作为胆固醇吸收抑制剂用于治疗高脂血症的新的2-氮杂环丁烷酮衍生物的制作方法

专利名称：作为胆固醇吸收抑制剂用于治疗高脂血症的新的2-氮杂环丁烷酮衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有胆固醇吸收抑制活性的式(I)化合物的任何及全部互变异构形式。
还应理解某些式(I)化合物可存在溶剂化形式如水合形式以及非溶剂化形式。应理解本发明包括具有胆固醇吸收抑制活性的所有此类溶剂化形式。
本发明的优选方面涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的另一方面提供制备式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药的方法，所述方法(其中除非另外指明，否则变量基团如式(I)定义)包括 方法1)使式(II)化合物
与式(III)化合物反应
其中L是可置换基团； 方法2)使式(IV)的酸
或其活性衍生物，与式(V)的胺反应
方法3)使式(VI)的酸
或其活性衍生物，与式(VII)的胺反应
方法4)还原式(VIII)化合物
方法5)使式(IX)化合物
与式(X)化合物反应
其中L是可置换基团； 方法6)使式(XI)化合物
其中L是可置换基团，与式(XII)化合物反应
方法7)使式(XIII)化合物脱酯化(De-esterifying)
其中基团C(O)OR为酯基； 然后如果必须或需要 i)将一种式(I)化合物转化为另一种式(I)化合物； ii)脱除任何保护基团； iii)形成药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药；或 iv)分离两种或多种对映体。
L是可置换基团，L的合适值是例如卤代基或磺酰基氧基，如氯代、溴代、甲磺酰基氧基或甲苯-4-磺酰基氧基。
C(O)OR是酯基，C(O)OR的合适值是甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基和苄氧基羰基。
本发明使用的原料可通过修饰EP 0 792 264 B1描述的途径制备。或者可通过下列反应制备。
方法1)在0℃至回流(优选在回流或接近回流)范围的温度下，在合适溶剂(如乙腈、二氯甲烷或四氢呋喃)的存在下，在碱如无机碱(如碳酸钠)或有机碱(如Hunigs碱)的存在下，可使式(II)的醇与式(III)的化合物反应。
可根据以下流程制备式(II)化合物
流程1 其中pMeOBz是对甲氧基苄基。
式(IIb)、(IId)、(IIg)和(III)化合物是市售获得的化合物，或者它们是文献中已知的，或者它们用本领域已知的标准方法制备。
本发明的另一方面提供制备式(I2)化合物
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药的方法(其中除非另外指明，否则变量基团如式(I)定义)，包括 方法1)使式(II2)化合物
与式(III)化合物反应
其中L是可置换基团； 方法2)使式(IV2)的酸
或其活性衍生物，与式(V)的胺反应
方法3)使式(VI2)的酸
或其活性衍生物，与式(VII)的胺反应
方法4)还原式(VIII2)化合物
方法5)使式(IX2)化合物
与式(X)化合物反应
其中L是可置换基团； 方法6)使式(XI2)化合物
(IX2) 其中L是可置换基团，与式(XII)化合物反应
方法7)使式(XIII2)化合物脱酯化
其中基团C(O)OR为酯基； 然后如果必须或需要 i)将一种式(I2)化合物转化为另一种式(I2)化合物； ii)脱除任何保护基团； iii)形成药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药；或 iv)分离两种或多种对映体。
L是可置换基团，L的合适值是例如卤代基或磺酰基氧基，如氯代、溴代、甲磺酰基氧基或甲苯-4-磺酰基氧基。
C(O)OR是酯基，C(O)OR的合适值是甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基和苄氧基羰基。
本发明使用的原料可通过修饰EP 0 792 264 B1描述的途径制备。或者可通过下列反应制备。
方法1)在0℃至回流(优选在回流或接近回流)范围的温度下，在合适溶剂(如乙腈、二氯甲烷或四氢呋喃)的存在下，在碱如无机碱(如碳酸钠)或有机碱(如Hunigs碱)的存在下，可使式(II2)的醇与式(III)的化合物反应。
可根据以下流程制备式(II2)化合物
流程1 其中pMeOBz是对甲氧基苄基。
式(IIb)、(IId)、(Iig2)和(III2)化合物是市售获得的化合物，或者它们是文献中已知的，或者它们通过本领域已知的标准方法制备。
还可使式(V)化合物与式(XIV)化合物反应。

