专利名称：：控释组合物及其制备的制作方法
技术领域：
：本发明涉及控释组合物及其制备方法。
背景技术：
：缓释(sustainedrelease)或者控释(controlledrelease)给药系统(drugdeliverysystem)可以通过减少给药的频率对提高患者的顺应性有帮助。本
技术领域：
中已经应用了各种方法生产缓释或者控释给药系统。这些方法包括，例如，要么是用高分子材料对片剂或者微粒进行包衣，要么用不溶或者难溶的聚合物制备片剂。例如，片剂或者微粒的包衣耗费时间，而且由于通常采用水性包衣，所以一般来说当药物包含在对潮湿度敏感的片剂或者微粒中时其不能使用。同样地，聚合物的很多种变化会导致片剂单独由完全不溶或者难溶的聚合物制备从而显示出不能再生的性能特征。(公布号为20060099254的美国专利)美国5,055,306号专利文件公开了一种缓释制剂，其含有具有活性成分的片芯(core)、实质上覆盖片芯整个表面的包衣，包衣包含不溶于水但遇水膨胀的丙烯酸乙酯(ethylacrylate)和甲基丙烯酸甲酯(methylmethacrylate)的中性共聚物，以及水溶性的羟基化纤维素衍生物。美国4,952,402号专利文件公开了一种包含颗粒的控释粉末，该颗粒含有与至少一种无毒不溶的、可渗透的、不可渗透的或者可生物降解的控释聚合物、或者它们的混合物均匀混合的活性成分。大多数的控释组合物或者制剂由两部分组成，目卩含有活性成分和赋形剂的片芯，以及包衣。包衣材料的组分、比例、溶解性、疏水性或者亲水性都会有所不同。可以改变不同的制剂以及工艺参数以此来优化药物释放模式(例如包衣的程度、类型以及加入的增塑剂的用量)。活性成分从片芯释放的特征正在被逐步研究。将水不溶的水分散体和肠溶材料，乙基纤维素醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(hydroxypropylmethylcelluloseacetatesuccinate,縮写为HPMCAS)(EC:HPMCAS)以及乙基纤维素甲基丙烯酸乙基丙烯酸酯共聚物(EC:EudragitL)混合用于微丸包衣己作了研究(RSiepmannetal，2005，J.ControlledRelease105:226-239)。与这些控释制剂相关的主要问题中的一个问题是在药物制剂给药后的一小时内大量的活性成分释放。这样的释放通常导致血药浓度的突然增加，在许多情况下，即导致人类不能接受的毒理学问题。这种"突发"释放还导致由于随着组合物给药后的大量有效成分突然并且迅速释放而产生的药物组合物活性持续时间的减短。第二个问题在于这一事实，即应用微囊化的传统方法通常带来相对低效的包封率(encapsulationrates),特别是当活性成分是水溶性药品时。必须在研制这些制剂过程中解决的第三个问题是活性成分对用于生产微球的苛刻环境的不稳定性，苛刻环境如溶剂蒸发过程中的高温或者有效成分与有机溶剂间长时间的接触。为了解决这些不同的问题已经完成了多个试验。因此，添加剂，例如糖、油、蜡、蛋白质、聚合物、盐或者酸已用于制备微球形式的药物组合物。这些作为保持微球中的药品的添加剂，使微囊化方法的效率增加成为可能，甚至，有可能的话，在加工过程中通过发挥稳定剂的作用来保护有效成分。然而，在微球中加入这些添加剂会导致添加剂与活性成分或者聚合物骨架间的相互作用问题，因此从药品的毒理学和药理学活性方面来说产生了问题。此外，在加工过程中在微球内部保持活性成分的添加剂对包含在微球中的活性成分的释放性能有影响，可能阻止微球给药后上述活性成分的持续释放。基于有机溶剂混合物的使用，其它微囊化方法也经过研制试图增加微球中活性成分的微囊化效果，但是这样的方法导致微球生产过程中活性成分稳定性的问题。2-丙基戊酸(2-Propylpentanoicacid)通常称为丙戊酸(valproicacid(VPA))，其氨化物丙戊酰胺(valpromide(VPO))，以及其酸的某些盐和酯在治疗癫痫发作方面或者作为抗精神病药物有效果。