治疗细菌感染的含头孢菌素控释组合物的制作方法

专利名称：治疗细菌感染的含头孢菌素控释组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及治疗细菌感染患者的新方法。尤其是，本发明涉及控 制头孢菌素(例如头孢卡品匹伏酯或其盐)递送的新剂型。
背景技术：
抗生素是有效用于治疗人类和其他哺乳动物细菌感染的杀菌药 物。目前使用了数百种抗生素，许多特制以治疗特殊种类的细菌感染。 以它们化合物结构上的内酰胺环命名的P-内酰胺类抗生素包括青 霉素类、头孢菌素类和相关的化合物。这些药物有效对抗许多革兰氏 阳性、革兰氏阴性和厌氧有机体。P-内酰胺类抗生素通过干扰细菌细 胞壁的肽聚糖交联结构而发挥它们的作用。因多数这些药物经口服给 药后吸收，它们在临床上用于门诊患者。
头孢菌素p-内酰胺抗生素类是头孢菌素c(来自真菌的抗微生物
药)的半合成类衍生物。它们在结构和药理学上都与青霉素类相关。
头孢菌素环结构由7-氨基头孢菌烷酸(7-ACA)衍生，而青霉素类衍生 自6-氨基青霉烷酸(6-APA)。虽然它们都含有碱性p-内酰胺环结构， 但是头孢菌素结构与青霉素类和aminocillins相比对革兰氏阴性菌 活性较大。头孢菌素环上不同侧链的取代使得活性谱和作用持续时间 产生变化。
根据头孢菌素类的抗菌性质分"代"。第一个头孢菌素类被命名 为一代，随后更广镨的头孢菌素类被分为第二代头孢菌素类。目前， 公认第三代头孢菌素类，并已经推出了笫四代。重要的是，每一代新 头孢菌素类的革兰氏阴性抗菌性质都强于前一代。相反地，老一代头 孢菌素类的革兰氏阳性有效性强于新一代。
头孢菌素类用于治疗人体许多不同部位的感染。有时与其他抗生 素一起使用。 一些头孢菌素类经注射给药用于手术前、手术期间和手
术后预防感染。
像其它头孢菌素类那样，头孢卡品是通过抑制细胞壁合成而体现 抗菌活性的一种头孢菌素。头孢卡品显示出体外抗需氧和厌氧革兰氏 阳性和革兰氏阴性菌微生物范围的广语抗菌活性。头孢卡品对青霉素 耐受的肺炎链球菌和氨节西林耐受的流感嗜血杆菌也产生抗菌活性。
头孢卡品匹伏酯盐酸化物，缩写为CFPN-PI，以日本Shionogi & Co. ， Ltd注册商标FL0M0X⑧提供。CFPN-PI的化学名为2，2-二曱基 丙酰基氧基甲基(6R， 7R)-7- [(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)戊-2-烯基 氨基]-3-carabmoyloxy曱基-8-氧代-5-硫-l-氮杂二环[4. 2. 0]辛-2-烯-2-羧酸酯单盐酸一水合物。CFPN-P的分子式为C23H29N5OsS2-HCl -H20，分子量为622.11。
CFPN-PI的结构式为
CFPN-PI是白色至淡黄-白色的结晶粉末或结晶团(mass)。其具有 微弱的特异气味，并有点苦味。其易溶解于N， N-二曱基甲酰胺和甲 醇，略溶于乙醇，仅微溶于水，几乎不溶于乙醚。
CFPN-PI典型的成人剂量为约100-150 mg，以75 mg或100 mg 片剂一天三次餐后口服给药。已知CFPN-PI的吸收餐后优于餐前。 CFPN-PI水解为其活性代谢物头孢卡品，随后由肠内的酯酶吸收。
头孢卡品匹伏酯用于治疗的病症包括但不限于表皮感染、深层皮 肤感染(deep skin infection),淋巴管炎、慢性脓皮病、外伤、烧伤 和外科伤口的续发性感染、乳腺炎、直肠周的脓肿、咽喉炎、 tonisilitis、急性支气管炎、肺炎、慢性呼吸系统疾病的继发性感染、 cytstitis、肾盂肾炎、尿道炎、宫颈炎、胆嚢炎、胆管炎、 bartholinititis、子宫内感染、子宫附件炎、秀漏症、睑腺炎、睑板 腺炎、外耳炎、中耳炎、鼻窦炎、牙周组织感染、冠周炎和颌炎。对
头孢卡品匹伏酯敏感的菌林包括但不限于葡萄球菌属、链球菌属、肺
炎球菌属、淋(病双)球菌、粘膜炎莫拉菌(Branahamela)、大肠杆菌、 柠檬酸细菌属、克雷白(氏)杆菌属、Eneterobacter sp.、粘质沙雷(氏) 菌、Porteus sp.、摩根(氏)菌、普罗威登斯菌属、流感(嗜血)杆菌、 消化链球菌属、类杆菌属、Prevotella sp.(包括Prevotella bivia) 和短小棒状杆菌。
头孢菌素类例如头孢卡品匹伏酯治疗细菌感染具有很高的治疗价 值。头孢菌素类例如头孢卡品匹伏酯需要每天三次口服给药，严格的 患者顺应性是头孢菌素治疗细菌感染发挥作用的关键因素。而且，经 常需要卫生保健工作者关注这样的给药频率，造成有关头孢菌素例如 头孢卡品匹伏酯治疗相关的高花费。因此，本领域需要头孢菌素组合 物，其可以克服与使用头孢菌素治疗细菌感染有关的这些和其它问题。
本发明涉及头孢菌素类的控释组合物。特别是，本发明涉及在起 作用过程中脉冲或恒量零级释放方式递送活性头孢菌素的组合物，其 中头孢菌素例如头孢卡品匹伏酯或其盐。本发明进一步涉及含有这样 的控释组合物的固体口服剂型。
发明概述