可通过以下途径制备式XIVi化合物
还可使式(III2)化合物与式(XIV2)化合物反应。
可根据以下途径制备式(XIV2)化合物
式(XV)化合物可以被还原为式(IV)化合物或式(XV)化合物可以与式(V)化合物反应
式(XV2)化合物可以被还原为式(IV2)化合物或式(XV2)化合物可以与式(V)化合物反应
式(XV2)化合物可以根据下面的路线制备
该流程中的步骤不受所提及试剂、条件或保护基团的限制。
式(XV2)化合物可以根据以下流程制备
该流程中的步骤不受所提及试剂、条件或保护基团的限制。
对于XIV和(XV)两种化合物，适用下面对于XIV2和(XV2)两种化合物的类似方法 方法2)和方法3)可在合适的偶合剂存在下，使酸和胺偶合一起。任选在碱如三乙胺、吡啶或2，6-二-烷基-吡啶(如2，6-二甲基吡啶)或2，6-二-叔丁基吡啶的存在下，任选在催化剂如二甲氨基吡啶或4-吡咯烷并吡啶的存在下，可将本领域已知的标准肽偶合剂用作合适的偶合剂，如羰二咪唑和二环己基-碳二亚胺。合适的溶剂包括二甲基乙酰胺、二氯甲烷、苯、四氢呋喃和二甲基甲酰胺。偶合反应可方便地在-40至40℃范围的温度下进行。
合适的活性酸衍生物包括酰基卤(如酰基氯)和活性酯(如五氟苯基酯)。这些类型化合物与胺的反应在本领域是众所周知的，例如它们可在如上描述的那些碱的存在下，在如上描述的那些合适的溶剂中反应。反应可方便地在-40至40℃范围的温度下进行。
通过用方法1)的条件，使式(II)化合物与适当的任选保护的侧链反应，可制备式(IV)和(VI)的酸。或者，可通过修改流程1制备式(IV)和(VI)的酸。
式(V)和(VII)的胺是市售获得的化合物，或者它们已知于文献，或者它们通过本领域已知的标准方法制备。
方法4)可在-20至40℃的合适温度下，在溶剂如甲醇中，用氢化剂如硼氢化钠还原式(VIII)化合物。
可通过将苄基脱保护和实施方法1，用式(III)化合物制备式(VIII)化合物。或者可将化合物(IIk)脱苄基，可实施方法1，将所得化合物脱保护以显示酮。
方法5)和方法6)可在0℃至回流(优选回流或接近回流)范围的温度下，在合适溶剂(如乙腈、二氯甲烷或四氢呋喃)的存在下，在碱如无机碱(如碳酸钠)或有机碱(如Hunigs碱)的存在下，使这些化合物一起反应。
可通过适当修改流程1制备式(IX)和(XI)化合物。
式(X)和(XII)化合物是可市售获得的化合物，或者它们已知于文献，或者它们通过本领域已知的标准方法制备。
方法7)可在如下描述的标准条件下，将式(XIII)的酯脱保护，如可在室温下，在甲醇中用氢氧化钠将甲酯或乙酯脱保护。
可通过修改本文描述的用于制备式(I)化合物的任何方法制备式(XIII)化合物。
应理解可在上述方法之前或之后立即通过标准芳族取代反应引入，或者通过常规官能团修饰产生本发明化合物中的某些不同的环取代基，这包括在本发明的方法方面之内。此类反应和修饰包括，例如通过芳族取代反应、还原取代基、烷化取代基和氧化取代基的方式引入取代基。此类操作的试剂和反应条件是化学领域众所周知的。芳族取代反应的具体实例包括用浓硝酸引入硝基，在弗瑞德·克来福特(Friedel Crafts)条件下用如酰基卤和路易士酸(如三氯化铝)引入酰基；在弗瑞德·克来福特条件下用如烷基卤和路易士酸(如三氯化铝)引入烷基；和引入卤代基。修饰的具体实例包括在盐酸的存在及伴随加热下，通过例如用镍催化剂催化氢化或者用铁处理，将硝基还原成氨基；将烷硫基氧化为烷基亚磺酰基或烷基磺酰基。
还应理解在本文提及的某些反应中，可能必须/需要保护化合物中的任何敏感基团。必须或需要保护的情况以及合适的保护方法已为本领域技术人员所知。可根据标准实践使用常规保护基团(如参阅T.W.Green，有机合成中的保护基团(Protective Groups in OrganicSynthesis)，John Wiley and Sons，1999)。因此，如果反应物包括如氨基、羧基或羟基的基团，则在本文提及的一些反应中可能需要保护所述基团。
氨基或烷基氨基的合适的保护基团是例如酰基(如烷酰基如乙酰基)、烷氧基羰基(如甲氧基羰基、乙氧基羰基或叔丁氧基羰基)、芳基甲氧基羰基(如苄氧基羰基)或芳酰基(如苯甲酰基)。上述保护基团的脱保护条件必须根据选择的保护基团改变。因此，例如可用合适的碱如碱金属氢氧化物(如氢氧化锂或氢氧化钠)水解脱除酰基如烷酰基或烷氧基羰基或芳酰基。或者例如可用合适的酸如盐酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸处理脱除酰基如叔丁氧基羰基，例如可用催化剂如钯/碳氢化或者通过路易士酸如三(三氟乙酸)硼处理脱除芳基甲氧基羰基如苄氧基羰基。伯氨基的合适的备选保护基团是例如邻苯二甲酰基，它可通过用烷基胺(如二甲氨基丙胺)或者用肼处理脱除。
羟基的合适的保护基团是例如酰基如烷酰基(如乙酰基)、芳酰基(如苯甲酰基)或芳基甲基(如苄基)。上述保护基团的脱保护条件将必须根据选择的保护基团改变。因此，例如可通过用合适的碱如碱金属氢氧化物(如氢氧化锂或氢氧化钠)水解脱除酰基如烷酰基或芳酰基。或者例如可用催化剂如钯/碳氢化脱除芳基甲基如苄基。
羧基的合适的保护基团是例如酯化基团如甲基或乙基(例如可用碱如氢氧化钠水解脱除)或者如叔丁基(例如可用酸例如有机酸如三氟乙酸处理脱除)，或者如苄基(例如可用催化剂如钯/碳氢化脱除)。
可用化学领域熟知的常规技术在任何方便的合成阶段脱除保护基团。
本发明还提供式(XVI)化合物或其可水解的酯或酰胺
其中R7为羟基或C1-4烷氧基。R1如同上述对式(I)的定义。式(XVI)化合物可以是式(I)的中间体。
本发明还提供式式(XVI2)化合物或其可水解的酯或酰胺
其中R7为羟基或C1-3烷氧基。R1如同上述对式(I)的定义。式(XVI2)化合物可以是式(I2)的中间体。
如上所述，本发明定义的化合物具有胆固醇吸收抑制活性。可用下列生物学测试评估这些特性。
胆固醇吸收抑制剂的体内测试(A) 将常规饲料维持给予C57BL/6雌性小鼠，并圈养在各笼子内，收集粪便。使小鼠禁食3小时，然后强饲溶媒或化合物。半小时后对小鼠强饲放射标记的胆固醇。强饲14C-胆固醇后6小时从尾部采集血样，制备血浆以检测吸收的胆固醇量。强饲14C-胆固醇后24小时将小鼠放血，制备血浆进行分析。收集24小时的粪便以评估吸收效率。
胆固醇吸收抑制剂的体内测试(B) 将常规饲料维持给予C57BL/6雌性小鼠，并圈养在各笼子内，收集粪便。使小鼠禁食3小时，然后强饲溶媒或化合物。1-10小时后用放射标记的胆固醇强饲小鼠。强饲14C-胆固醇后6小时从尾部采集血样，制备血浆以检测吸收的胆固醇量。强饲14C-胆固醇后24小时将小鼠放血，制备血浆分析放射性。也收集24小时的粪便以评估吸收效率。
参考文献
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3.C.D.Jolley，J.M.Dietschy，S.D.Turley.在129/Sv和C57BL/6小鼠中胆固醇吸收的遗传差异对胆固醇响应能力的作用(Geneticdifferences in cholesterol absorption in 129/Sv and C57BL/6 miceeffecton cholesterol responsiveness).Am.J.Physiol.1999 276G1117-G1124. 给予0.2μmol/kg实施例3抑制59％14C-胆固醇吸收(操作A)。给予0.2μmol/kg实施例4抑制53％14C-胆固醇吸收(操作A)。
根据本发明的又一方面，提供包含与药学上可接受的稀释剂或载体混合的如上定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药的药用组合物。
组合物的形式可适合口服给药(如片剂或胶囊剂)、胃肠外注射(包括静脉内、皮下、肌内、血管内或输注)(如无菌溶液、混悬液或乳液)、局部给药(如软膏剂或霜剂)或者直肠给药(如栓剂)。
一般来讲上述组合物可用常规赋形剂以常规方法制备。
通常将式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药以大约0.02-100mg/kg，优选0.02-50mg/kg范围的单位剂量给予温血动物，这通常是治疗有效剂量。优选应用1-50mg/kg，特别是0.1-10mg/kg范围的日剂量。在另一方面，应用0.01-20mg/kg范围的日剂量。在本发明的一方面，式(I)化合物的日剂量小于或等于100mg。但是日剂量必须根据受治疗宿主、具体给药途径以及正治疗的疾病的严重程度而改变。因此可由治疗任何具体患者的医生决定最佳剂量。单位剂型如片剂或胶囊剂将通常包含如1-250mg活性成分。
根据本发明的又一方面，提供如上定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药，用于预防或治疗性治疗温血动物如人的方法。
我们已经发现本发明定义的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药是有效的胆固醇吸收抑制剂，因此具有治疗与高脂血症有关的疾病状态的价值。
所以根据本发明的这方面，提供如上定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药，作为药物使用。
根据本发明的另一方面，提供如上定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药在制备药物中的用途，所述药物用于在温血动物如人中产生胆固醇吸收抑制效应。
根据本发明的另一方面，提供如上定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药在温血动物如人中产生胆固醇吸收抑制效应的用途。
这里，当提到产生胆固醇吸收抑制效应或降胆固醇效应时，应适宜涉及治疗温血动物如人的高脂血症。另外涉及治疗温血动物如人的血脂异常症和紊乱，如高脂血症、高甘油三酯血症、高β-脂蛋白血症(高LDL)、高前β-脂蛋白血症(高VLDL)、高乳糜微粒血症、低脂蛋白血症、高胆固醇血症、高脂蛋白血症和低α脂蛋白血症(低HDL)。而且涉及治疗温血动物如人的不同的临床疾病，如动脉粥样硬化、动脉硬化、心律失常、高度血栓形成性疾病、血管功能障碍、内皮功能障碍、心力衰竭、冠心病、心血管疾病、心肌梗死、心绞痛、外周血管疾病、心血管组织(如心脏、瓣膜、脉管系统、动脉和静脉)炎症、动脉瘤、狭窄、再狭窄、血管蚀斑、血管脂肪纹(streaks)、粒细胞、单核细胞和/或巨噬细胞浸润、内膜增厚、中层变薄、传染性和手术性创伤和血管血栓形成、中风和短暂性缺血发作。还涉及治疗温血动物如人的动脉粥样硬化、冠心病、心肌梗死、心绞痛、外周血管疾病、中风和短暂性缺血发作。
胆固醇吸收抑制效应或降胆固醇效应的产生还涉及治疗和/或预防粥样硬化病变的方法、预防斑块破裂的方法和促进病变消退的方法。而且涉及抑制单核细胞-巨噬细胞聚集在粥样硬化病变内的方法、抑制基质金属蛋白酶在粥样硬化病变内表达的方法、抑制粥样硬化病变不稳定的方法、预防粥样硬化斑块破裂的方法以及治疗不稳定心绞痛的方法。
胆固醇吸收抑制效应或降胆固醇效应的产生还涉及治疗谷甾醇血症(sitosterolemia)的方法。
式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药还具有治疗或预防阿尔茨海默氏病的价值(参阅如WO02/096415)。因此在本发明的又一方面，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药，用于治疗或预防阿尔茨海默氏病。
式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药还具有治疗或预防胆固醇相关肿瘤的价值。因此在本发明的又一方面，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药，用于治疗或预防胆固醇相关肿瘤。
式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药还具有治疗或预防血管炎症的价值(参阅如WO03/026644)。因此在本发明的又一方面，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药，用于治疗或预防血管炎症。
根据本发明这方面的又一特征，提供在需要这样治疗的温血动物如人中产生胆固醇吸收抑制效应的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药。
上文定义的胆固醇吸收抑制活性可作为单一疗法使用，或者除本发明化合物之外，可包括一种或多种其它物质和/或治疗。通过同时、顺序或分开给予各治疗组分的方式可实现这种联合治疗。根据本发明的这方面，提供联合治疗高脂血症的药物，它包含如上定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药，和如上定义的另外的胆固醇吸收抑制物质以及附加的降脂药。
在本发明的另一方面，可联合给予式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药与胆固醇生物合成抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药。合适的胆固醇生物合成抑制剂包括HMG Co-A还原酶抑制剂、角鲨烯合成抑制剂和角鲨烯环氧酶抑制剂。合适的角鲨烯合成抑制剂是如角鲨抑素1(squalestatin)、TAK 475和WO2005012284描述的化合物。合适的角鲨烯环氧酶抑制剂是NB-598。
在本发明这方面，可联合给予式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药与HMG Co-A还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药。合适的HMG Co-A还原酶抑制剂、其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药是本领域众所周知的他汀类。具体的他汀类是氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、柏伐他汀、达伐他汀、美伐他汀和罗苏伐他汀，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药。更具体的他汀是匹伐他汀或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药。特别的他汀是阿托伐他汀或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药。更特别的他汀是阿托伐他汀钙盐。还更特别的他汀是罗苏伐他汀或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药。优选的具体他汀是罗苏伐他汀钙盐。
因此在本发明的另外的特方面，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药与HMG Co-A还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药的组合。
因此在本发明的附加方面，提供在需要这样治疗的温血动物如人中产生降胆固醇效应的方法，该方法包括给予所述动物有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药，同时、顺序或分开给予有效量的HMG Co-A还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药。
根据本发明的又一方面，提供药用组合物，其包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药和HMG Co-A还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药，与之混合的药学上可接受的稀释剂或载体。
根据本发明的又一方面，提供包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药和HMG Co-A还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药的药剂盒。
根据本发明的又一方面，提供一种药剂盒，它包含 a)在第一种单位剂型中的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药； b)在第二种单位剂型中的HMG Co-A还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药；和 c)容纳所述第一种和第二种剂型的容器。
根据本发明的又一方面，提供一种药剂盒，它包含 a)在第一种单位剂型中的与药学上可接受的稀释剂或载体一起的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药； b)在第二种单位剂型中的HMG Co-A还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药；和 c)容纳所述第一种和第二种剂型的容器。
根据本发明的另一方面，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药和HMG Co-A还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药在制备药物中的用途，所述药物用于产生降胆固醇效应。
根据本发明的又一方面，提供一种联合治疗，包括将任选与药学上可接受的稀释剂或载体一起的有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药，与任选与药学上可接受的稀释剂或载体一起的有效量的HMG Co-A还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药，同时、顺序或分开给予需要这样治疗的温血动物如人。
根据本发明再一方面，提供一种联合治疗，包括给予任选与药学上可接受的稀释剂或载体一起的有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药，同时、顺序或分开给予基质金属蛋白酶抑制剂。
在本发明的另一方面，可联合给予式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药与回肠胆汁酸(IBAT)抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药。已经描述适合与本发明化合物组合的具有IBAT抑制活性的化合物，参阅如描述于WO 93/16055、WO 94/18183、WO 94/18184、WO 94/24087、WO 96/05188、WO 96/08484、WO 96/16051、WO97/33882、WO 98/07749、WO 98/38182、WO 98/40375、WO98/56757、WO 99/32478、WO 99/35135、WO 99/64409、WO99/64410、WO 00/01687、WO 00/20392、WO 00/20393、WO00/20410、WO 00/20437、WO 00/35889、WO 01/34570、WO00/38725、WO 00/38726、WO 00/38727、WO O0/38728、WO00/38729、WO 00/47568、WO 00/61568、WO 01/66533、WO01/68096、WO 01/68637、WO 02/08211、WO 02/50051、WO 03/018024、WO 03/040127、WO 03/043992、WO 03/061604、WO 04/020421、WO 04/076430、DE 19825804、JP 10072371、US5070103、EP 251 315、EP 417 725、EP 489 423、EP 549 967、EP573 848、EP 624 593、EP 624 594、EP 624 595、EP 864 582、EP 869121和EP 1 070 703、WO 03/020710、WO 03/022825、WO03/022830、WO 03/022286、WO 03/091232、WO 03/106482和EP597 107中的化合物，这些专利申请的内容通过引用结合到本文中。特别是这些专利申请的实施例通过引用结合到本文中。更特别是这些专利申请的权利要求1通过引用结合到本文中。
其它适合与本发明化合物联合使用的IBAT抑制剂种类是苯并硫杂(benzothiepines)、1，2-苯并硫氮杂、1，4-苯并硫氮杂和1，5-苯并硫氮杂。更合适的IBAT抑制剂种类是1，2，5-苯并硫杂二氮杂。
一种特别适合与本发明化合物联合使用的具有IBAT抑制活性的化合物是(3R，5R)-3-丁基-3-乙基-1，1-二氧化(dioxido)-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂-8-基β-D-吡喃葡糖苷糖醛酸(EP 864 582)。
更适合与本发明化合物联合使用的具有IBAT抑制活性的化合物是S-8921(EP 597 107)和BARI-1741。
更适合与本发明化合物联合使用的IBAT抑制剂是化合物