美国4,988,731号专利文件公开了摩尔比为1:1的丙戊酸钠和丙戊酸所组成的低聚物，含有4个聚合单元，并且美国5,212,326号专利文件公开了一种稳定的不吸湿的固体形式的丙戊酸，该丙戊酸包含摩尔比为1:1的丙戊酸钠以及丙戊酸所组成的低聚物，并且含有4到6个聚合单元。双丙戊酸钠(Divalproexsodium(sodiumhydrogendivalproate))是目前可用的最被广泛认可的抗癲痫药物之一。然而，尽管丙烯酸治疗癫痫有效果，丙戊酸已表现出短于其它用于抗癫痫的常用药物的清除半衰期。据报道该药物的半衰期对成人而言在6到17小时之间，对儿童而言在4到14小时之间。这样就导致药物的血药浓度出现大幅波动，特别是在长期给药中。为了克服这个缺点，一致的努力致力于探索给药后可以保持更恒定血药水平的丙戊酸制剂。这些研究的最终目标已经发现了在一天一次的给药方案中提供稳定血浆的制剂。根据上述理由，需要更加缓慢释放到体内代谢的活性成分的剂型。双丙戊酸钠的多种药物制剂已经公开，但是改良制剂仍在研究并且仍然需要。美国5,009,897号专利文件公开了适合压制成片剂的颗粒，该颗粒包含双丙戊酸钠片芯以及聚合物和微晶纤维素混合物包衣。美国5,019,398号专利文件公开了一种缓释片剂，其中丙戊酸丙戊酸(1:1)处于羟丙基甲基纤维素(hydroxypropylmethylcellulose，縮写为HPMC)、微粉硅胶(Levilite)以及水合二氧化硅(hydratedsilica)骨架中，该片剂由羟丙基甲基纤维素(HPMC)、EudmgitE100和EudragitNE30在外层包衣。美国5,055,306号专利文件公开了适用于多种治疗剂的泡腾剂或者水可分散颗粒缓释制剂。该颗粒包含含有活性组分的片芯以及至少一种赋形齐U，以及包含丙烯酸乙酯(ethylacrylate)、甲基丙烯酸甲酯以及水溶性羟基化纤维素衍生物的共聚物的不溶于水但遇水膨胀的包衣。美国5,169,642号专利文件公开了包含双丙戊酸钠或者丙戊酸的氨化物或者酯的颗粒的缓释给药剂型，上述双丙戊酸钠或者丙戊酸的氨化物或者酯由包含乙基纤维素或者甲基丙烯酸甲酯、增塑剂、防粘剂(detackifyingagent)以及缓禾畢聚合物茅占度齐U(slow-releasepolymericviscosityagent)(例如HPMC和甲基纤维素)的缓释组合物包衣。美国5,589,191号专利文件公开了缓释丙戊酸钠片剂制剂，其中片剂用含有无水硅酸(silicicacidanhydride)的乙基纤维素包衣。美国6,610,326号专利文件公开了双丙戊酸钠延迟释放片剂。生产该片剂的工艺包含通过将双丙戊酸钠与水溶剂、碱相结合而制备中性双丙戊酸钠溶液，这里的碱用来中和双丙戊酸钠中的丙戊酸部分。中性双丙戊酸钠溶液喷涂到医药学上可接受的载体上，加工得到双丙戊酸钠延迟释放片剂。美国6,419,953号专利文件公开了适用于双丙戊酸钠一天一次给药的亲水性骨架片剂(hydrophilicmatrixtablet),这里的亲水性骨架是羟丙基甲基纤维素(hydroxypropylmethylcellulose)。然而，双丙戊酸钠的吸湿性干扰以及粘性仍然是主要问题。该特性导致生产双丙戊酸钠片剂过程中相对湿度的限制。在一些例子中，相对湿度不得不维持在55~60%，或者甚至小于30%(美国4,913,906号专利文件、美国5,017,613号专利文件以及美国5,185,159号专利文件)。这样的条件不利于商业化。由于双丙戊酸钠的粘性，一些例子公开了加入抗粘或者阻粘剂。美国5,185,159号专利文件公开了既不使用粘合剂也不使用造粒剂而制备的丙戊酸和丙戊酸钠的制剂。该制剂可选择地包含作为抗粘或者防粘剂的沉淀白炭黑(precipitatedsilica)并且该制剂用聚乙烯吡咯烷酮或者丙烯酸甲酯包衣。图1所示为250mg双丙戊酸钠缓释片的控释试验结果。(a)表示的是生产出来的片剂的外观；(b)表示的是经过18个小时的溶出度试验后的片剂的外观；(c)是经过18个小时的溶出度试验后片剂的横截面。图2所示为500mg双丙戊酸钠缓释片的控释试验结果。(a)表示的是生产出来的片剂的外观；(b)表示的是经过18小时的溶出度试验后的片剂的外观；(c)是经过18小时的溶出度试验后片剂的横截面。图3所示为500mg双丙戊酸钠缓释片溶出度试验的释放曲线。
