一种麝香保心丸缓释凝胶剂用于药理研究的供试品制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于医药技术领域，涉及一种麝香保心丸缓释凝胶剂用于药理研究的供试品制备方法，具体涉及一种用于局部给药的以中药复方制剂麝香保心丸为主药的缓释凝胶剂及其制备方法。
【背景技术】
[0002]“麝香保心丸”是上海和黄药业有限公司独家产品，为临床上用于治疗心肌梗死、气滞血瘀所致的胸痹、心肌缺血所致的心绞痛的中药复方制剂，为临床冠心病的治疗做出重大贡献。“麝香保心丸”自上市后进行了一系列的中药现代化研究，包括物质基础和作用机理研究、现代药理研究、上市后临床研究等。
[0003]“麝香保心丸”处方由人工麝香、人参提取物、苏合香、人工牛黄、肉桂、蟾酥和冰片七味药组成。现代药理研究初步显示，“麝香保心丸”具有扩张冠状动脉、保护血管内皮、促进治疗性血管生成、抑制血管壁炎症等四个突出的药理作用特点。临床研究表明长期服用“麝香保心丸”可以整体保护血管、减少冠心病心绞痛的发作次数以及心肌梗死等严重心血管事件的发生率。在体研究发现，“麝香保心丸”可使实验性心肌梗死大鼠心肌梗死面积明显减小，同时促进心脏的微血管内皮细胞增殖并形成管腔结构，增加心肌血管密度，且其促进血管生成作用和剂量间存在量效关系。“麝香保心丸”用药6个月后，冠心病患者心肌灌注显像显示:心肌代谢改善，缺血面积减少。“麝香保心丸”促进血管生成的机理可能与其能促使内皮细胞对VEGF和bFGF基因的表达有关。
[0004]现代研究发现，某些治疗冠心病的中药具有一定的促进血管生成的作用。血管生成能够帮助肌体建立有效的侧支循环，从根本上缓解心肌缺血症状，改善病情，在冠心病、缺血性脑栓塞等缺血性疾病的治疗、恢复和预后中具有重要意义。“麝香保心丸”在治疗冠心病方面具有非常好的临床疗效，功能主治明确，但是“麝香保心丸”促进血管生成的药效物质基础及作用机理不甚清楚。
[0005 ] “麝香保心丸”的治疗性血管生成机制研究的体外动物模型有多种，如海绵(sponge)植入动物模型，在小鼠背部植入海绵(sponge)后建立炎症引起的血管生成模型。但是在海绵(sponge)植入动物模型上，需要通过在植入到小鼠背部的海绵(sponge)局部给予“麝香保心丸”来研究药物对血管生成的作用。目前，“麝香保心丸”临床应用为微粒丸剂，口服，每日三次，无法实现在该动物模型上的局部给药。故本专利研制一种麝香保心丸的缓释凝胶剂，用于进行“麝香保心丸”在动物体内模型上进行治疗血管生成作用的研究。
【发明内容】
[0006]麝香保心丸临床应用为微粒丸剂，口服给药。由于在海绵(sponge)植入动物模型上要验证麝香保心丸对于局部形成的血管新生的作用，如果通过口服给药的话则不能将药物运输到局部组织。鉴于以上所述现有剂型的局限性，本发明的目的在于提供一种麝香保心丸缓释凝胶剂用于药理研究的供试品制备方法，将药物包埋于凝胶中，活性药物在扩散和凝胶自身降解的双重作用下，从凝胶内部缓慢释放出来，减少给药次数，提高局部药物浓度，拓宽了给药途径。目前国内外尚没有关于麝香保心丸缓释凝胶的报道，本发明专利凝胶制备方法简单稳定，为“麝香保心丸”药理研究提供新的剂型。
[0007]为实现上述目的及其他相关目的，本发明提供一种麝香保心丸缓释凝胶剂，按重量百分比计，包括以下组分:
[0008]麝香保心丸粉末0.1-30%;
[0009]凝胶基质剂 0.9-30%;
[0010]溶剂40-99%。
[0011]优选地，所述麝香保心丸缓释凝胶剂，按重量百分比计，包括以下组分:
[0012]麝香保心丸粉末5-26%;
[0013]凝胶基质剂15-30%;
[0014]溶剂44-75%。
[0015]优选地，所述麝香保心丸粉末为上海和黄药业有限公司市售的麝香保心丸，经研钵研磨后的固体细粉。
[0016]优选地，所述凝胶基质剂选自外消旋聚乳酸(DL-PLA)、左旋聚乳酸(PLLA)、右旋聚乳酸(PDLA)、聚(乳酸-羟基乙酸)共聚物(PLGA)中的一种或多种混合。所述左旋聚乳酸(PLLA)和右旋聚乳酸(PDLA)是同分异构体。