WO 99/32478 与本发明化合物联合使用的具体IBAT抑制剂选自WO 02/50051实施例1-120中的任何一种化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药，实施例1-120的化合物通过引用结合到本文中。WO 02/50051的权利要求1-15也通过引用结合到本文中。与本发明化合物联合使用的选自WO 02/50051的具体IBAT抑制剂选自以下任何一种化合物 1)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-1′-苯基-1′-[N′-(羧基甲基)氨基甲酰基]甲基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂； 2)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(羧基甲基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂； 3)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-1′-苯基-1′-[N′-(2-磺基乙基)氨基甲酰基]甲基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂； 4)1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-1′-苯基-1′-[N′-(2-磺基乙基)氨基甲酰基]甲基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂； 5)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-磺基乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂； 6)1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-磺基乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂； 7)1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-羧基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂； 8)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-羧基乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂； 9)1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(5-羧基戊基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂； 10)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-羧基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂； 11)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{α-[N′-(2-磺基乙基)氨基甲酰基]-2-氟苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂； 12)1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(R)-(2-羟基-1-羧基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂； 13)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(R)-(2-羟基-1-羧基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂； 14)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-{N-[(R)-α-(N′-{(R)-1-[N″-(R)-(2-羟基-1-羧基乙基)氨基甲酰基]-2-羟基乙基}氨基甲酰基)苄基]氨基甲酰基甲氧基}-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂； 15)1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{α-[N′-(羧基甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂； 16)1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{α-[N′-((乙氧基)(甲基)磷酰基-甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂； 17)1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-{N-[(R)-α-(N′-{2-[(羟基)(甲基)磷酰基]乙基}氨基甲酰基)苄基]氨基甲酰基甲氧基}-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂； 18)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-甲硫基-1-羧基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂； 19)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-{N-[(R)-α-(N′-{2-[(甲基)(乙基)磷酰基]乙基}氨基甲酰基)-4-羟基苄基]氨基甲酰基甲氧基}-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂； 20)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-{N-[(R)-α-(N′-{2-[(甲基)(羟基)磷酰基]乙基}氨基甲酰基)-4-羟基苄基]氨基甲酰基甲氧基}-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂； 21)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[(R)-N′-(2-甲基亚磺酰基-1-羧基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；和 22)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲氧基-8-[N-{(R)-α-[N′-(2-磺基乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂； 或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药。
与本发明化合物联合使用的具体IBAT抑制剂选自WO 03/020710实施例1-44中的任何一种化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药，实施例1-44的化合物通过引用结合到本文中。WO 03/020710的权利要求1-10也通过引用结合到本文中。与本发明化合物联合使用的选自WO 03/020710的具体IBAT抑制剂选自以下的任何一种化合物 1)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2，3，4，5，6-五羟基己基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂； 2)1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2，3，4，5，6-五羟基己基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂； 3)1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-氨基甲酰基-2-羟基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂； 4)1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(羟基氨基甲酰基-甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂； 5)1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)-α-{N′-[2-(N′-嘧啶-2-基脲基)乙基]氨基甲酰基}苄基)氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂； 6)1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)-α-{N′-[2-(N′-吡啶-2-基脲基)乙基]氨基甲酰基}苄基)氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂； 7)1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂； 8)1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2，3-二羟基丙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂； 9)1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)-α-{N′-[2-(3，4-二羟基苯基)-2-甲氧基乙基]氨基甲酰基}苄基)氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂； 10)1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-氨基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂； 11)1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(哌啶-4-基甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；或 12)1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-N，N-二甲基氨基氨磺酰基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂； 或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药。
与本发明化合物联合使用的具体IBAT抑制剂选自WO03/022825实施例1-7中的任何一种化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药，实施例1-7的化合物通过引用结合到本文中。WO 03/022825的权利要求1-8也通过引用结合到本文中。与本发明化合物联合使用的选自WO 03/022825的具体IBAT抑制剂选自以下的任何一种化合物 1)1，1-二氧代-3(R)-3-丁基-3-乙基-5-(R)-5-苯基-8-[N-((R)-α-羧基苄基)氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂； 2)1，1-二氧代-3(S)-3-丁基-3-乙基-5-(S)-5-苯基-8-[N-((R)-α-羧基苄基)氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂； 3)1，1-二氧代-3(R)-3-丁基-3-乙基-5-(R)-5-苯基-8-(N-{(R)-α-[N-(羧基甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂； 4)1，1-二氧代-3(S)-3-丁基-3-乙基-5-(S)-5-苯基-8-(N-{(R)-α-[N-(羧基甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂； 5)3，5-反式-1，1-二氧代-3-乙基-3-丁基-5-苯基-7-溴-8-(N-{(R)-α-[N-(羧基甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂； 6)3，5-反式-1，1-二氧代-3-(S)-3-乙基-3-丁基-4-羟基-5-(S)-5-苯基-7-溴-8-(N-{(R)-α-[N-(羧基甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂； 7)3，5-反式-1，1-二氧代-3-(R)-3-乙基-3-丁基-4-羟基-5-(R)-5-苯基-7-溴-8-(N-{(R)-α-[N-(羧基甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂； 8)3，5-反式-1，1-二氧代-3-乙基-3-丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(羧基甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂； 9)3，5-反式-1，1-二氧代-3-乙基-3-丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(2-磺基乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂铵盐； 10)1，1-二氧代-3-(S)-3-乙基-3-丁基-5-(S)-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(羧基甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂二乙胺盐；和 11)1，1-二氧代-3-(R)-3-乙基-3-丁基-5-(R)-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(羧基甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂二乙胺盐； 或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药。
与本发明化合物联合使用的具体IBAT抑制剂选自WO03/022830实施例1-4中的任何一种化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药，实施例1-4的化合物通过引用结合到本文中。WO 03/022830的权利要求1-8也通过引用结合到本文中。与本发明化合物联合使用的选自WO 03/022830的具体IBAT抑制剂选自以下的任何一种化合物 1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-4-羟基-5-苯基-7-(N-{(R)-α-[N-(羧基甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲硫基)-2，3，4，5-四氢苯并硫杂； 1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-4-羟基-5-苯基-7-(N-{(R)-α-[N-(2-磺基乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲硫基)-2，3，4，5-四氢苯并硫杂铵盐(ammonia salt)； 1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-4-羟基-5-苯基-7-{N-[α-(羧基)-2-氟苄基]氨基甲酰基甲硫基}-2，3，4，5-四氢苯并硫杂；和 1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-4-羟基-5-苯基-7-{N-[1-(羧基)-1-(噻吩-2-基)甲基]氨基甲酰基甲硫基}-2，3，4，5-四氢苯并硫杂 或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药。
与本发明化合物联合使用的具体IBAT抑制剂选自WO03/022286实施例1-39中的任何一种化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药，实施例1-39的化合物通过引用结合到本文中。WO 03/022286的权利要求1-10也通过引用结合到本文中。与本发明化合物联合使用的选自WO 03/022286的具体IBAT抑制剂选自以下化合物的任何一种 1)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-羧基-2-甲硫基-乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂； 2)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-(R)-羟基丙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂； 3)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-甲基丙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂； 4)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基丁基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂； 5)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基丙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂； 6)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂； 7)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-(R)-羟基丙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂； 8)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(2-磺基乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂； 9)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂； 10)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-羧基-2-甲硫基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂； 11)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-{(S)-1-[N-((S)-2-羟基-1-羧基乙基)氨基甲酰基]丙基}氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂； 12)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-甲基丙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂； 13)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基丙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂；和 14)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)-α-羧基-4-羟基苄基)氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂； 或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药。
与本发明化合物联合使用的具体IBAT抑制剂选自WO03/091232实施例1-7中的任何一种化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药，实施例1-7的化合物通过引用结合到本文中。WO 03/091232的权利要求1-10也通过引用结合到本文中。与本发明化合物联合使用的选自WO 03/091232的具体IBAT抑制剂选自以下化合物的任何一种 1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2，3，4，5，6-五羟基己基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂； 1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2，3，4，5，6-五羟基己基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂； 1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R/S)-α-{N-[1-(R)-2-(S)-1-羟基-1-(3，4-二羟基苯基)丙-2-基]氨基甲酰基}-4-羟基苄基)氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂； 1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-{N-[(R)-α-(N-{2-(S)-[N-(氨基甲酰基甲基)氨基甲酰基]吡咯烷-1-基羰基甲基}氨基甲酰基)苄基]氨基甲酰基甲氧基}-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂； 1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)-α-{N-[2-(3，4，5-三羟基苯基)乙基]氨基甲酰基}苄基)氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂；和 1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(2-(R)-3-(S)-4-(S)-5-(R)-3，4，5，6-四羟基四氢吡喃-2-基甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂； 或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药。
更适合与本发明化合物联合使用的具有IBAT抑制活性的化合物公开于WO 03/106482。