发明内容本发明涉及包含均匀状态形式的疏水性纤维素、甲基丙烯酸共聚物和活性成分的控释组合物。本发明还涉及生产控释片剂的方法，包含(a)将疏水性纤维素、甲基丙烯酸共聚物以及活性成分混合成为均匀混合物；(b)将疏水性纤维素喷涂到混合物中以形成微囊化颗粒；(c)通过将粘合剂溶液喷涂到微囊化颗粒中造粒；以及(d)将二氧化硅、硬脂酸镁、镁铝硅酸盐加入到微囊化颗粒中，混合并且制药片。具体实施例方式本发明提供包含均匀状态形式的疏水性纤维素、甲基丙烯酸共聚物以及活性成分的控释组合物。用于本发明的疏水性纤维素是一种有疏水能力的纤维素。在一较佳实施例中，疏水性纤维素是乙基纤维素，其中乙基纤维素的粘度为3到120mPas(cP)。在一较佳实施例中，乙基纤维素的粘度为20到110mPas(cP)。在一更佳实施例中，乙基纤维素的粘度为90到110mPas(cP)。用于本发明组合物的甲基丙烯酸共聚物是甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物。在一较佳实施例中，甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物的比例为3:l到l:3。在一更佳实施例中，比例为l:2或者2:1。市售甲基丙烯酸共聚物可以是EudragitS100。本发明的活性成分可以是化合物、药物组合物或者生物制药组合物。在一较佳实施例中，活性成分是双丙戊酸钠。在一更佳实施例中，双丙戊酸钠含量范围是组合物重量的25%到55%。对于本发明的组合物，疏水性纤维素和甲基丙烯酸共聚物的比例是10:l到l:10。在一较佳实施例中，该比例为3:l到l:3。在一更佳实施例中，该比例是1.2:1。有上述比例的本发明组合物可以得到意想不到的结果。具体说，当接触到水或者模拟肠液时，组合物变为多孔半透过性骨架从而缓慢释放活性成分。由于活性成分(例如双丙戊酸钠)和甲基丙烯酸共聚物的混合物易于诱导吸湿性，使得活性成分在制药片过程中粘附在冲模上。为解决粘附问题，通过乙基纤维素包衣并且造粒的微囊化技术应用于本发明。因此，本发明组合物进一步包含用于包封在外层的乙基纤维素。该乙基纤维素是一种疏水性纤维素，其可以用来形成覆盖组合物的膜。在一较佳实施例中，用于包封在组合物外层的乙基纤维素含量范围是组合物重量的0.5%到10%。在一更佳实施例中，用于包封在组合物外层的乙基纤维素含量范围是组合物重量的l%to3%。一般而言，制药片在相对湿度小于30%的条件下进行。难于在相对湿度在40-60%的条件下大规模进行制药片过程。为了克服相同条件下吸湿和粘附问题，本发明组合物进一步包含二氧化硅、硬脂酸镁、镁铝硅酸盐。在一较佳实施例中，二氧化硅含量范围是组合物重量的0.1%到6%，其中硬脂酸镁含量范围是组合物重量的0.1%到4%，并且镁铝硅酸盐含量范围是组合物重量的0.1%to4%。组合物可以在流体条件下控释并且可以用于患者的药物治疗。本发明还提供了生产控释片剂的方法，包含(a)将疏水性纤维素、甲基丙烯酸共聚物以及活性成分混合成为均匀混合物；(b)将疏水性纤维素喷涂到混合物中以形成微囊化颗粒；(c)通过将粘合剂溶液喷涂到微囊化颗粒中造粒；以及(d)将二氧化硅、硬脂酸镁、镁铝硅酸盐加入到微囊化颗粒中，混合并且制药片。本发明方法进一步包含用欧巴代II型白(opadryIIwhite)着色包衣。在一较佳实施例中，疏水性纤维素是乙基纤维素。在一实施例中，甲基丙烯酸共聚物是甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物。