一种控释给药的药芯组合物以及包含该药芯组合物的渗透泵制剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及制剂技术领域，包括提供一种适用于低水溶性药物的控释给药的药芯 组合物、含有该药芯的控释药物制剂。
【背景技术】
[0002] 据统计，全世界有80%的新药是水难溶性的，这些药物因极低的水溶性导致口服 生物利用度低，选择合适的增溶技术可以明显地改善药物的溶出和口服吸收。采用增溶技 术的速释制剂，虽然能够显著地提高生物利用度，但往往也带来了比普通制剂更高的血药 浓度波动现象，血药浓度快速达峰，同时也快速下降，对治疗效果不利。尤其是对于一些治 疗窗窄的药物，剧烈的血药浓度波动，容易产生急性毒性，用药安全性问题突出。
[0003] 口服控释药物制剂的目的是改变药物释放速率，向患者胃肠道恒速释药或延迟释 药(见"缓释与控释药物转运系统"，3-6页，JR Robinson编，Marcel Debber公司出版)。美国 ALZA公司于1970年首先开发了渗透泵片，自1983年以来已经有十多个产品上市。渗透泵控 释制剂是以控释衣膜内外的渗透压差为释药动力，口服渗透泵片因其具有零级释放特性， 释药行为不受环境因素（胃肠道蠕动、PH和进食状况等）影响以及体内外相关性好等特点， 受到人们的普遍关注，是迄今口服控释制剂中最为理想的一种。单室渗透泵（elementary osmotic pump, Ε0Ρ)是渗透泵控释片的第一代产品，多适用于水中溶解的药物(通常溶解度 为5-30g/100mL)，而难以用于水中溶解度低的药物。推-拉型渗透泵（push-pull osmotic pump，PP0P)的片芯不是单层片，而是由双层或三层片构成，片芯中的一层是由药物、亲水聚 合物和其他辅料组成，可以称之为含药层；片芯的另外一层是由亲水性聚合物、渗透压促进 剂和其它辅料组成，可以称之为助推层。片芯外包有半透膜，并在半透膜含药侧开一个或数 个释药孔，药物通过释药孔与外界环境相连。当渗透泵片进入水性环境时，水分经过释药孔 和半透膜进入片芯，在含药层中，低水溶性药物与亲水聚合物迅速水化形成具有一定粘度 的混悬液；在助推层中，亲水聚合物吸水后体积有所膨胀，推动含药层中的混悬液从释药孔 中释出，达到恒速释药的目的。（见Santus和Baker的"渗透性药物释放：专利文献综述"， Journal of Controlled Release35(1995)1-21)〇
[0004] 目前，国外制药公司已经有几个难溶性药物采用PPOP技术制成一天给药一次的 渗透泵型控释制剂，像拜新通（Procardia XL，硝苯地平)、瑞易宁（Glucotrol XL，格列批 嗪）都获得了良好的治疗效果。在这些制剂中使用的亲水聚合物首选都是采用聚氧乙烯 (PEO)作为主要的功能性辅料。中国专利200610113725. 7提出亲水聚合物可以采用乙烯吡 咯烷酮聚合物和/或共聚物。但是这些普通的亲水聚合物对低水溶性药物都没有显著增溶 作用，低水溶性药物是以混悬液形式从片芯释药，对于大剂量低水溶性药物(剂量/溶解度 之比>1000mL)而言，采用上述形式的渗透泵片尽管能够实现药物从片芯中恒速释放，但是 释放出的混悬液中药物在胃肠道(特别是在水含量极少的结肠部位）不能溶解，仍然无法被 机体吸收，甚至重新结晶析出，导致生物利用度低。
[0005] 美国专利5874418公开了活性药物与硫代烷基醚-β -环糊精（SAB-β -⑶）的物理 混合物制备的固体控释制剂，在体外呈现良好控制释放的效果。但是该系统中，SAB-P-CD 合成工艺复杂、辅料来源受限制，并且仅适用于对能与SAB-β -⑶形成包合物的这类药物 具有增溶效果。
[0006] 中国专利200510136329. 1公开了一种脂溶性药物的自乳化渗透泵控释给药系 统，该发明的渗透泵片可提高脂溶性药物的生物利用度，使血药浓度平稳。由于自乳化制剂 为半固体制剂，室温环境下长期稳定性难以保证。