适合与本发明化合物联合使用的具有上述结构的IBAT抑制剂选自以下化合物的任何一种 1)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂； 2)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基丙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂； 3)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基丁基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂； 4)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-2-甲基丙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂； 5)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-2-甲基丁基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂； 6)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-3-甲基丁基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂； 7)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-2-羟基丙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂； 8)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-2-甲磺酰基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂； 9)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-3-甲基磺酰基丙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂； 10)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-3-甲磺酰基丙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂； 11)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂； 12)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基丙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂； 13)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基丁基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂； 14)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-2-甲基丙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂； 15)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-2-甲基丁基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂； 16)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-3-甲基丁基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂； 17)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-2-羟基乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂； 18)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-2-羟基丙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂； 19)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-2-甲硫基乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂； 20)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-2-甲基亚磺酰基乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂； 21)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-2-甲磺酰基乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂； 22)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂； 23)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-3-甲硫基丙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂； 24)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-3-甲基磺酰基丙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂； 25)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-3-甲磺酰基丙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂； 26)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基丙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；或 27)1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂 或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药。
更适合与本发明化合物联合使用的IBAT抑制剂公开于WO04/076430。
在本发明的特殊方面，IBAT抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药是IBAT抑制剂或其药学上可接受的盐。
因此在本发明的另一方面，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药与IBAT抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药的组合。
因此在本发明的另一方面，提供在需要这样治疗的温血动物如人中产生降胆固醇效应的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药，同时、顺序或分开给予有效量的IBAT抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药。
根据本发明的又一方面，提供一种药用组合物，其包含与药学上可接受的稀释剂或载体混合的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药和IBAT抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药。
根据本发明的又一方面，提供包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药和IBAT抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药的药剂盒。
根据本发明的又一方面，提供一种药剂盒，它包含 a)在第一种单位剂型中的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药； b)在第二种单位剂型中的IBAT抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药；和 c)容纳所述第一种和第二种剂型的容器。
根据本发明的又一方面，提供一种药剂盒，它包含 a)在第一种单位剂型中的与药学上可接受的稀释剂或载体一起的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药； b)在第二种单位剂型中的IBAT抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药；和 c)容纳所述第一种和第二种剂型的容器。
根据本发明的另一方面，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药和IBAT抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药在制备药物中的用途，所述药物用于在温血动物如人中产生降胆固醇效应。
根据本发明的又一方面，提供一种联合治疗，包括将任选与药学上可接受的稀释剂或载体一起的有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药，与任选与药学上可接受的稀释剂或载体一起的有效量的IBAT抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药，同时、顺序或分开给予需要这样治疗的温血动物如人。
根据本发明的又一方面，提供一种联合治疗，包括将任选与药学上可接受的稀释剂或载体一起的有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药，与任选与药学上可接受的稀释剂或载体一起的有效量的IBAT抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药，同时、顺序或分开给予需要这样治疗的温血动物如人。
在本发明的另一方面，可联合给予式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药与PPARα和/或γ和/或δ激动剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药。合适的PPARα和/或γ和/或δ激动剂、其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药在本领域众所周知。这些包括描述于WO 01/12187、WO 01/12612、WO 99/62870、WO99/62872、WO 99/62871、WO 98/57941、WO 01/40170、WO01/40172、WO 02/085844、WO 02/096863、WO03/051821、WO03/051822、WO03/051826、WO 04/000790、WO04/000295、WO04/000294、PCT/GB03/02584、PCT/GB03/02591、PCT/GB03/02598、J Med Chem，1996，39，665，对治疗专利的专家意见(Expert Opinion on Therapeutic Patents)，10(5)，623-634(特别是专利申请书634页列出的化合物)和J Med Chem，2000，43，527中的化合物，其通过引用全部结合到本文中。具体的PPARα和/或γ和/或δ激动剂指muraglitazar(BMS 298585)、利格列酮(CS-011)、萘格列酮(MCC-555)、巴格列酮(DRF-2593，NN-2344)、氯贝特、非诺贝特、苯扎贝特、吉非罗齐、环丙贝特、苄氯贝特、依托贝特、gemcabene、吡格列酮、罗格列酮、依格列宗、LY-293111、MBX-2044、AVE-0847、AVE-8134、CLX-0921、DRF-10945、DRF-4832、LY-518674、naveglitazar(LY-818)、LY-929、641597、GW-590735、GW-677954、GW-501516、metaglidazen(MBX-102)、T-131、SDX-101 E-3030、PLX-204、ONO-5129、KRP-101、R-483(BM131258)、TAK-559、K-111(BM170744)、萘格列酮(MCC-555；RWJ-241947；isaglitazone)、FK-614或TAK-654。
具体的PPARα和/或γ和/或δ激动剂指(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰基氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸(tesaglitazar)及其药学上可接受的盐。
因此在本发明的另一方面，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药与PPARα和/或γ激动剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药的组合。
因此在本发明的另一方面，提供在需要这样治疗的温血动物如人中产生降胆固醇效应的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药，同时、顺序或分开给予有效量的PPARα和/或γ和/或δ激动剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药。
根据本发明的又一方面，提供一种药用组合物，其包含与药学上可接受的稀释剂或载体混合的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药和PPARα和/或γ和/或δ激动剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药。
根据本发明的又一方面，提供包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药和PPARα和/或γ和/或δ激动剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药的药剂盒。
根据本发明的又一方面，提供一种药剂盒，它包含 a)在第一种单位剂型中的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药； b)在第二种单位剂型中的PPARα和/或γ和/或δ激动剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药；和 c)容纳所述第一种和第二种剂型的容器。
根据本发明的又一方面，提供一种药剂盒，它包含 a)在第一种单位剂型中的与药学上可接受的稀释剂或载体一起的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药； b)在第二种单位剂型中的PPARα和/或γ和/或δ激动剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药；和 c)容纳所述第一种和第二种剂型的容器。
根据本发明的另一方面，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药和PPARα和/或γ和/或δ激动剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药在制备药物中的用途，所述药物用于在温血动物如人中产生降胆固醇效应。
根据本发明的又一方面，提供一种联合治疗，包括将任选与药学上可接受的稀释剂或载体一起的有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药，与任选与药学上可接受的稀释剂或载体一起的有效量的PPARα和/或γ和/或δ激动剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药，同时、顺序或分开给予需要这样治疗的温血动物如人。
在本发明的另一方面，提供一种联合治疗，包括给予任选与药学上可接受的稀释剂或载体一起的有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药，同时、顺序或分开给予受体HM74A(烟酸受体)激动剂。HM74A受体激动剂可以是烟酸衍生物。用于本文时，“烟酸衍生物”指含吡啶-3-羧酸酯结构或吡嗪-2-羧酸酯结构的化合物。烟酸衍生物的实施例包括烟酸、戊四烟酯、烟呋糖酯、NIASPAN和阿昔莫司。
HM74A受体激动剂可以是WO-2005016867和WO-2005016870中描述的邻氨基苯甲酸衍生物。
其它烟碱样受体激动剂是如WO2005011677、WO2004032928和WO2004033431中描述的化合物。
因此，在本发明的另一方面，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药与HM74A受体激动剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药的组合。
因此在本发明的另一方面，提供在需要这样治疗的温血动物如人中产生降胆固醇效应的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药，同时、顺序或分开给予有效量的HM74A受体激动剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药。
根据本发明的又一方面，提供一种药用组合物，其包含与药学上可接受的稀释剂或载体混合的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药和HM74A受体激动剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药的。
在本发明的另一方面，提供一种联合治疗，包括给予任选与药学上可接受的稀释剂或载体一起的有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药，同时、顺序或分开给予逆向胆固醇转运调节剂即肽(Apo A-1拟肽)或逆向胆固醇转运的小分子调节剂如描述于Circ.2002；105290、Circ.2004.1093215、Curr.Opinion in Lipidology 2004，15645或WO2004094471中的调节剂。
在本发明的另一方面，可联合给予式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或这样的盐的溶剂合物与减肥化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药，如胰酯酶抑制剂(如奥利司他(EP 129,748))或食欲(饱食感)控制药物(如西布曲明(GB2,184,122和US 4,929,629)、大麻素1(CB1)拮抗剂或反激动剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药(如利莫那班(EP 656354)和WO01/70700所述)或者黑色素聚集激素(melaninconcentrating hormone，MCH)拮抗剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药(如WO 04/004726所述)。
根据本发明的另一方面，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药和烟酸衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药在制备药物中的用途，所述药物用于在温血动物如人中产生降胆固醇效应。
在本发明的另一方面，可联合给予式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药和胆汁酸螯合剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药。合适的胆汁酸螯合剂包括考来烯胺、考来替泊和cosevelam盐酸盐。
因此，在本发明的另一方面，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药与胆汁酸螯合剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药的组合。
因此，在本发明的另一方面，提供在需要这样治疗的温血动物如人中产生降胆固醇效应的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药，同时、顺序或分开给予有效量的胆汁酸螯合剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药。
根据本发明的又一方面，提供一种药用组合物，其包含与药学上可接受的稀释剂或载体混合的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药和胆汁酸螯合剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药。
根据本发明的另一方面，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药和胆汁酸螯合剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药在制备药物中的用途，所述药物用于在温血动物如人中产生降胆固醇效应。
在本发明的另一方面，可联合给予式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或这样的盐的溶剂合物和胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药，如JTT-705、torcetrapib(CP-529414)、Bay 194789及WO05033082或WO 00/38725第7页22行-第10页17行引用和描述的那些抑制剂，其通过引用结合到本文中。
在本发明的另一方面，可联合给予式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或这样的盐的溶剂合物和酰基辅酶A胆固醇O-酰基转移酶(ACAT)抑制剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药，如pactimibe(CS-505)、eflucimibe(F-12511)和SMP-797、阿伐麦布或K604。
在本发明的还一方面，可将与核受体(如法尼酯(farnesoid))调节剂如GW-4064和INT-747或其药学上可接受的盐或溶剂合物或这样的盐的溶剂合物组合的式I化合物与X受体(FXR)或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药给药。
在本发明的另一方面，可联合给予式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或这样的盐的溶剂合物与植物甾醇化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药如stanols。植物甾醇类似物的实例是FM-VP4。
在本发明的另一方面，可联合给予式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或这样的盐的溶剂合物与其它治疗代谢综合征或2型糖尿病及其相关并发症的药物，这些药物包括双胍类药物(如二甲双胍、苯乙双胍和丁双胍)、胰岛素(合成胰岛素类似物，糖尿病相关肽(amylin))及口服抗高血糖药(分为膳食葡萄糖调节剂和α-葡糖苷酶抑制剂)。α-葡糖苷酶抑制剂的实例是阿卡波糖或伏格列波糖或米格列醇。膳食葡萄糖调节剂的实例是瑞格列萘或那格列萘。
在本发明的另一方面，可联合给予式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或这样的盐的溶剂合物与磺脲类，如格列美脲、格列本脲(优降糖)、格列齐特、格列吡嗪、格列喹酮、氯磺丙脲、甲苯磺丁脲、醋磺己脲、glycopyramide、氨磺丁脲、格列波脲、格列派特、格列噻唑、glibuzole、格列己脲、格列嘧啶、格列平脲、苯磺丁脲、tolcylamide和妥拉磺脲。优选磺脲是格列美脲或格列本脲(优降糖)。更优选磺脲是格列美脲。因此本发明包括联合给予本发明化合物与本段落描述的1、2或多种现有药物。其它现有治疗2型糖尿病及其相关并发症的药物的剂量将是本领域已知的剂量，并经管理机构如FDA的批准使用，且可参阅FDA出版的黄皮书(Orange Book)。或者作为联合给药产生的有利结果可使用更小剂量。
根据本发明的再一方面，提供一种联合治疗，包括将任选与药学上可接受的稀释剂或载体一起的有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药，与一种或多种任选与药学上可接受的稀释剂或载体一起的选自X组的下列药物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药，同时、顺序或分开给予需要这样治疗的温血动物如人