在一较佳实施例中，甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的比例为3:1到1:3。在一较佳实施例中，比例为1:1或者1:2。在一更佳实施例中，比例为1:2。本发明的活性成分可以是化合物、药物组合物或者生物制药组合物。在一较佳实施例中，活性成分是双丙戊酸钠。在一实施例中，疏水性纤维素和甲基丙烯酸共聚物的比例为10:1到1:10。在一较佳实施例中，比例为3:1到1:3。在一更佳实施例中，比例为1.2:1。在一更佳实施例中，通过本发明方法生产的控释片剂包含约53.8%重量的双丙戊酸钠；约17.7%重量的乙基纤维素；约14.1%重量的甲基丙烯酸共聚物；约5.6%重量的微晶纤维素；约0.8%重量的聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone);约4%重量的二氧化硅；约2%重量的硬脂酸镁；约2%重量的镁铝硅酸盐；以及约占组合物重量3%的欧巴代II型白。本发明方法可以用来更为有效地生产控释片剂。本
技术领域：
内的技术人员阅读以下详细说明后对本发明的特点及优势会更易于理解。应该认识到，出于表述清楚的原因，在单独的实施例的背景下在上下文中进行描述的本发明的某些特点，也可以组合形成单个实施例。相反，出于表述简洁的原因，在单个实施例背景下描述的本发明不同的特点也可以为了形成其子组合而组合。除非特别说明，否则在这里提到的单数也可能包括复数。例如，"a"和"an"可以指任何一个、一个或者多个。这里提出的定义优先于结合于此供参考的任何专利、专利申请、以及/或者专利申请公布中的定义。实施例以下的实施例是非限制性的，仅仅代表本发明的各个方面及特点。(材料)片芯片剂(小计1000mg)mg%mg%双丙戊酸钠538.053.8EudragitS-100141.214.1乙基纤维素100cpsFP176.517.7聚维酮K-308.00.8微晶纤维素56.35.6NusilinUFL220.02.0硬脂酸镁20.02.0二氧化硅40,04.0乙醇溶剂纯净水溶剂着色包衣(小计30mg)欧巴代II型白(85G28725)30.0mg3%乙醇溶剂纯净水溶剂实施例l片芯片剂的制备(10,000片剂)混合如下所示的成分双丙戊酸钠5380克乙基纤维素100cpsFP1665克EudragitS-1001412克微晶纤维素563克通过30目的网筛、用高速混合器以120转/分混合10分钟得到均匀粉末。实施例2微囊化过程(a)微囊化溶液的制备处方Ethocel100cpsFP100克乙醇1.6升纯净水2Q0mL将乙基纤维素加入到包含乙醇和纯净水的溶液中。通过搅拌器混合溶液直到乙基纤维素完全溶解。(b)微囊化将均匀粉末(实施例1)加入到Wurster流化床中。条件设置为入口温度70。C，出口温度35。C，喷雾速率4080mL/分钟，预热时间5分钟。将微囊化溶液喷涂到均匀粉末中；即可得到微囊化颗粒。实施例3造粒(a)粘合剂溶液的制备处方聚维酮(K-30)80克乙醇320mL纯净水600mL将聚维酮(K-30)加入到含有乙醇和纯净水的溶液中。通过搅拌器混合溶液直到聚维酮(K-30)完全溶解。(b)造粒方法将微囊化颗粒(实施例2)加入到Wurster流化床中。条件设置为入口温度70。C，出口温度35。C，喷雾速率4080mL/分钟，干燥时间5分钟，干燥失重(L.O.D.)小于3°/。。将粘合剂溶液喷涂到微囊化颗粒中，然后将颗粒过20目的网筛。得到双丙戊酸钠颗粒。实施例4:完成混合及制药片(a)混合混合以下组分双丙戊酸钠颗粒9200克二氧化硅400克镁铝硅酸盐200克硬脂酸镁_200克总计10,000克(538mg双丙戊酸钠/1000mg颗粒)将上述组分加入到双锥混合机中以30转每分钟混合7分钟。双丙戊酸钠颗粒通过步骤3制备。加入二氧化硅、镁铝硅酸盐和硬脂酸镁以防止制药片过程中颗粒粘合。(b)制药片上述完成混合的颗粒加入到20冲旋转制片机中。