可以将与给予药物化合物相关的血浆分布描述为"搏动分布，，， 其中观察到了点缀有低浓度谷值的高浓度头孢菌素的脉沖。将包括两 个峰的搏动分布描述为"双峰"。类似地，可以将在给药时产生这类 分布的组合物或剂型称作具有"脉沖释放"的头孢菌素。
按照定期间隔给予即时释放(IR)剂型的常规频率剂量方案一般产 生搏动血浆分布。在这种情况中，在连续给药时间点之间发展有波谷 浓度(低药物浓度区)且给予各IR剂量后观察到了血药浓度中的峰值。 这类剂量方案(及其产生的搏动血浆分布)具有与它们相关的特定药理 作用和治疗作用。例如，认为各峰之间活性组分血浆浓度下降所产生 的洗脱期是构成降低或防止患者对各种类型药物耐药性的因素。
Devane等人的美国专利6， 228， 398和6， 730， 325中公开并要求保 护类似于那些在本文中公开的多颗粒改进控释组合物，这两篇专利都
引入本文作为参考。在此可以发现全部有关的本领域现有技术。
因此，本发明的一个目的是提供一种含有头孢菌素，优选头孢卡 品匹伏酯或其盐的多颗粒改进释放组合物，在起作用过程中它可产生
与通过连续给予两种或多种IR剂型所产生的血浆分布基本上相类似 的血浆分布。
本发明的另 一个目的是提供一种在起作用过程中以一种搏动方式 释放头孢菌素，优选头孢卡品匹伏酯或其盐的多颗粒改进释放组合物。
本发明的另 一个目的是提供一种实质上模拟通过连续给予两种或 多种IR剂型所产生的药理作用和治疗作用的多颗粒改进释放组合物。
本发明的另一个目的是提供一种基本上降低或消除患者对组合物 中头孢菌素，优选头孢卡品匹伏酯或其盐产生耐药性的多颗粒改进释 i文组合物。
本发明的另一个目的是提供一种多颗粒改进释放组合物，其中第 一部分头孢菌素在给药时即刻释放而第二部分活性组分在初步延迟期 后以一种双峰形式快速释放。
本发明的另一个目的是按配方制造如可侵蚀制剂、扩散控制制剂 和渗透控制制剂那样的剂型，并且以零级方式递送药物12至24小时。
本发明的另 一个目的是提供一种能够以双峰或多峰形式释放头孢 菌素的多颗粒改进释放组合物，其中第 一部分活性组分即刻释放或在 延緩期限后释放以便形成脉沖药物释放而活性组分的另 一 部分或多部 分各自在相应的延滞时间后释放以便形成另外脉沖形式的药物释放。
本发明的另 一个目的是提供包括本发明多颗粒改进释放组合物的 固体口服剂型。
本发明的另 一个目的包括提供每日 一次的头孢菌素(例如头孢卡 品匹伏酯)剂型和以给予这类剂型为基础治疗细菌感染的方法，其中在 起作用过程中所述的组合物可产生与通过连续给予两种即时释放剂型 所产生的血浆分布相类似的血浆分布。
发明详述
通过多颗粒改进释放组合物可以实现上述目的，所述的组合物具 有包括第一部分含头孢菌素(优选头孢卡品匹伏酯和其盐)颗粒的第一 种成分和包括第二部分含头孢菌素(优选头孢卡品匹伏酯和其盐)颗粒 的第二种成分。第二种成分中含活性组分的颗粒用改进释放的包衣层
包衣。另一方面或另外，第二部分含头孢菌素的颗粒进一步包括改进 释放的基质物质。在口服传递后，在组合物起作用过程中，头孢菌素 以一种脉沖方式传递。
在一个优选实施方案中，本发明的多颗粒改进释放组合物包括是 即时释放成分的第 一种成分。
施用在第二部分含头孢菌素的颗粒上的改进释放包衣层在从第一 部分含头孢菌素的颗粒中释放活性组分与从第二部分含头孢菌素的颗 粒中释放活性组分之间产生延滞时间。类似地，第二部分含活性头孢 菌素的颗粒中改进释放基质物质的存在使得从第一部分含头孢菌素的 颗粒中释放活性头孢菌素与从第二部分含头孢菌素的颗粒中释放活性 组分之间产生延滞时间。可以通过改变所用的改进释放包衣层的组成 和/或量和/或改变改进释放基质物质的组成和/或量来改变所述延滞 时间的期限。因此，可以将延滞时间的期限用来模拟所需的血浆分布。
因为在给药时由多颗粒改进释放组合物产生的血浆分布基本上类
似于通过连续给予两种或多种IR剂型所产生的血浆分布，所以特别将 本发明的多颗粒控释组合物用于给予可能对患者产生耐药性疑难问题 的头孢菌素，特别是头孢卡品匹伏酯或其盐。这种多颗粒改进释放组 合物由此有利于减少患者对该组合物中活性组分产生的耐药性或将其 降低到最低限度。
在本发明的一个优选的实施方案中，活性头孢菌素是头孢卡品匹 伏酯或其盐，且所述组合物在起作用过程中以一种双峰或脉冲方式释 放头孢卡品匹伏酯或其盐。例如，在典型的抗菌治疗方案中，这类组 合物在起作用过程中产生基本上与通过连续给予两种IR剂量所获得 的血浆分布相类似的血浆分布。
本发明还提供了包含本发明组合物的固体口服剂型。 本发明进一步提供了一种利用头孢菌素治疗患者细菌感染的方
法，头孢菌素优选头孢卡品匹伏酯或其盐，该方法包括给予治疗有效 量的头孢菌素固体口服剂型的步骤以便提供脉冲或双峰给药形式的头 孢菌素，其中头孢菌素优选头孢卡品匹伏酯或其盐。本发明的优点包
括减少常规多IR剂量方案所需的给药频率，同时仍然维持来源于搏动 血浆分布的有益效果。鉴于患者的配合性，减少剂量频率有利的是拥 有一种可以按照减少频率给药的制剂。通过应用本发明而可能减少剂 量频率这一事实会通过减少保健工作者在给药时所花费的时间来降低 保健成本。
