，所述酸类为抗坏血 酸和/或酒石酸，所述糖类是甘露醇、山梨醇、木糖醇、乳糖、葡萄糖、果糖和/或蔗糖)和0~ 20重量％的其他辅料(例如，选自润滑剂、着色剂和粘合剂中的一种或者多种。所述半透膜 层、防潮薄膜衣层如单层渗透泵制剂中所述。
[0030] 在三层渗透泵制剂的情况下，所述三层渗透泵制剂由内至外包括药芯层、半透膜 层和非必须的防潮薄膜衣，且所述半透膜在两个含药层侧均至少有一个释药孔用以连接药 芯层和外界环境从而使药物能够释放出。其中，所述药芯层由本发明所述的药芯组合物形 成，包含了两个含药层和一个助推层，所述含药层和助推层的重量比在4:1~1:2之间，含 药层1和含药层2的重量比在2:1~1:2之间。所述半透膜层、防潮薄膜衣层如单层渗透 泵制剂中所述。
[0031] 本发明还提供一种制备含有上述药芯组合物的渗透泵制剂的方法，包括以下几个 步骤：①载药分散物的制备；②药芯层的制备；③片芯的压制；④包控释衣（即，半透膜包 衣）；⑤包衣片打孔；⑥包非必须的防潮薄膜衣。
[0032] 首先，制备载药分散物，药物与Soluplus可以以物理混合物或者固体分散体形式 存在。所述物理混合物制备方法即为药物、Soluplus和其他辅料混合均匀即可。所述固 体分散体的制备方法优选为热熔挤出法，其他方法包括：冷冻干燥法、喷雾干燥法和共研磨 法。热熔挤出法制备过程如下：将药物、Soluplus和其他辅料(如润滑剂）混合均匀后以一 定速度加入到热熔挤出机逐段控温的机筒中，物料在设定扭矩的螺杆推进下前移，在一定 的区段某温度下熔融或软化，熔融体在螺杆运动中均匀混合，挤出物在室温下冷却，固化后 粉碎过60目筛，即得。挤出过程工艺参数包括加料速度、机筒各区段温度和螺杆转速应综 合考虑物料性质如药物熔点，聚合物载体的玻璃转化温度和熔融粘度而设定。
[0033] 其次，制备渗透泵控释制剂。在单层渗透泵制剂中，药芯层为均匀的单层，将上述 载药固体分散体过60目筛后，与表面活性剂、起控释作用的物质和药学上可接受的辅料混 合后可以直接压制片芯，或者喷入黏合剂适量，制备成颗粒，充分干燥后加入润滑剂后再压 制片芯。在双层或三层渗透泵制剂中，药芯层中包括了含药层和助推层，需分别制备。将处 方量的含药层成分混合均匀后直接压片，或者喷入黏合剂适量，制备成颗粒，充分干燥后加 入润滑剂再压片。将处方量助推层成分混合均匀后，喷入黏合剂，制备助推层颗粒，充分干 燥，加入润滑剂，备用。可以通过压片机压制本品的片芯，采用高效包衣锅对片芯进行半透 膜包衣，将控释衣包衣液喷涂到片芯上经干燥形成控释衣层，至所需的包衣增重，包衣后的 产品经干燥除去多余的溶剂。然后在邻近含药层的一侧用机械方式或者激光打一个或多个 具有适当直径和形状的释药小孔，然后，非必须地，包以防潮薄膜衣(美观外衣)，干燥。半透 膜包衣以溶液形式包覆，其溶剂可以是丙酮、水、乙醇、二氯甲烷、甲醇和异丙醇中的一种或 多种的混合物。本发明中打孔和包衣工艺为公知技术，在此不再赘述。
[0034] 本发明的优点：1)本发明制备的渗透泵片，利用包衣膜内外的渗透压差而驱动药 物释放、从而实现零级释药的目的，可以克服普通制剂服用次数多、血药浓度波动大的缺 点，达到每天服用1~2次，维持血药浓度稳定的效果；
[0035] 2)在普通渗透泵给药系统中，对于低水溶性药物，可能存在两方面问题，诸如：由 于药物在水环境中溶解度非常低，不能及时将药物从片芯中释放出来，不易实现零级释药； 或者即使药物以混悬液从片芯释放，但是药物在胃肠液中溶出极其缓慢，药物的口服吸收 仍受到限制。本发明提供的在药芯组合物中加入Soluplus的新型渗透泵控释给药系统，将 低水溶性药物与Soluplus制备成固体分散体，提高药物在水溶液中的溶出度和溶解度。如 果在药芯中再加入少量的阴离子表面活性剂，由于与Soluplus在水溶液中自发形成复合 物，则可以进一步提高药物的溶出度。本发明制备的渗透泵片有效地将增溶技术结合缓释 技术，从而实现恒速释药的同时提高大剂量难溶性药物的口服吸收；