条件设定为预压6，000磅、主压12,000磅、旋转速度20转每分钟。生产出来的片剂有以下说明重量970mg1030mg(相当于500mg活性丙戊酸)囊片形状18.9mmX10mm厚度8.3mm8.8mm硬度13到25Kg实施例5着色包衣处方片芯片剂欧巴代II型白(85G28725)10,000克300克乙醇(溶剂)970mL纯净水(溶剂)_2265mL总计10,300克(a)着色包衣溶液的制备将欧巴代II型白加入到含有乙醇和纯净水的溶液中。通过搅拌器混合溶液直到欧巴代II型白完全均匀。(b)着色包衣将上述实施例4得到的片芯片剂加入到薄膜包衣锅中。操作条件设定为入口温度75~85°C，出口温度4550°C，锅转速215转每分钟，预热时间IO分钟，喷雾速率100克/分钟，干燥时间5分钟。将着色溶液喷涂到片芯片剂中，得到包衣片剂。生产出来的片剂重量为1030mg(相当于500mg活性丙戊酸)/每片剂。实施例6溶出度试验为了确定片剂控释效果，进行溶出度试验。用双丙戊酸钠缓释片250mg和500mg进行试验。溶出条件是在pH值为6.8的磷酸盐缓冲介质中，搅拌速度100转每分钟，桨法在仪器中搅拌18小时。片剂的照片如图l和图2所示，包括了试验前(图la和图2a)以及试验后(图lb和图2b)的照片。其横截面图片如图lc和图2c所示。图3是双丙戊酸缓释片剂500mg溶出度试验的释放曲线。根据溶出度试验的结果，很清楚地表明片剂具有良好的控释效果。尽管本发明已经足够详细地说明和例证以使本领域技术人员能够获得并且使用，但是不同的替代方案、修改及改良很显然都不会没有背离本发明的精神和范围。本领域技术人员容易意识到的是，本发明很好的实现了目标并且获得所提到以及那些其中固有的结果以及的优势。生产它们的胚胎、动物、过程及方法是较佳实施例的代表，是示例性的，并且不用于作为本发明范围的限制。这里的修改和其它应用会被本领域技术人员想到。这些修改包含在本发明精神范围内并且由权利要求所定义。对本领域技术人员来说显而易见的是，对发明在这里所公开的内容可以做出各种取代和修改，而不背离本发明的范围和精神。在说明书中提到的所有专利及公开文件是本发明所属
技术领域：
内那些常规技术水平的象征。在这里将所有专利和公开文件以参考引用的方式结合于此，犹如每一个单独的公开文件具体地、独立地以参考引用的方式结合于此。在此适当地示例性描述的本发明于可以在缺少这里没有具体公开的任何成分或者要素(elementorelements)、限制或者局限(limitationorlimitations)的情况下实施。所采用的术语和表述用作描述性的术语而且非限制，并且不用于排除等同于所示和所述的特点或者部分特点的术语和表述，但是应该认识到的是在本发明权利要求范围内的不同的修改是可能的。因此，需要理解的是，尽管本发明已通过较佳实施例和可选择的特点详细公开，但本领域技术人员对这里公开的内容可以进行修改和改变，并且这样的修改和改变被认为是在权利要求所界定的本发明的范围内。其它的实施例在以下权利要求中提出。权利要求1.包含均匀状态形式的疏水性纤维素、甲基丙烯酸共聚物和活性成分的控释组合物。2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，疏水性纤维素是乙基纤维素。3.根据权利要求2所述的组合物，其特征在于，乙基纤维素具有3到120mPas(cP)的粘度。4.根据权利要求3所述的组合物，其特征在于，乙基纤维素具有90到110mPas(cP)的粘度。5.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，甲基丙烯酸共聚物是甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物。6.根据权利要求5所述的组合物，其特征在于，甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的比例为3:1到1:3。