降压药(如阿尔噻嗪、苄噻嗪、卡托普利、卡维地洛、氯噻嗪钠、盐酸可乐定、环噻嗪、盐酸地拉普利、盐酸地来洛尔、甲磺酸多沙唑嗪、福辛普利钠、盐酸胍法辛、methyidopa、琥珀酸美托洛尔、盐酸莫昔普利、马来酸莫那匹尔、盐酸培兰色林、盐酸phenoxybenzemine、盐酸哌唑嗪、普米洛尔、盐酸喹那普利、喹普利拉、雷米普利、盐酸特拉唑嗪、坎地沙坦、坎地沙坦西酯、替米沙坦、磺酸氨氯地平、马来酸氨氯地平和盐酸贝凡洛尔)；

血管紧张素转化酶抑制剂(如阿拉普利、alatriopril、莫维普利钙、血管紧张肽转化酶抑制肽(ancovenin)、贝那普利、盐酸贝那普利、贝那普利拉、苯甲酰卡托普利、卡托普利、卡托普利-半胱氨酸、卡托普利-谷胱甘肽、西那普利、ceranopril、西罗普利、西拉普利、西拉普利拉、地拉普利、地拉普利-二酸、依那普利(enalapril)、依那普利拉、依那普利(enapril)、epicaptopril、甲羟米辛、fosfenopril、福森普利、福森普利钠、福辛普利、福辛普利钠、福辛普利拉、福辛普利酸、glycopril、血啡肽(hemorphin)-4、伊屈普利、咪达普利、吲哚普利、吲哚普利拉、赖苯普利、赖诺普利、lyciumin A、1yciumin B、mixanpril、莫昔普利、莫昔普利拉、莫维普利、胞壁色因A(muracein A)、胞壁色因B、胞壁色因C、喷托普利、培哚普利、培哚普利拉、pivalopril、匹伏普利、喹那普利、盐酸喹那普利、喹普利拉、雷米普利、雷米普利拉、螺普利、盐酸螺普利、螺普利拉、spiropril、盐酸spiropril、替莫普利、盐酸替莫普利、替普罗肽、群多普利、群多普利拉、乌替普利、扎普利、扎普利拉、佐芬普利和佐芬普利拉)；