本文所用的术语"颗粒"，指的是特征在于以与大小、形状或形 态无关的分散粒子、丸粒、珠或颗粒形式存在的物质状态。本文所用 的术语"多颗粒，指的是与大小、形状或形态无关的多个分散或聚集 的粒子、丸粒、珠、颗粒或其混合物。
与包衣层或包衣材料或上下文中任意其它部分中所用的物质相关 的本文所用的术语"改进释放"指的是并非即时释放的释放形式且包 括控制释放、持续释放和延緩释放。
本文所用的术语"延緩时间"指的是给予组合物与头孢菌素从特 定成分中释放之间的期限，其中头孢菌素优选头孢卡品匹伏酯或其盐。
本文所用的术语"延滞时间"指的是头孢菌素从一种成分中释放 与头孢菌素从另 一种成分中随后释放之间的时间，其中头孢菌素优选 头孢卡品匹伏酯或其盐。
本文所用的术语"可侵蚀"指的是通过体内物质作用减低、减少 或变质的制剂。
本文所用的术语"扩散控制"指的是由于它们的自发运动(例如 从高浓度区域到低浓度区域)而展开的制剂。
本文所用的术语"渗透控制，，指的是由于它们经半渗透膜至高浓 度溶液以趋于补偿膜两侧制剂浓度的运动而展开的制剂。
各成分中的活性组分可以相同或不同。例如，理想的是将含有第 一部分头孢卡品匹伏酯或其盐的第一种成分和含有第二活性组分的第 二种成分的组合物用于联合疗法。实际上，当活性组分彼此相容时，
可以将两种或多种活性組分混入相同成分。例如，为了改进药物化合 物的生物利用度或治疗作用，在组合物一种成分中存在的药物化合物 中可以混有该组合物中另 一 种成分内的促进剂化合物或敏感剂化合 物。
本文所用的术语"促进剂"指的是能够通过促进经动物、例如人
体内GIT的净转运而促进活性组分吸收和/或生物利用度的化合物。促 进剂包括但不限于中链脂肪酸类、盐、酯类、醚类及其衍生物，包 括甘油酯类和甘油三酯类；例如那些可以通过使环氧乙烷与脂肪酸、 脂肪醇、烷基酚或脱水山梨醇或脂肪酸甘油酯反应而制备的非离子型 表面活性剂；细胞色素P450抑制剂；P-糖蛋白抑制剂等；以及两种或 多种这些试剂的混合物。
在各部分中所包含的头孢菌素(优选头孢卡品匹伏酯或其盐)的 比例可以根据所需的给药方案而相同或不同。头孢菌素可以以足以引 起治疗反应的任意量存在于第一成分和第二成分中。当施用时，头孢 菌素可以以一种基本上是光学纯的对映体的形式或作为对映体的混合 物、外消旋物或其它形式存在。头孢菌素在组合物中的含有量优选为 0. 1-500mg，优选量为1-100rag。头孢菌素在第 一成分中的含有量优选 为0. 5-60mg;更优选头孢菌素在第一成分中的含有量为2. 5-30mg。头 孢菌素在后续成分中的含有量与在第一成分中的含有量的范围类似。
从各成分中释放头孢菌素(优选头孢卡品匹伏酯或其盐)的释放时 间特征可以通过改变各成分的组成、包括改变可以含有的任意赋形剂 或包衣材料来改变。特别地，头孢菌素的释放可以通过改变颗粒上改 进释放包衣层的组成和/或用量(如果这类包衣层存在)而得到控制。如 果存在一种以上的改进释放成分，那么用于这些成分中每一种的改进 释放包衣层可以相同或不同。类似地，当改进释放通过包含改进释放 基质物质得到促进时，活性组分的释放可以通过所用改进释放基质物 质的选择和用量得到控制。在各成分中，改进释放包衣层可以以足以 产生各特定成分所需的延緩时间的任意量存在。在各成分中，改进释
从各成分中释放头孢菌素(优选头孢卡品匹伏酯或其盐)的延滞 时间或延緩时间还可以通过改变各成分中的组成、包括改变可以含有 的任意赋形剂和包衣材料来改变。例如，第一种成分可以是即时释放 成分，其中头孢菌素在给药时即刻释放。另一方面，例如，第一种成 分可以是延时直接释放成分，其中头孢菌素基本上在延迟时间后立即 释放。例如，第二种成分可以是如上所述的延时直接释放成分，或另 一方面，它是延时持续释放或延长释放成分，其中头孢菌素在延长时 间期限内以受控形式释放。
正如本领域技术人员可以理解的，血浆浓度曲线的确切性质会受 到上述所有这些因素的综合影响。特别地，释放各成分中头孢菌素(且
衣层(如果存在)而得到控制。因此，通过改变各成分的组成(包括活性 组分的用量和性质)并通过改变延滞时间可以获得大量释放和血浆分 布。根据头孢菌素从各成分中释放之间延滞时间的期限和从各成分中 释放的性质的不同(即即刻释放、持续释放等)，血浆分布中的脉沖可 以得到充分分离且明确定义的峰(例如当延滞时间较长时)或脉冲可以 叠加至 一 定程度(例如当延滞时间较短时)。
在一个优选的实施方案中，本发明的多颗粒改进释放组合物具有 即时释放成分和至少 一种改进释放成分，所述的即时释放成分包括含 活性组分的笫一部分颗粒群，而改进释放成分包括含活性组分的第二 种和后续颗粒群。第二种和后续改进释放成分可以包括一种控释包衣 层。另外或另一方面，第二种和后续改进释放成分可以包括一种改进 释放基质物质。在起作用过程中，例如，给予这类带有单一改进释放 成分的多颗粒改进释放组合物产生特征性头孢菌素(优选头孢卡品匹 伏酯或其盐)的搏动血浆浓度水平，其中该组合物中的即时释放成分产 生血浆分布中的笫一个峰，而改进释放成分产生血浆分布中的第二个 峰。包括一种以上改进释放成分的本发明实施方案产生血浆分布中的 另外的峰。