7.根据权利要求5所述的组合物，其特征在于，比例是1"或者1:2。8.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，活性成分是双丙戊酸钠。9.根据权利要求8所述的组合物，其特征在于，双丙戊酸钠含量范围是组合物重量的25%到55%。10.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，疏水性纤维素和甲基丙烯酸共聚物的比例为10:1到1:10。11.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，疏水性纤维素和甲基丙烯酸共聚物的比例是3:1到1:3。12.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于疏水性纤维素和甲基丙烯酸共聚物的比例是1.2:1。13.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，该组合物进一步包含用于包封在组合物外层的乙基纤维素。14.根据权利要求13所述的组合物，其特征在于，用于包封在组合物外层的乙基纤维素含量范围是组合物重量的0.5%到10%。15.根据权利要求13所述的组合物，其特征在于，用于包封在组合物外层的乙基纤维素含量范围是组合物重量的1%到3%。16.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，该组合物进一步包含二氧化硅、硬脂酸镁和镁铝硅酸盐。17.根据权利要求16所述的组合物，其特征在于，二氧化硅含量范围是组合物重量的0.1%到6%，硬脂酸镁含量范围是组合物重量的0.1%到4%，镁铝硅酸盐含量范围是组合物重量的0.1%到4%。18.生产控释片剂的方法，包含(a)将疏水性纤维素、甲基丙烯酸共聚物以及活性成分混合成为均匀混合物；(b)将疏水性纤维素喷涂到混合物中以形成微囊化颗粒；(c)通过将粘合剂溶液喷涂到微囊化颗粒中造粒；(d)将二氧化硅、硬脂酸镁、镁铝硅酸盐加入到微囊化颗粒中，混合并且制药片。19.根据权利要求18所述的方法，其特征在于，该方法进一步包含通过欧巴代II型白进行着色包衣。20.根据权利要求18所述的方法，其特征在于，疏水性纤维素是乙基纤维素。21.根据权利要求18所述的方法，其特征在于，甲基丙烯酸共聚物是甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物。22.根据权利要求21所述的方法，其特征在于，甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的比例为3:1到1:3。23.根据权利要求21所述的方法，其特征在于，甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的比例是1:224.根据权利要求18所述的方法，其特征在于，活性成分是双丙戊酸钠。25.根据权利要求18所述的方法，其特征在于，疏水性纤维素和甲基丙烯酸共聚物的比例是10:1到1:10。26.根据权利要求18所述的方法，其特征在于，片剂包含约53.8%重量的双丙戊酸钠；约17.7%重量的乙基纤维素；约14.1%重量的甲基丙烯酸共聚物；约5.6%重量的微晶纤维素；约0.8%重量的聚乙烯吡咯烷酮;约4%重量的二氧化硅；约2%重量的硬脂酸镁；约2%重量的镁铝硅酸盐;以及约占组合物重量3%的欧巴代II型白。全文摘要本发明涉及包含均匀状态形式的疏水性纤维素、甲基丙烯酸共聚物和活性成分的控释组合物。本发明还涉及制备控释片剂的方法。文档编号A61K9/36GK101484150SQ200680055279公开日2009年7月15日申请日期2006年7月11日优先权日2006年7月11日发明者林东和,王坤镇申请人:美时化学制药股份有限公司