血管紧张素II受体拮抗剂(如坎地沙坦、坎地沙坦西酯、氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、他索沙坦、替米沙坦和依普罗沙坦)；

肾上腺素能阻滞剂(如甲苯磺酸溴苄铵、二氢麦角胺so甲磺酸盐、甲磺酸酚妥拉明、酒石酸索立哌汀、盐酸佐勒汀、盐酸卡维地洛或盐酸拉贝洛尔)；和α肾上腺素能阻滞剂(如盐酸芬司匹利、盐酸拉贝洛尔、盐酸普罗克生和盐酸阿夫唑嗪)；β肾上腺素能阻滞剂(如醋丁洛尔、盐酸醋丁洛尔、盐酸阿普洛尔、阿替洛尔、盐酸布诺洛尔、盐酸卡特洛尔、盐酸噻利洛尔、盐酸塞他洛尔、盐酸环丙洛尔、盐酸右普萘洛尔、盐酸二醋洛尔、盐酸地来洛尔、盐酸艾司洛尔、盐酸己丙洛尔、硫酸氟司洛尔、盐酸拉贝洛尔、盐酸左倍他洛尔、盐酸左布诺洛尔、盐酸美他洛尔、美托洛尔、酒石酸美托洛尔、纳多洛尔、硫酸帕马洛尔、硫酸喷布洛尔、普拉洛尔、盐酸普萘洛尔、盐酸索他洛尔、噻吗洛尔、马来酸噻吗洛尔、盐酸替普洛尔、妥拉洛尔、比索洛尔、富马酸比索洛尔和奈比洛尔)；或者混合的α/β肾上腺素能阻滞剂；