如果需要释放两种(或多种)脉冲的活性组分而不需给予两种(或
多种)剂量单位，那么从给予单一剂量单位产生的这类血浆分布是有利 的。另外，就细菌感染而言，特别有用的是具有这类双峰血浆分布。
例如，典型的头孢卡品匹伏酯盐酸化物治疗方案由提供4小时间隔给 予三次剂量的即时释放剂型的步骤组成。已经发现这种类型的方案具 有治疗有效性并广泛应用。如上所述，患者耐药性的产生有时是与头 孢卡品匹伏酯盐酸化物治疗相关的不良反应。认为两个峰值血浆浓度 之间的血浆分布的最低值通过形成头孢卡品匹伏酯的洗脱期而有利于 减少患者耐药性的产生。产生头孢卡品匹伏酯的零级或假零级传递的 药物传递系统不会促进这种洗脱过程。
可以使用以所需形式改进头孢菌素(优选头孢卡品匹伏酯或其盐) 释放的任意包衣材料。特别地，适用于实施本发明的包衣材料包括但 不限于聚合物包衣材料例如乙酸邻苯二曱酸纤维素、乙酸三马来酸 (trimaletate)纤维素、邻苯二曱酸羟丙基曱基纤维素、乙酸邻苯二甲 酸聚乙烯酯、例如那些以商品名Eudrasit.RTM. RS和RL销售的曱基丙 烯酸铵共聚物、例如那些以商品名Eudrasit S和L销售的聚丙烯酸和 聚丙烯酸酯与曱基丙烯酸酯共聚物、聚乙酸乙烯缩乙醛二乙氨酯、乙 酸琥珀酸羟丙基曱基纤维素、紫胶；水凝胶和胶凝物质例如羧乙烯基 聚合物、藻酸钠、羧曱醚纤维素钠(sodium carmellose)、羧甲醚纤维 素钧(calcium carmellose)、羧甲基淀粉钠、聚乙烯醇、羟乙基纤维 素、甲基纤维素、明胶、淀粉和以纤维素为基础的交联聚合物一其中 交联度较短以便促进水的吸收和聚合物基质的膨胀、羟丙基纤维素、 羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、交联淀粉、微晶纤维素、壳多 糖、甲基丙烯酸-氨基丙烯酰共聚物(Eudragit.RTM. RS-PM , Rohm&Haas)、普鲁兰、胶原蛋白、酪蛋白、琼脂、阿拉伯胶、羧曱基 纤维素钠、(可膨胀亲水性聚合物)聚(甲基丙烯酸羟烷基酯)(m.wt.. 约5k-5， 000k)、聚乙烯吡咯烷酮(m.wt..约10k-360k)、阴离子和阳离 子型水凝胶、带有低级乙酸酯残基的聚乙烯醇、琼脂与羧甲基纤维素 的可膨胀混合物、马来酐与苯乙烯、乙烯、丙烯或异丁烯的共聚物、 果胶(m.wt..约30k-300k);例如琼脂、阿拉伯胶、梧桐胶、西黄耆胶、
藻胶和瓜耳胶这样的多糖类；聚丙烯酰胺类；Polyox. RTM.聚环氧乙烷 类(m,wt..约100k-5，000k); AquaKeep. RTM.丙烯酸酯聚合物、聚葡聚 糖的二酯类、交联聚乙烯醇和聚N-乙烯基-2-吡咯烷酮、羟基乙酸淀 粉钠(sodium starch glucolate )(例如Explotab. RTM.; Edward s Mandell C. Ltd.);亲水性聚合物例如多糖类、曱基纤维素、羧曱基纤 维素钠或钙、羟丙基甲基纤维素、轻丙基纤维素、羟乙基纤维素、硝 基纤维素、羧甲基纤维素、纤维素醚类、聚环氧乙烷类(例如 Polyox.RTM， Union Carbide)、甲基乙基纤维素、乙基羟乙基纤维素、 乙酸纤维素、丁酸纤维素、丙酸纤维素、明胶、胶原蛋白、淀粉、麦 芽糖糊精、普鲁兰、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、脂 肪酸甘油酯类、聚丙烯酰胺、聚丙烯酸、曱基丙烯酸共聚物或甲基丙 烯酸(例如Eudragit. RTM. ， Rohm&Haas)、其它丙烯酸4汙生物、脱水山 梨醇酯类、天然树胶、卵磷脂、果胶、藻酸盐、藻酸铵、藻酸钠、藻 酸钓、藻酸钾、藻酸丙二醇酯、琼脂和例如阿拉伯胶、梧桐胶、刺槐 豆胶、西黄耆胶、角叉菜、瓜耳胶、黄原胶、小核菌葡萄聚糖及其混 合物和掺合物。正如本领域技术人员可以理解的，可以向包衣层中添 加例如增塑剂、润滑剂、溶剂等这样的赋形剂。合适的增塑剂包括 例如乙酰化单酸甘油酯类；甘醇酸丁基邻苯二甲酰基丁酯；酒石酸二 丁酯；邻苯二甲酸二乙酯；邻苯二曱酸二甲酯；甘醇酸丁基邻苯二甲 酰基乙酯；甘油；丙二醇；三醋精；柠檬酸酯；三丙酸甘油酯 (tripropioin); 二醋精；邻苯二甲酸二丁酯；乙酰基单甘油酯类；聚 乙二醇类；蓖麻油柠檬酸三乙酯；多元醇类，甘油、乙酸酯类、三 乙酸甘油酯类、柠檬酸乙酰基三乙酯、邻苯二甲酸二千酯、邻苯二甲 酸二己酯、邻苯二甲酸丁基辛酯、邻苯二甲酸二异壬酯、邻苯二甲酸 丁基辛酯、壬二酸二辛酯、环氧化树脂酸酯、偏苯三酸三异辛酯、邻 苯二甲酸二乙基己酯、邻苯二曱酸二正辛酯、邻苯二曱酸二异辛酯、 邻苯二甲酸二异癸酯、邻苯二甲酸二正十一酯、邻苯二甲酸二正十三 酯、偏苯三酸三-2-乙基己酯、己二酸二-2-乙基己酯、癸二酸-2-乙基 己酯、壬二酸-2-乙基己酯、癸二酸二丁酯。 当改进释放成分包括改进释放的基质物质时，可以使用任意合适 的改进释放基质物质或合适的改进释放基质物质的组合。这类物质对 本领域技术人员来说是公知的。本文所用的术语"改进释放的基质物 质"包括能够在体外或体内改进分散在其中的头孢菌素(优选头孢卡品 匹伏酯或其盐)的释放的亲水性聚合物、疏水性聚合物及其混合物。适