[0017]其中，外消旋聚乳酸(DL-PLA)的CAS号为26100-51-6，聚(乳酸-羟基乙酸)共聚物(PLGA)的CAS号为26780-50-7，左旋聚乳酸(PLLA)的CAS号为33135-50-1，右旋聚乳酸(PDLA)的 CAS 号为 25038-75-9。
[0018]更优选地，所述外消旋聚乳酸选自酯封端外消旋聚乳酸(0H-DL-PLA-C00R)、端羟基外消旋聚乳酸(OH-DL-PLA-OH)、端羧基外消旋聚乳酸(0H-DL-PLA-C00H)中的一种或多种混合。
[0019]更优选地，所述左旋聚乳酸选自酯封端左旋聚乳酸(0H-PLLA-C00R)、端羟基左旋聚乳酸(OH-PLLA-OH)、端羧基左旋聚乳酸(0H-PLLA-C00H)中的一种或多种混合。
[0020]更优选地，所述右旋聚乳酸选自酯封端右旋聚乳酸(0H-PDLA-C00R)、端羟基右旋聚乳酸(OH-PDLA-OH)、端羧基右旋聚乳酸(0H-PDLA-C00H)中的一种或多种混合。
[0021]更优选地，所述聚(乳酸-羟基乙酸)共聚物(PLGA)选自酯封端聚(乳酸-羟基乙酸)共聚物(0H-PLGA-C00R)、端羟基聚(乳酸-羟基乙酸)共聚物(0H-PLGA-0H)、端羧基聚(乳酸-羟基乙酸)共聚物(0H-PLGA-C00H)中的一种或多种混合。
[0022]上述不同聚乳酸中的酯封端聚乳酸是指聚乳酸结构中的羧基端被酯化;端羟基聚乳酸是指聚乳酸结构中有游离的羟基;端羧基聚乳酸中有游离的羧基。具有上述不同结构的聚乳酸在物理性质上没有差别，仅在结构上有差异，作为凝胶基质剂并无区别。
[0023]优选地，所述凝胶基质剂的重均分子量为3000-10万，更优选地，所述凝胶基质剂的重均分子量为6000-2万。
[0024]优选地，所述溶剂选自N-甲基卩比略烧酮(N-methyl pyrrolidone)、二甲基亚砜(DMSO)中的一种或N-甲基卩比略烧酮(N-methyl pyrrolidone)、二甲基亚讽(DMSO)中的一种与水、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、氯仿中的一种或多种混合。
[0025]更优选地，所述溶剂选自N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜中的一种或N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜中的一种与水的混合。
[0026]优选地，所述麝香保心丸粉末与凝胶基质剂之间的重量比为1:0.1?10。
[0027]更优选地，所述麝香保心丸粉末与凝胶基质剂之间的重量比为1:1?3。
[0028]本发明进一步提供一种麝香保心丸缓释凝胶剂的制备方法，按配比将麝香保心丸粉末与凝胶基质剂混合，涡旋振荡后加入溶剂，超声提取，即得麝香保心丸缓释凝胶剂。
[0029]所述麝香保心丸缓释凝胶剂为透明半固体状棕色制剂。
[0030]优选地，所述麝香保心丸粉末是将麝香保心丸经研钵研磨后的固体细粉。
[0031]优选地，所述麝香保心丸粉末的细度<120目。
[0032]优选地，所述涡旋振荡的条件为:振荡时间:10-20min;振荡速率:1500-2000rpm;
在室温下振荡。所述涡旋振荡使麝香保心丸粉末颗粒均匀分散在凝胶基质剂中。所述室温为 20-25 °C。
[0033]优选地，所述超声提取的条件为:提取时间为5-10小时；提取温度为20-30°C；提取功率为200-300W。更优选地，所述超声提取的条件为:提取时间为5-10小时；提取温度为25°C;提取功率为240W。
[0034]本发明进一步提供一种麝香保心丸缓释凝胶剂在制备促进血管生成的药物中的用途。
[0035]本发明还进一步提供一种麝香保心丸缓释凝胶剂在制备进行麝香保心丸治疗血管生成机制研究的体外动物模型的药物中的用途。
[0036]优选地，所述体外动物模型为在动物体内植入海绵(sponge)后炎症引起的血管生成模型。
[0037]如上所述，本发明的一种麝香保心丸缓释凝胶剂用于药理研究的供试品制备方法，制备获得的麝香保心丸缓释凝胶剂，将药物包埋于凝胶中，能稳定持久释放药物，使药物能在一定时间内在局部组织部位缓慢释放，减少给药次数，提高