[0036] 3)由于Soluplus的玻璃转化温度（Tg)较低(约为70°C)，且具有优良的熔融粘度， 可以采用热熔挤出技术来制备载药固体分散体。热熔挤出技术是一种工业化大生产技术， 工艺简单，自动化程度高，不使用有机溶剂，恰好弥补了传统制备固体分散体技术的不足； 它独特的混合机理使药物和载体达到了分子水平的混合，通过优选载体可以使药物以无定 形状态分散在载体中或者以分子状态溶解在载体中。结合热熔挤出制备固体分散体的技术 和渗透泵技术容易实现大规模工业化生产。
【附图说明】
[0037] 图1 :环孢素 A (CsA)在不同温度的两亲性聚合物Soluplus水溶液中的相平衡溶 解度，其中，X为Soluplus浓度（％，w/v)，y为CsA浓度（μ g/mL)，R为线性方程相关系数；
[0038] 图2 :SDS对Soluplus增溶药物能力的影响；
[0039] 图3 :实施例3~实施例8中6种渗透泵片在漏槽介质（0. 2%SDS溶液）中活性药 物的释放曲线；
[0040] 图4 :实施例3~实施例8中6种渗透泵片在非漏槽介质(纯水）中活性药物的释 放曲线；
[0041] 图5 :实施例3~实施例8对应的6种渗透泵片在漏槽和非漏槽介质中释放IOh后 片芯中活性药物的剩余量（1为实施例3对应制剂，依次类推，6为实施例8对应制剂）；
[0042] 图6 =Beagle犬单剂量分别服用含实施例8渗透泵片SP/SDS-10/l-HMEs-T、实施 例3渗透泵片PVP-PMs-T和市售新山地明软胶囊（Neoral)后平均全血药物浓度~时间曲 线.
[0043] 图7 :含Soluplus物理混合物的载帕利哌酮三层渗透泵片在漏槽介质中平均累积 药物释放曲线；
[0044] 图8 :含Soluplus热熔挤出物的载硝苯地平单层渗透泵片在非漏槽介质中平均累 积药物释放曲线。
[0045] 具体的实施方式
[0046] 以下结合附图详细说明本发明，但不限定本发明的实施范围。
[0047] 实施例1 (测试例1):相平衡溶解度的测定
[0048] 采用摇床法测定环孢素 A (CsA)在不同浓度Soluplus水溶液中的溶解度。配制 一系列不同浓度的Soluplus溶液，取该溶液10mL，置于15mL玻璃试管中，再加入过量药物。 样品在已预热的摇床中平衡足够长一段时间（48h)，温度设定分别为15、25和37°C，转速为 IOOrpm。已平衡的样品溶液采用混合纤维素膜过滤弃去初滤液，续滤液采用纯甲醇稀释适 当倍数后，取20 μ L，注入高效液相色谱仪，记录峰面积，计算药物浓度。
[0049] 环孢素 A在两亲性聚合物Soluplus水溶液中的相平衡溶解度见图1。Soluplus 在水中自发形成胶束对环孢素 A具有显著的增溶作用。
[0050] 实施例2 (测试例2):十二烷基硫酸钠（SDS)对Soluplus增溶药物能力的影响
[0051] 固定 Soluplus 浓度（0· 04%)不变，加入不同量的 SDS，考察 Soluplus/SDS (w/w) 比例分别为50/1，20/1，10/1，5/1和4/1时对药物增溶能力的影响。其中，单独的SDS水溶 液在本研究使用的最大浓度下（〇. 01%)并没有增加药物的平衡溶解度。在玻璃杯中分别装 入IOOmL不同介质，37°C，机械桨转速IOOrpm,向各杯中分别加入相当于ImL CsA的DMSO溶 液（CsA浓度为100mg/mL)。分别在0. 25、1、2、4和24h时取样品溶液2mL，采用一次性有机 相针式滤器快速过滤，弃去初滤液lmL，取续滤液加纯乙腈稀释适当倍数后取20 μ L注入高 效液相色谱仪，记录峰面积，计算药物浓度。
[0052] 结果如图2所示，当Soluplus/SDS比例为50/1时(此时SDS浓度为0. 008%)，即能 明显加快溶液对药物的增溶过程，并有利于产生过饱和溶液。随着SDS比例的