合于实施本发明的改进释放的基质物质包括但不限于微晶纤维素、 羧甲基纤维素钠、例如羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素的羟烷基纤 维素、聚环氧乙烷、例如甲基纤维素和乙基纤维素的烷基纤维素、聚 乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、乙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、乙酸邻苯 二曱酸纤维素、乙酸偏苯三酸纤维素、聚乙酸邻苯二甲酸乙烯酯、聚 烷基曱基丙烯酸酯、聚乙酸乙烯酯及其混合物。
可以将本发明的多颗粒改进释放组合物引入有利于以脉冲方式释 放活性组分的任意合适的剂型。 一般来说，该剂型可以是构成即时释 放和改进释放成分的含头孢菌素的不同颗粒群的掺合物，将该掺合物 填入例如硬胶嚢或软胶嚢这样的合适的胶嚢中。另一方面，可以将含 活性成分的各不同颗粒群压制(可以与另外的赋形剂一起或不与赋形 剂一起)成随后可以适当比例填入胶嚢的微片。另一种合适的剂型是多 层片剂型。在这种情况中，可以将多颗粒改进释放组合物的第一种成 分压制成一层，随后将第二种成分加入作为该多层片的第二层。构成 本发明组合物的含头孢菌素的颗粒群可以进一 步涉及快速溶解例如泡 腾剂型或速熔剂型这样的剂型。
菌素的颗粒群。
在起作用过程中，优选本发明的组合物和含有该组合物的固体口 服剂型释放头孢菌素，其中头孢菌素优选头孢卡品匹伏酯或其盐，使 得在从第二种成分中释放头孢菌素前释放第一种成分中包含的基本上 全部的头孢菌素。例如，当第一种成分包括IR成分时，优选使从第二 种成分中释放头孢菌素的过程延緩至基本上IR成分中所有头孢菌素 已经释放完成为止。可以如上所述通过使用改进释放包衣层和/或改进
释放基质物质来延緩头孢菌素从第二种成分中的释放。
当需要通过提供有利于从患者系统中消除第 一种剂量的头孢菌素 (优选头孢卡品匹伏酯或其盐)的剂量方案而将患者的耐药性降低到 最低限度时，更优选使从第二种成分中释放活性组分的过程延緩至基 本上第一种成分中包含的所有头孢菌素已经释放完成为止且进一步延 緩至从第一种成分中释放的至少一部分头孢菌素已经从患者系统中清 除为止。在一个优选的实施方案中，如果不完全，在起作用过程中头 孢菌素从所述组合物第二种成分中的释放基本上在给予该组合物后将
这一过程至少延緩约2小时。
如果不完全，在起作用过程中头孢菌素从所述组合物第二种成分 中的释放基本上在给予该组合物后将这一过程至少延緩约4小时、优 选约4小时。
如本文中描述的，本发明包括以脉冲方式传递活性药物的各种类 型控释系统。这些系统包括但是不限于药物在聚合物基质中的薄膜 (骨架给药器(monolithic devices));通过聚合物含有的药物(贮 库装置)；贮库和基质装置形式的聚合胶粒或聚合微嚢(微粒、微球或 纳米粒)；通过含有亲水和/或可浸出添加剂的聚合物含有的药物，添 加剂例如第二种聚合物、表面活性剂或增塑剂等，以提供多孔装置， 或者可以渗透性'控制，药物释放的装置(贮库和基质装置)；肠溶衣(在 适合pH下电离和溶解)；(共价键)连接'悬挂物，药物分子的(可溶的) 聚合物；例如渗透泵的动态控制释放速率装置。
本发明的释放机制将控制药物的释放速率。虽然一 些机制以恒定 速率(零级)释放药物，但可以以依赖时间因素的函数改变其它的机制，
该因素例如改变浓度梯度或导致多孔性的浸出添加剂等等。
在持续释放包衣中使用的聚合物必须是生物相容的，且理论上是
生物可降解的。例如 Aquacoat (度 Corporation, Food & Pharmaceutical Products Division, Philadelphia, USA)(机械球 形化为亚微细粒大小，基于水的乙基纤维素假乳液分散液)的天然聚 合物和例如Eudragit (Rohm Pharma， Weiterstadt.)聚(丙烯酸酯、
曱基丙烯酸酯)共聚物范围的合成聚合物的实例本领域已知。
]i&库装置(Reservoir Devices)
一种控释的典型途径是用聚合物薄膜或包衣层完全包嚢或包含药 物(例如像核那样)(即微嚢或喷雾/平铺(pan)的包衣片芯)。
影响扩散过程的各种因素可以很容易地应用于贮库装置(例如添 加剂、功能性(且因此的渗透溶液pH)多孔性的聚合物、薄膜铸造条件 等的影响)，因此在贮库装置开发中考虑聚合物的选择是非常重要的。 通过溶液-扩散机制模拟药物转运的贮库装置(和骨架给药器)的释放 特征，因此典型地包括有关边界条件的菲克第二定律溶液(非稳态条件 下浓度依赖性流出)。当该装置含有溶解的活性剂，释放速率随时间-在装置内减少(即第 一级释放)的物质(即释放的驱动力)浓度(活性)指 数性下降。但如果活性剂是饱和混悬液，随后释放的驱动力保持恒定 (零级)直至该装置不再饱和。另一方面释放速率的动力学可以受控于 解析作用以及时间平方根的函数。