[0007] 中国专利200610089524. 8公开了羟基喜树碱固体分散物的渗透泵控释片及其制 备方法，该渗透泵控释片可实现12h的恒速释药。但该发明中固体分散体所使用的载体多 为普通的亲水性聚合物，对药物增溶效果有限，当负载大量难溶性药物时，固体分散体的溶 出仍然受到极大的限制；且固体分散体的制备方法多使用有机溶剂法，涉及到有机溶剂残 留等问题，工业化推广难度较大。
[0008] 因此，业内需要寻找一种适用于大剂量低水溶性药物的新药芯组合物及其控释给 药方法，这样的剂型可以以控制的方式释放活性药物，优选具有零级释放速率，同时尽可能 避免释药出来的药物在胃肠道出现沉淀。
【发明内容】
[0009] 本发明的目的在于提供一种对低水溶性药物具有显著增溶作用，且可以控制释放 的药芯组合物，通过在药芯组合物中使用两亲性聚合物载体Soluplus来解决低水溶性药 物在水中溶解度低的问题。Soluplus是一种制剂辅料，为聚乙二醇6000、乙烯基-N-己内 酰胺和醋酸乙烯酯聚合而成的接支嵌段共聚物，由德国巴斯夫公司生产。当应用于大剂量 低水溶性药物时，在药芯组合物中优选将低水溶性活性药物与Soluplus以固体分散体形 式存在，且在上述药芯组合物的基础上再加入少量阴离子表面活性剂，将极大地提高药物 的溶出度。
[0010] 本发明的目的还在于提供一种可以在一段延长的时间内控制释放低水溶性活性 药物的剂型及其制备方法，可以使每日一次或两次给药即可达到治疗效果，疗效持续IOh 以上，采用渗透泵给药系统传递低水溶性活性药物，使活性药物的释放达到零级药物释放 速率。
[0011] 本发明提供的一种控释给药的药芯组合物，其包含：
[0012] 100重量份的两亲性聚合物载体Soluplus,
[0013] 5~200重量份(优选10~50重量份）的药物，
[0014] 0~50重量份(优选0~25重量份；更优选0~10重量份，例如0. 5、1、1. 5、2、 2. 5、3、3. 5、4、5、6重量份）的阴离子表面活性剂，
[0015] 0~200重量份的起控释作用的骨架材料，
[0016] 100~200重量份的起控释作用的渗透压促进剂，和
[0017] 0~20重量份的其他药学上可接受的辅料。
[0018] 在本发明中，所述低水溶性活性药物指的是在水中溶解度不超过lmg/mL的药 物，其包括了溶解度不超过〇. lmg/mL的在水中难溶或者不溶的药物，以及溶解度为大于 0. lmg/mL且小于等于lmg/mL的在水中极微溶解的药物。
[0019] 所述其他药学上可接受的辅料非限制性地包括选自粘合剂、着色剂和润滑剂的一 种或多种。
[0020] 所述在水中难溶或者不溶的药物的非限定性示例可以是环孢素 A、帕利哌酮、硝 苯地平、二甲硫酸阿米三嗪、二氟尼柳、十一酸睾酮、丁酸氢化可的松、三唑仑、三磷酸腺苷 二钠、已烯雌酚、己酸羟孕酮、五氟利多、比沙可啶、贝诺酯、双水杨酯、双青蒿素、双羟萘酸 噻嘧啶、双氯非那胺、双嘧达莫、艾司唑仑、本芴醇、丙硫异烟胺、丙酸倍氯米松、丙酸氯倍他 索、丙酸睾酮、丙磺舒、左炔诺孕酮、石杉碱甲、布美他尼、布洛芬、戊酸雌二醇、扑米酮、卡马 西平、卡莫司汀、卡莫氟、叶酸、甲地高辛、甲芬那酸、甲苯咪唑、甲苯磺丁脲、甲氧苄啶、甲氧 氯普胺、甲氨蝶呤、甲睾酮、头孢地尼、头孢呋辛同、司坦唑醇、司帕沙星、司莫司汀、尼尔雌 醇、尼莫地平、尼群地平、丝氨酸、丝裂霉素、吉非罗齐、地西泮、地高辛、地蒽酚、地塞米松、 达那唑、曲安西龙、华法林钠、米非司酮、那可丁、异烟腙、异维A酸、芬布芬、苄氟噻嗪、克拉 霉素、克霉唑、两性霉素 B、呋喃妥英、呋塞米、吡罗昔康、吡喹酮、吲达帕胺、吲哚美辛、吲哚 洛尔、利血平、利福平、阿苯达唑、阿奇霉素、阿法骨化醇、阿普唑仑、环丙沙星、环扁桃酯、青 蒿素、苯丁酸氮芥、苯丙酸诺龙、苯甲酸雌二醇、苯噻啶、奋乃静、非洛地平、非诺贝特、罗红 霉素、罗通定、依托红霉素、依托泊苷、依托咪酯、依诺沙星、放线菌素 D，炔