肾上腺素能兴奋剂(如氯噻嗪和甲基多巴的组合产品，甲基多巴氢氯噻嗪和甲基多巴的组合产品，盐酸可乐定，可乐定，氯噻酮和盐酸可乐定和盐酸胍法辛的组合产品)；

通道阻滞剂，如钙通道阻滞剂(如马来酸克仑硫、苯磺酸氨氯地平、依拉地平、尼莫地平、非洛地平、尼伐地平、硝苯地平、盐酸替鲁地平、盐酸地尔硫、贝磷地尔、盐酸维拉帕米或福司地尔)；

利尿剂(如氢氯噻嗪和螺内酯的组合产品以及氢氯噻嗪和氨苯蝶啶的组合产品)；

抗心绞痛药(如苯磺酸氨氯地平、马来酸氨氯地平、盐酸倍他洛尔、盐酸贝凡洛尔、盐酸布托丙茚、卡维地洛、马来酸肉桂哌乙酯、琥珀酸美托洛尔、吗多明、马来酸莫那匹尔、普米洛尔、盐酸雷诺嗪、托西芬或盐酸维拉帕米)；

血管扩张剂如冠脉扩张剂(如福司地尔、盐酸氮氯嗪、盐酸乙胺香豆素、氯硝甘油、盐酸地尔硫、双嘧达莫、氢普拉明、丁四硝酯、硝酸异山梨酯、单硝酸异山梨酯、利多氟嗪、盐酸米氟嗪、米克昔定、吗多明、尼可地尔、硝苯地平、尼索地平、硝基甘油、盐酸氧烯洛尔、戊硝醇、马来酸哌克昔林、普尼拉明、硝二羟甲丁醇、盐酸特罗地林、妥拉洛尔和维拉帕米)；

抗凝剂(选自阿加曲班、比伐卢定、达肝素钠、地西卢定、双香豆素、Iyapolate sodium、甲磺酸萘莫司他、苯丙香豆素、亭扎肝素钠和华法林钠)；

抗血栓剂(如盐酸阿那格雷、比伐卢定、西洛他唑、达肝素钠、达那肝素钠、盐酸达唑氧苯、盐酸依非加群、依诺肝素钠、氟瑞托芬、伊非曲班、伊非曲班钠、拉米非班、盐酸洛曲非班、奈沙加群、乙酸奥波非班、乙酸罗昔非班、西拉非班、亭扎肝素钠、三苯格雷、阿昔单抗和阿佐莫单抗)；

纤维蛋白原受体拮抗剂(如乙酸罗昔非班、夫雷非班、奥波非班、盐酸洛曲非班、替罗非班、珍米洛非班、单克隆抗体7E3和西拉非班)；

血小板抑制剂(如西洛他唑(cilostezol)、硫酸氢氯吡格雷、依前列醇、依前列醇钠、盐酸噻氯匹定、阿司匹林、布洛芬、萘普生、舒林酸、吲哚美辛、甲芬那酸盐、屈昔康、双氯芬酸、磺吡酮和吡罗昔康、双嘧达莫)；

血小板聚集抑制剂(如阿卡地新、贝前列素、贝前列素钠、西前列烯钙、itezigrel、利法利嗪、盐酸洛曲非班、乙酸奥波非班、氧格雷酯、夫雷非班、奥波非班、替罗非班和珍米洛非班)；

血液流变学药物(如己酮可可碱)；

脂蛋白相关性凝血抑制剂；

因子VIIa抑制剂；

因子Xa抑制剂；

低分子量肝素(如依诺肝素、那屈肝素、达肝素、certroparin、帕肝素、瑞肝素和亭扎肝素)；

角鲨烯合成抑制剂；

肝脏X受体(LXR)激动剂，如GW-3965和WO00224632、WO00103705、WO02090375和WO00054759中描述的那些激动剂(这4份申请的权利要求1和提及的实施例通过引用结合到本文中)；

微粒体甘油三酯转移蛋白抑制剂如implitapide、CP-346086、JTT-130、BMS-201038、R-103757以及WO05/021486、WO03004020、WO03002533、WO02083658和WO 00242291中描述的那些化合物(这4份申请的权利要求1和提及的实施例通过引用结合到本文中)；