由于片芯(渗透剂)的封闭性质，该性质能够积累随后迫使渗透剂 离开片剂的内部渗透压，因此包衣片的转运特性与不含聚合物的薄膜 相比可以得到增强。
已经研究去离子水对含有聚乙二醇(PEG)的硅酮弹性体中含有盐 的包衣片的作用，以及水对单体薄膜的作用。已经发现从片剂中释放 的盐为经充满水的孔扩散的混合物，该孔通过包衣层和渗透泵送的水 合作用形成。尽管在类似的无衬薄膜中观察到大范围的溶胀，但含有 刚好10%PEG的经薄膜转运的KC1是可以忽略的，由此显示出多孔性对 于随后通过'转运扩散，产生释放的KCL是必要的。发现成型为碟状 的包衣盐片在去离子水中膨胀，并且由于积累了内部静水压形状改变 为扁球形状的改变提供了测定产生'压力，的方法。像预期的那样， 渗透力随PEG含量水平的增加而减少。低PEG水平使得水经水合聚合 物吸入；同时在高水平PEG含量(20至40%)下包衣溶解产生的多孔性 使得压力通过KCL的流出而释放。
通过监测(独立地)两种不同盐{例如KC1和NaCl}的释放，已经发
现的方法和方程式可以计算促使从片剂释放盐类的渗透泵送和转孔
(trans-pore)扩散的相对值。在低PEG水平，由于仅产生低孔数密度， 渗透流量增加至大大超出转孔扩散在载有20%时，两个机制对释放 的帮助近似相等。但是积累的静水压减少了渗透流量和渗透泵送。在 载有高PEG时，水合薄膜多孔且不耐盐的外流。因此，尽管增加了渗 透泵送(相对于低载量)，但转孔扩散是主要的释放机制。 一种渗透释 放机制还报道于含有水溶性核的微嚢。 骨架给药器(基质装置)
骨架(基质)给药器可能是控制药物释放最常见的装置。这可能是 因为它们与贮库装置比较相对地更容易制造，并且不会有由贮库装置 的膜破裂产生的偶然高剂量的危险。在这些装置中，活性剂如聚合物 基质内的分散液那样存在，并且它们典型地由压缩聚合物/药物混合物 或经溶解或熔融而形成。该骨架给药器剂量释放的性质可以取决于药 物在基质中的溶解性，或者如果是多孔基质，取决于在颗粒多孔网状 构造内渗透溶液的溶解性以及网状构造的曲折度(远大于薄膜的渗透 性)，取决于药物是否分散在聚合物中或者溶解在聚合物中。对于低载 药量(O至5% W/V)来说，药物将通过溶液扩散机制(没有孔时)释放。 在高载药量(5至10。/。W/V)下由于当药物流失时临近该装置表面形成 的腔体，释放机制复杂化该腔体会填充环境中的液体而增加药物的 释放速率。
向基质装置(和贮库装置)添加增塑剂(例如聚乙二醇)或表面活性 剂或赋形剂(即可以增加功效的成分)以增强渗透性是非常普通的(尽 管相反地增塑剂可以短暂且简单地用来帮助形成薄膜，因从会降低在 聚合物涂布的包衣层上更期望的常规性质-渗透性)。需要注意的是浸 出的PEG增强了 (乙基纤维素)薄膜的渗透性与通过增加孔隙率载有的 PEG呈线性函数，但是该薄膜保持它们的屏障性，不允许转运电解质。 可以推论由于PEG浸出引起的厚度有效降低，使得它们的渗透性增强。 从每单位面积的积累渗透流量与时间和在载有50 % W/W PEG的薄膜厚 度倒数的函数的曲线图上表明了这些如期望的那样由于在均质膜中
(Fickian)溶液扩散型转运机制，该曲线显示渗透速率和薄膜厚度的倒 数线性相关。将该图的直线区域外推至时间轴在时间轴上得到正截距
随着膜厚度减少其量值减少至o。这些变化的时滞是因为在试验的早期
阶段产生两种扩散流('药物，流和PEG流)，以及在膜中渗透的浓度聚 集期间通常更会存在时滞。当使用咖啡因作为渗透剂时显示负时滞。 虽然还未对此提出过解释，但是需要注意的是咖啡因在该系统中呈现 出低的分配系数，这也是苯胺通过显示相似负时滞的聚乙烯膜渗透时 的特征。
已经研究了加入的表面活性剂对(疏水性)基质装置的作用。认为 表面活性剂可以通过三种可能的机制增加药物的释放速率(i)增溶作 用，(ii)改善溶出介质的'润湿性，，和(iii)由表面活性剂浸出形成 的孔。对于系统的研究(用山梨醇增塑的Eudragit RL 100和RS 100， 药物氟比洛芬和一定范围的表面活性剂)，可以断定改善润湿性的药物 片剂会导致药物释放的局部改善(意味着释放是扩散而不是溶出，是控 制的)，虽然Eudragit RS的作用大于Eudragit RL，同时通过那些 由于'破裂，在基质中形成的更可溶的表面活性剂，使得溶解介质进 入基质内部是对释放的最大影响。这与可以适用于药物包衣的乳液薄 膜的研究很有关联，由于这种情况聚合物乳液可以与表面活性剂一起 制备，可以与不含表面活性剂的对照。发现了两种聚合物的不同，仅 含有Eudragit RS的显示出阴离子/阳离子表面活性剂与药物之间的 相互作用。这些是归因于聚合物上季铵离子水平不同。
还存在由不含药物的聚合物包衣的聚合物/药物基质组成的复合 装置。该装置由含水Eudragit⑧乳液构成，且其是通过穿透外壳从核 中扩散药物而提供零级释放。类似地，已经生产了含有药物的仅包衣 了经胃液侵蚀外壳的聚合物核。发现药物的释放速率线性相关(限制经 外壳扩散过程速率的函数)，并且与外壳厚度成反比，然而发现单独从 核中的释放随时间而减少。
微球
已经描述了制备药物分散在球壳中的中空微球('微嚢，)，还有
高孔隙度的基质型微球('微型海绵，)的方法。通过在乙醇中溶解药 物和聚合物制备该微型海绵。加入水后，乙醇由乳滴扩散得到高孔隙 度颗粒。
通过制备含有药物和聚合物的乙醇/二氯曱烷溶液形成该中空微 球。灌注进水，通过凝聚过程，这样形成含有分散聚合物/药物/溶剂 颗粒的乳液，其中乙醇(聚合物的良好溶剂)快速扩散，在液滴表面聚 合物沉淀以提供封入溶解在二氯曱烷中药物的硬壳颗粒。在这一点上， 在颗粒范围内产生气态的二氯甲烷，经外壳扩散后观察到水相表面冒 泡。减压下该中空球体随后填满水，其可以通过干燥周期去除。(在水 中没有发现药物)。该微球粒暗示的用途是用于胃的悬浮药物递送装 置。
悬挂物的装置(Pendent devices)
已经开发了附加例如镇痛药和抗抑郁药等广范药物的方法，其通 过经含水乳液聚合制备的聚丙烯酸酯乳液粒子的酯键。当这些乳液经 过离子交换树脂时，以至于该聚合物端基转变为它们的强酸形式，可 以通过酯键的水解作用'自催化，药物的释放。
已经将药物连到聚合物上，且已经合成带连接悬挂物药物的单体。 研究的基团还可以通过它们自己的剂型制备，其中药物通过不稳定化 学键附着于生物相容性聚合物上，该聚合物例如由取代酸酐制备的聚 酐(通过酰氯与药物反应制备甲基丙烯酰氯和甲氧基苯甲酸钠盐)用 于与第二种聚合物(Eudragit RL)形成基质，其在胃液中水解释放药 物。已经记载了聚合的席夫碱类适合于作为药物载体胺类的用途。
肠溶薄膜
肠溶衣由pH敏感聚合物组成。典型地，聚合物是羧化的且在低 pH下与水有极小相互作用(膨胀)，同时在高pH下聚合物电离引发膨 胀或聚合物溶解。因此，将包衣层设计为在胃部酸性环境下保持完整 (保护药物免受此环境破坏或保护胃免受该药物伤害)，但在肠部更 碱性的环境下溶解。
渗透控制装置
渗透泵类似于储库装置，但是含有渗透剂(例如盐形式的活性剂)， 其是经半渗透膜从周围介质吸收水而起效。已经描述了被称为'初级 渗透泵，的此类装置。在该装置中产生的压力会迫使活性成分经孔(大 小设计为溶质扩散的最小限度，同时防止顶部静水压积累，该静水压 对降低渗透压和改变该装置尺度{容积}有效)离开该装置。同时该装置 的内容积保持恒定，并且在该装置中有过量的固体(饱和溶液)，随 后释放速率保持恒定地递送与吸收溶剂容积相等容积。
电刺激释放装置
当例如应用外部电刺激引发pH变化，使用膨胀的聚合电解质凝胶 制备骨架给药器。可以通过电流调整释放以提供脉冲式释放分布。 水凝胶
水凝胶除了它们在药物基质中的应用，在许多生物医学应用方面 也得到了应用(例如，软性隐形眼镜和各种'软，植入物等)。
在下列实施例中，除非另有说明，所有百分比均为重量百分比。 实施例中所用的术语"纯水"指的是通过水过滤系统而纯化的水。可 以理解该实施例仅意于举例说明本发明，不是对下迷权利要求范围定 义的本发明精神和范围的限制。
实施例1
含有盐酸头孢卡品匹伏酯多颗粒緩释组合物 如下制备根据本发明的多颗粒緩释组合物，它包括即时释放成分
和緩释成分。
(a)即时释放成分
按照表1中给出的任意配方制备盐酸头孢卡品匹伏酯溶液(50: 50 外消旋混合物)。然后例如使用Glatt GPCG3(Glatt， Protech Ltd., Leicester, UK)流化床包衣设备将哌甲酯溶液包衣优良种子上， 且增加的固体重量水平约16.9%,以便形成即时释^L成分的IR颗粒。
表1
即时释放成分溶液
量% (w/w)
组分(i)(ii)
盐酸头孢卡品匹伏酯13. 013. 0
聚乙二醇60000. 50. 5
聚乙烯吡咯烷酮3. 5
纯净水83. 586. 5
(b)緩释成分
通过用表2中所述改进释放包衣溶液给上述实施例l(a)中制备的 即时释放颗粒包衣来制备含有盐酸头孢卡品匹伏酯的延迟释放颗粒。 例如，使用一种流化床设备将即时释放颗粒包衣至重量增加约高至30
%的各种水平。
表2
緩释成分包衣溶液
量 ％ (w/w)
组分 (i) (ii) (iii) (iv) (v) (vi) (vii) (viii)
Eudragit 49.7 42.0 47.1 53.2 40. 6 - - 25.0
RS12.5
Eudragit - - - 一 一 54. 35 46.5 -
S12. 5
Eudragit _ _ 一 _ 一 —25.0
L12. 5
聚乙烯吡咯烷酮 - - - 0. 35 0. 3 - -
邻苯二甲酸二乙酯 0.50.5 0.6 1.35 0.6 1. 3 1.1 -
柠檬酸三乙酯 — — — _ — 125
异丙醇 39.8 33.1 37.2 45.1 33.8 44.35 49.6 46.5
丙酮 10. 0 8. 3 9. 3 - 8.4 - - -
滑石1 — 16. 0 5. 9 — 16. 3 - 2. 8 2. 25
1 (i) 、 (iv)和(Vi)栏中制剂的包衣过程中同时施用滑石。 (c)即时和延緩释放颗粒的包嚢
例如使用Bosch GKF4000S包嚢设备将上述实施例l(a)和(b)制备 的即时和延緩释放颗粒包入2号硬明胶胶嚢至总计20mg剂量浓度
(dosage strength)。 20mg盐酸头孢卡品匹伏酯的总剂量浓度由10mg 即时释放成分和10mg緩释成分组成。
实施例2
含有盐酸头孢卡品匹伏酯多颗粒緩释组合物
按照表5 (a)和(b)配方制备根据本发明的多颗粒緩释盐酸头孢卡 品匹伏酯组合物，该组合物中含有即时释放成分和具有緩释基质物质 的緩释成分。
表5(a)
lOOmg改进释放(MR)成分包嚢lOOmgIR组分获得的20mg剂量浓
度产品
IR组分
盐酸头孢卡品匹伏酯
微晶纤维素
乳糖
聚维酮
MR组分
盐酸头孢卡品匹伏西 微晶纤维素 Eudragit.進RS 聚维酮
% (w/w)
10 40 45
10 40 45
表5(b)
50mg改进释放(MR)成分包嚢50mglR组分获得的20mg剂量浓度产品
% (w/w)
IR组分
盐酸头孢卡品匹伏酯 20 微晶纤维素 50 乳糖 28聚维酮 2
MR组分
盐酸头孢卡品匹伏酯 20
微晶纤维素 50
Eudragit S 28
聚乙烯吡咯烷酮 2
本领域专业技术人员将会清楚地认识到，在不违背本发明精神或 范围的基础上，可对本发明的方法和组合物进行各种改进和修改。因 此要说明的是，如果对本发明的改进和修改是在所附权利要求及其同 等物的范围内，则本发明包括这些改进和修改。
权利要求
1、一种控释抗菌组合物，包括第一部分含有头孢菌素的颗粒和至少一种后续部分含有头孢菌素的颗粒，其中含在第一部分中的头孢菌素基本上未包衣，并且后续部分含有头孢菌素的颗粒进一步可选择地或另外包含缓释包衣或者缓释基质材料，使得在对受试者口服传递后该组合物以一种脉冲方式传递第一部分和后续部分的头孢菌素。
2、 权利要求1所述的控释组合物，其中所述头孢菌素是头孢卡品 匹伏酯或其盐。
3、 根据权利要求2的组合物，其中第一部分包含即时释放颗粒且 后续部分包含改进释放颗粒。
4、 根据权利要求2的组合物，其中第一部分包含即时释放颗粒且 含有后续部分的制剂是可侵蚀制剂。
5、 根据权利要求2的组合物，其中含有后续部分的制剂是扩散控 释制剂。
6、 根据权利要求2的组合物，其中含有的后续部分的制剂是渗透 控释制剂。
7、 根据权利要求3的组合物，其中改进释放颗粒具有改进释放包衣。
8、 根据权利要求3的组合物，其中改进释放颗粒包含改进释放基 质物质。
9、 根据权利要求7或8的组合物，其中所述改进释放颗粒并入通 过侵蚀、扩散或渗透将头孢卡品匹伏酯或其盐释放至周围环境的制剂。
10、 根据权利要求9的组合物，其中所述第一部分和后续部分中 的至少一种进一步包括一种促进剂。
11、 根据权利要求10的组合物，其中笫一和后续部分各自含有活 性成分的量为约0.1 mg至约1 g。
12、 根据权利要求11的组合物，其中第一部分和后续部分在体外 具有不同的溶解分布。
13、 根据权利要求12的组合物，其在起作用过程中，在从后续部 分释放抗生素前从第一部分基本上释放所有头孢卡品匹伏酯。
14、 根据权利要求13的剂型，包括含在硬明胶或软明胶胶嚢中的 第一部分和后续部分各自颗粒的掺合物。
15、 根据权利要求14的剂型，其中每一部分的颗粒是微型片剂且 胶嚢含有微型片剂混合物。
16、 根据权利要求13的剂型，其是多层片剂形式，包括所述第一 部分含头孢卡品匹伏酯或其盐颗粒压制成多层片的第一层和后续部分 含抗生素的颗粒压制成另一层。
17、 根据权利要求16的剂型，其中含有头孢卡品匹伏酯或其盐的 颗粒的第一和后续部分以速溶剂型提供。
18、 根据权利要求17的剂型，包括速溶片。
19、 治疗细菌感染的方法，包括施予治疗有效量的权利要求2的 组合物。
20、 根据权利要求2的组合物，其中改进释放颗粒含有一种pH 依赖性聚合物包衣，其在延緩时间后有效地以脉沖方式释放活性成分。
21、 根据权利要求20的组合物，其中聚合物包衣包括甲基丙烯酸 酯共聚物。
22、 根据权利要求21的组合物，其中聚合物包衣包括曱基丙烯酸 酯和曱基丙烯酸铵共聚物的混合物，其比例足以在延緩时间后实现活 性组分的脉冲。
23、 权利要求22的组合物，其中甲基丙烯酸酯与甲基丙烯酸铵共 聚物的比例为1: 1。
全文摘要
本发明涉及含有头孢菌素的控释组合物，该组合物在起作用过程中以脉冲或双峰方式递送药物以治疗细菌感染。控释组合物含有即时释放成分和改进释放成分；即时释放成分包括第一部分含有头孢菌素的颗粒，改进释放成分包括后续部分以控释包衣包衣的含有头孢菌素的颗粒；其中即时释放和改进释放成分的组合以脉冲或双峰方式在起作用过程中递送活性成分。优选地，头孢菌素是头孢卡品匹伏酯或其盐，其可以在可侵蚀、扩散和/或渗透-控制释放分布剂型中释放。
文档编号A61K9/26GK101184477SQ200680016448
公开日2008年5月21日 申请日期2006年4月12日 优先权日2005年4月12日
发明者G·利弗西奇, S·詹金斯 申请人:依兰药物国际有限公司