载脂蛋白A1表达诱导剂如WO2005032559描述的那些诱导剂。
因此，在本发明的另一方面，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药与X组化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药的组合。
因此在本发明的另一方面，提供在需要这样治疗的温血动物如人中产生降胆固醇效应的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药，同时、顺序或分开给予有效量的X组化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药。
根据本发明又一方面，提供一种药用组合物，其包含与药学上可接受的稀释剂或载体混合的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药和X组化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药。
根据本发明的另一方面，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药和X组化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药在制备药物中的用途，所述药物用于在温血动物如人中产生降胆固醇效应。
除了用作治疗药物之外，式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药还可作为药理学工具用于体外和体内测试系统的研制和标准化，所述系统用于评估胆固醇吸收抑制剂在实验室动物如猫、犬、兔、猴、大鼠和小鼠中的效应，作为新治疗剂研究的一部分。
以上描述了涉及与式(I)化合物的联合用药，以及式(I)化合物在治疗或预防各种疾病和病症中的用途也适用于式(I2)化合物。
本文描述的许多中间体是新的，并因此作为本发明的进一步的特征提供。例如式(XVI)化合物在上述体外试验测定进行测试时，显示出胆固醇吸收抑制活性，因而作为本发明的进一步的特征而被要求保护。
因此，在本发明的另一方面，提供式(XVI)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药。
因此，根据本发明的另一方面，提供一种药用组合物，其包含与药学上可接受的稀释剂或载体混合的式(XVI)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药。
根据本发明的又一方面，提供式(XVI)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药在预防或治疗温血动物如人的方法中的用途 因此，根据本发明的这一方面，提供用作药物的式(VI)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药。
根据本发明的另一方面，提供式(XVI)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药在制备药物中的用途，所述药物用于在温血动物如人中产生胆固醇吸收抑制效应。
根据本发明的另一方面，提供式(XVI)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药在制备药物中的用途，所述药物用于在温血动物如人中治疗高脂血症。
根据本发明的另一方面，提供在需要这样治疗的温血动物如人中产生胆固醇吸收抑制效应的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的式(XVI)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药。
根据本发明的另一方面，提供在需要这样治疗的温血动物如人中治疗高脂血症的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的式(XVI)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药。
在以上其它药用组合物、工艺、方法、用途和药物制备特征中，本文描述的本发明化合物的备选和优选实施方案也适用。
实施例 现在将通过以下非限制性实施例举例说明本发明，其中适当时可使用化学技术人员已知的标准技术和这些实施例描述的类似技术，其中除非另有说明 (i)通过真空旋转蒸发进行蒸发，在除去残留固体如过滤干燥剂后实施后处理步骤； (ii)除非另有说明，否则所有反应都在惰性气氛和环境温度(通常在18-25℃范围)下，在无水条件下用HPLC级溶剂进行； (iii)在硅胶40-63μm(Merck)上进行柱层析(快速操作)； (iv)给出的产量只用于举例说明，不一定是可获得的最大量； (v)通常用核(通常是质子)磁共振(NMR)和质谱技术确认式(I)终产物的结构；在δ尺(四甲基硅烷的低磁场ppm)上，在氘化CDCl3(除非另有说明)中测定磁共振化学位移值；除非另有说明否则引用的是质子数据；在Varian Mercury-300MHz、Varian Unity plus-400MHz、Varian Unity plus-600MHz或Varian Inova-500MHz分光计上记录波谱，除非另有说明，否则在400MHz数据记录；峰多态性如下显示s，单峰；d，双峰；dd，双重双峰；t，三峰；tt，三重三峰；q，四峰；tq，三重四峰；m，多重峰；br，宽峰；ABq，AB四峰；ABd，AB双峰；ABdd，AB双重双峰；dABq，成对的AB四峰； 将质谱记录于任何一种下列仪器LCT、QTOF、ZQ质谱仪，均购自Waters。
LC-MS 用Agilent 1100 Series Modules或Waters 1525泵在Synergi MAX-RP(Phenomenex)C12 3×50mm 4μm上通过梯度洗脱进行分离。用Waters 2700 Sample Manager注射样品。
流动相 使用从5％至95％乙腈的通用梯度。
用含10mM乙酸铵或5mM甲酸铵(ammonium formiate)/5mM甲酸的缓冲液。
用配备电喷射界面、正负电离模式切换的Waters ZQ2000或WatersZMD记录质谱。通过Aglent 1100 PDA或Waters 2996 DAD和SedereSedex 55或75的蒸发光散射(ELS)信号收集UV光谱。
用MassLynx软件进行数据收集和评估。
用LCT或QTOF MS(Waters)测定精确的质量数据，以亮氨酸脑啡肽(m/z 556.2771)为锁定质量。除非另有说明，否则引用的质量离子是(MH+)。
除非在正文有更详细的说明，否则分析高效液相层析(HPLC)在PrepLC 2000(Waters)，Cromasil C8，7μm，(Akzo Nobel)上进行；以适当混合的MeCN和去离子水10mM乙酸铵为流动相； (vii)通常不完全表征中间体，用薄层层析(TLC)、HPLC、红外线(IR)、MS或NMR分析评估纯度； (viii)当干燥溶液时，干燥剂是硫酸钠；和 (ix)在上文和下文中可使用下列缩写- DCM 二氯甲烷； DMF N，N-二甲基甲酰胺； TBTUo-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸盐； EtOAc 乙酸乙酯； MeCN乙腈； TFA 三氟乙酸； DMAP4-(二甲基氨基)吡啶； BSA N，O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺；和 TBAF四丁基氟化铵； NMM N-甲基吗啉； TEA 三乙胺； DBN 1，5-二氮杂双环-[4，3，0]-壬-5-烯。
实施例 实施例1 N-({4-[(2R，3R)-3-{[2-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-羟基乙基]硫基}-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯氧基}乙酰基)甘氨酰-3-环己基-D-丙氨酸 向{4-[(2R，3R)-3-{[2-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-氧代乙基]硫基}-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯氧基}乙酸(方法2)(15.7mg，0.031mmol)的DMF(2ml，无水)的搅拌溶液中加入N-甲基吗啉(10μl，0.091mmol)。加入TBTU(13.1mg，0.041mmol)和另外的DMF(2ml)，将反应混合物于30℃搅拌25分钟。加入甘氨酰-3-环己基-D-丙氨酸(7.1mg，0.031mmol)(方法7)，将反应混合物搅拌2小时。证实标题化合物的酮形成。M/z716.57(M-1)。无须进一步纯化，加入甲醇(6ml)和硼氢化钠(16.1mg，0.043mmol)，将反应混合物搅拌20分钟。加入乙酸铵(85.5mg)。减压除去甲醇，剩余的DMF-溶液在C8柱上经制备型HPLC纯化。使用20-55％MeCN/0.1M NH4OA的梯度液作为洗脱液。收集纯部分，减压除去MeCN。将残留物提取于EtOAc和水之间，用KHSO4(2M)将水相酸化至pH 2。分离各相，使有机相通过相分离器。减压除去溶剂使残留物溶于ACN和水中。冷冻干燥后，获得标题化合物。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)0.69-1.67(m，13H)，2.76-2.91(m，2H)，2.98-3.11(m，2H)，3.75(d，2H)，4.15-4.25(m，2H)，4.40-4.47(m，2H)，4.49(s，2H)，4.55-4.64(m，1H)，5.00(b，1H)，5.54(b，1H)，6.61(dd，1H)，6.96(d，3H)，7.08-7.16(m，3H)，7.18-7.24(m，2H)，734(d，2H)，8.07(d，1H)，8.19(t，1H)，12.51(b，1H)。M/z718.57(M-1)。
实施例2 N-({4-[(2R，3R)-3-{[2-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)-2-羟基乙基]硫基}-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯氧基}乙酰基)甘氨酰-3-环己基-D-丙氨酸 向{4-[(2R，3R)-3-{[2-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)-2-氧代乙基]硫基}-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯氧基}乙酸(0.020g，0.040mmol)的DMF(1ml)溶液中加入N-甲基吗啉(0.010g，0.099mmol)，接着加入3，4-二氯苯酚(0.008g，0.051mmol)和TBTU(0.013g，0.040mmol)。2小时后，形成中间体3，4-二氯苯基酯({4-[(2R，3R)-3-{[2-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)-2-氧代乙基]硫基}-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯氧基}乙酸3，4-二氯苯基酯)。加入甘氨酰-3-环己基-D-丙氨酸(0.011g，0.048mmol)和氯化锂(0.025g，0.593mmol)，将该混合物于室温下搅拌2小时。加入甲醇(1ml)，接着加入NaBH4(0.022g，0.593mmol)。在5分钟内获得向相应的醇的完全转化。通过制备型HPLC纯化该混合物，用10-50％CH3CN的0.1M NH4OAc缓冲液作为洗脱液。冷冻干燥纯部分，得到所需化合物。1H NMR[(CD3)2SO)，400MHz]δ0.72-1.66(m，13H)，1.89-1.98(m，2H)，2.69-2.89(m，6H)，3.73(d，2H)，4.09-4.15(m，1H)，4.22(d，1H)，4.48(s，2H)，4.59-4.67(m，1H)，4.98(d，1H)，6.95-7.34(m，11H)，7.88-7.95(m，1H)，8.22(t，1H)。
实施例3 N-({4-[(2R，3R)-3-{[2-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-羟基乙基]硫基}-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯氧基}乙酰基)甘氨酰-D-赖氨酸 向N-({4-[(2R，3R)-3-{[2-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-氧代乙基]硫基}-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯氧基}乙酰基)(53.4mg，0.095mmol)的DCM(2ml)的搅拌溶液中加入EDC(24.2mg，0.13mmol)和N6-(叔丁氧基羰基)-D-赖氨酸叔丁基酯盐酸盐(38.8mg，0.11mmol)。加入DMAP(12.5mg，0.10mmol)，将反应混合物搅拌1小时。证实形成中间体M/z849.58(M+1)和847.69(M-1)。加入另外的DCM(3ml)和TFA(2ml)，将反应混合物搅拌1.5小时。经LC-MS分析表明完全水解，M/z693.46(M+1)。减压除去溶剂，使残留物溶于甲醇(4ml)。加入硼氢化钠(38.8mg，1.03mmol)，将反应混合物搅拌30分钟。加入乙酸铵(80mg)。减压除去溶剂，残留物在C8柱上经制备型HPLC纯化。20-60％MeCN在0.1M NH4OAc中的缓冲液用作洗脱液。收集纯部分，冷冻干燥得到标题化合物。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)1.07-1.65(m，8H)，2.54-2,72(m，2H)，2.75-2.96(m，2H)，3.01-3.10(m，2H)，3.64-3.72(m，2H)，3.72-3.78(m，1H)，4.24(bd，1H)，4.44(t，2H)，4.49(s，2H)，4.55-4.61(m，1H)，5.00(b，1H)，5.74(b，1H)，6.58-6.64(m，1H)，6.93-7.00(m，3H)，7.08-7.16(m，3H)，7.17-7.24(m，2H)，7.34(d，1H)，7.46(d，1H)，8.38(t，1H)。M/z693.52(M-1)。
实施例4 N-({4-[(2R，3R)-3-{[2-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-羟基乙基]硫基}-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯氧基}乙酰基)甘氨酰-3-甲基-D-缬氨酸 向N-({4-[(2R，3R)-3-{[2-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-氧代乙基]硫基}-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯氧基}乙酰基)甘氨酸(53.4mg，0.095mmol)的DMF(5ml)的搅拌溶液中加入N-甲基吗啉(35μl，0.32mmol)和3，4-二氯苯酚(19mg，0.12mmol)。加入TBTU(35mg，0.11mmol)，将该反应混合物搅拌过夜。加入3-甲基-D-缬氨酸(144mg，0.11mmol)和氯化锂(35.7mg，0.84mmol)，将该反应混合物搅拌2.5小时。证实标题化合物的酮形成。M/z678.24(M+1)和676.26(M-1)。加入甲醇(4ml)和硼氢化钠(94.7mg，2.5mmol)，将反应混合物搅拌30分钟。加入乙酸铵(115mg)，减压除去部分溶剂。剩余的DMF-溶液在C8柱上经制备型HPLC纯化。20-60％MeCN在0.1M NH4OAc中的缓冲液用作洗脱液。收集纯部分，减压除去MeCN。剩余的水溶液用DCM稀释。用KHSO4(2M)将水相酸化至pH约2。分离各相，使有机相通过相分离器。减压除去溶剂。使残留物溶于MeCN和水。冷冻干燥后获得标题化合物。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)0.84-0.89(s，9H)，2.75-2.92(m，2H)，2.97-3.11(m，2H)，3.79(d，2H)，4.01(bd，1H)，4.21-4.27(m，1H)，4.44(t，2H)，4.49(s，2H)，4.55-4.65(m，1H)，5.00(b，1H)，5.48(b，1H)，6.58-6.64(m，1H)，6.92-7.00(m，3H)，7.08-7.16(m，3H)，7.17-7.24(m，2H)，7.34(d，2H)，7.57-7.91(m，1H)，8.24(bt，1H)。M/z678.31(M-1)。
实施例5 N-({4-[(2R，3R)-3-{[2-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-羟基乙基]硫基}-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯氧基}乙酰基)甘氨酰-b，b-二甲基-D-苯丙氨酸 向N-({4-[(2R，3R)-3-{[2-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-氧代乙基]硫基}-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯氧基}乙酰基)(55.6mg，0.098mmol)的DMF(4ml)的搅拌溶液中加入N-甲基吗啉(45μl，0.41mmol)和3，4-二氯苯酚(21mg，0.13mmol)。加入TBTU(39mg，0.12mmol)，将反应混合物搅拌过夜。加入β，β-二甲基-D-苯丙氨酸三氟乙酸酯(37.4mg，0.12mmol)和氯化锂(45mg，1.06mmol)，将反应混合物搅拌3小时。证实标题化合物的酮形成；M/z740.25(M+1)和738.32(M-1)。加入甲醇(4ml)和硼氢化钠(94.7mg，2.5mmol)，将反应混合物搅拌1小时。加入乙酸铵(115mg)，减压除去部分溶剂。剩余的DMF-溶液在C8柱上经制备型HPLC纯化。20-70％MeCN在0.1M NH4OAc中的缓冲液用作洗脱液。收集纯部分，减压除去MeCN。剩余的水溶液用DCM稀释。用KHSO4(2M)将水相酸化至pH约2。分离各相，使有机相通过相分离器。减压除去溶剂。使残留物溶于MeCN和水。冷冻干燥后，获得标题化合物。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)1.27(s，3H)，1.30(s，3H)，2.79-2.89(m，2H)，2.97-3.11(m，2H)，3.58-3.82(m，2H)，4.22(b，1H)，4.39-4.48(m，4H)，4.59(b，2H)，5.00(b，1H)，5.43(b，1H)，6.58-6.63(m，1H)，6.91-6.99(m，3H)，7.06-7.15(m，4H)，7.17-7.25(m，4H)，7.27-7.36(m，4H)，7.82(b，1H)，8.18(t，1H)。M/z740.35(M-1)。
实施例6 N-{[4-((2R，3R)-1-(4-氟苯基)-3-{[(2R)-2-羟基-2-(5，6，7，8-四氢萘-2-基)乙基]硫基}-4-氧代氮杂环丁烷-2-基)苯氧基]乙酰基}甘氨酰-3-环己基-D-丙氨酸 在氮气氛下，向[4-((2R，3R)-1-(4-氟苯基)-3-{[(2R或S)-2-羟基-2-(5，6，7，8-四氢萘-2-基)乙基]硫基}-4-氧代氮杂环丁烷-2-基)苯氧基]乙酸(0.021g，0.04mmol)的DMF(0.5ml)溶液中加入N-甲基吗啉(0.010g，0.10mmol)，接着加入4-氯苯酚(0.007g，0.05mmol)和TBTU(0.013g，0.04mmol)。1小时后，获得向4-氟苯基酯中间体([4-((2R，3R)-1-(4-氟苯基)-3-{[(2R)-2-羟基-2-(5，6，7，8-四氢萘-2-基)乙基]硫基}-4-氧代氮杂环丁烷-2-基)苯氧基]乙酸4-氯苯基酯)的完全转化。加入甘氨酰-3-环己基-D-丙氨酸(0.012g，0.05mmol)和氯化锂(0.026g，0.60mmol)，将该混合物于室温下搅拌3天。现在获得向所需产物的转化。通过制备型HPLC纯化该混合物，0-45％CH3CN的0.1M NH4OAc缓冲液作为洗脱液。冷冻干燥纯部分，得到所需化合物。1H NMR[(CD3)2SO)，400MHz]δ0.70-1.68(m，17H)，2.58-2.66(m，4H)，2.82(dd，1H)，2.86(dd，1H)，3.73(d，2H)，4.09-4.15(m，1H)，4.23(d，1H)，4.48(s，2H)，4.56(t，1H)，4.98(d，1H)，6.90-7.34(m，11H)，7.92(d，1H)，8.22(t，1H)。
实施例7 N-({4-[(2R，3R)-3-{[(2R或S)-2-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)-2-羟基乙基]硫基}-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯氧基}乙酰基)甘氨酰-3-环己基-D-丙氨酸 使用以下条件，经从N-({4-[(2R，3R)-3-{[2-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)-2-羟基乙基]硫基}-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯氧基}乙酰基)甘氨酰-3-环己基-D-丙氨酸的50∶50非对映异构体混合物分离，获得为纯非对映异构体的标题化合物柱R，R-Whelk-O1，250×21.2mm，粒度10μm，流动相庚烷/EtOH/HCO2H 70/30/0.1，流速15ml/min，检测254nm，样品浓缩品9.5mg/ml在庚烷/乙醇70/30中。标题非对映异构体在该系统中在第二份洗脱液中。1H NMR[(CD3)2SO)，400MHz]δ0.72-1.69(m，13H)，1.89-1.98(m，2H)，2.72-2.90(m，6H)，3.75(d，2H)，4.14-4.21(m，1H)，4.22(d，1H)，4.48(s，2H)，4.58-4.64(m，1H)，4.98(d，1H)，6.94-7.34(m，11H)，8.02-8.06(m，1H)，8.17-8.23(m，1H)。
实施例8 N-({4-[(2R，3R)-3-{[(2R或S)-2-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-羟基乙基]硫基}-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯氧基}乙酰基)甘氨酰-3-环己基-D-丙氨酸氨合物 在惰性气氛下，使N-({4-[(2R，3R)-3-{[(2R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)乙基]硫基}-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯氧基}乙酰基)甘氨酰-3-环己基-D-丙氨酸(16mg，0.020mmol)溶于2ml无水THF。加入HOAc(0.011ml，0.19mmol)和TBAF(1M在THF中，0.200ml，0.20mmol)，将该混合物搅拌过周末。蒸发溶剂，残留物在C8柱(300×25mm)上经制备型HPLC纯化，使用20％-35％MeCN的0.1M NH4OAc的梯度缓冲液作为洗脱液。冷冻干燥产物部分，得到13.5mg。使该固体溶于MeOH(1ml)，用在MeOH中的氨通过阳离子交换柱(400mg异LUTESCX-柱，IST)预平衡。MeOH用作洗脱液，浓缩产物部分，用水洗脱并冻干。获得标题化合物。M/z718(M-1)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.70-0.92(m，2H)，1.01-1.20(m，3H)，1.21-1.44(m，2H)，1.46-1.77(m，6H)，2.82-2.96(m，2H)，3.10(t，2H)，3.75(d，2H)，3.99-4.09(m，1H)，4.27(d，1H)，4.48(t，2H)，4.53(s，2H)，4.62(t，1H)，5.04(d，1H)，6.65(d，1H)，6.97-7.04(m，3H)，7.11-7.20(m，3H)，7.21-7.28(m，2H)，7.38(d，2H)，7.70-7.79(m，1H)，8.29(t，1H)。
实施例9 N-({4-[(2R，3R)-3-{[(2R或S)-2-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-羟基乙基]硫基}-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯氧基}乙酰基)甘氨酰-3-甲基-D-缬氨酸 向N-({4-[(2R，3R)-3-{[(2R或S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)乙基]硫基}-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯氧基}乙酰基)甘氨酰-3-甲基-D-缬氨酸(8mg，0.010mmol)的THF(2ml，dry)溶液中加入乙酸(6μl，0.104mmol)和TBAF(1M在THF中，104μl，0.104mmol)。将反应混合物搅拌过周末。加入另外的TBAF(1M in THF 5.4μl，0.0054mmol)，将反应混合物搅拌过夜。减压除去溶剂，残留物在C8柱上(UV 235/285nm)经制备型HPLC纯化。20-65％MeCN在0.1M NH4OAc中的缓冲液用作洗脱液。收集纯部分，减压除去大多数MeCN。冷冻干燥残留物，得到白色固体。使获得的化合物溶于MeOH，通过阳离子交换柱(400mg SCX，SPE-产品)进行。该柱用25％氨溶液∶MeOH(1∶3，3ml)预平衡，用MeOH(3ml)洗涤。将该步骤重复1次以上，减压除去溶剂。使残留物溶于MeCN和水。冷冻干燥后，获得标题化合物。H-NMR(400MHz，DMSO-d6)0.81(s，9H)，2.79-2.92(m，2H)，3.03-3.10(m，2H)，3.63-3.89(m，3H)，4.26(b，1H)，4.44(t，2H)，4.50(s，2H)，4.59(t，1H)，4.99(d，1H)，6.61(d，1H)，6.94-6.99(m，3H)，7.08-7.16(m，3H)，7.17-7.23(m，2H)，7.33(d，2H)，8.31(bs，1H)。M/z678.34(M-1)。
实施例10 N-({4-[(2R，3R)-3-{[(2R或S)-2-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-羟基乙基]硫基}-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯氧基}乙酰基)甘氨酰-D-缬氨酸 向N-({4-[(2R，3R)-3-{[(2R或S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)乙基]硫基}-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯氧基}乙酰基)甘氨酰-D-缬氨酸(20.0mg，0.025mmol)的THF(2ml，无水)溶液中加入乙酸(10.4μl，0.250mmol)和TBAF(1M在THF中，268μl，0.268mmol)。将反应混合物搅拌过夜。加入另外的TBAF(25.6μl，0.026mmol)，将反应混合物搅拌过夜。减压除去溶剂。残留物在C8柱上(UV 235/285nm)经制备型HPLC纯化。20-60％MeCN的0.1M NH4OAc梯度缓冲液用作洗脱液。收集纯部分，减压除去大多数MeCN。用KHSO4(2M)将残留物酸化至pH 3，用DCM提取。浓缩有机相。使残留物溶于MeOH，通过阳离子交换柱(400mg SCX，SPE-产品)进行。该柱用25％氨溶液∶MeOH(1∶3；3ml)预平衡，用MeOH(3ml)洗涤。减压除去溶剂。使残留物溶于MeCN和水，冷冻干燥得到标题化合物。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)0.72-0.76(m，6H)，1.94-2.02(m，1H)，2.79-2.91(m，2H)，3.01-3.10(m，2H)，3.78(d，2H)，3.98-4.07(m，1H)，4.22(d，1H)，4.44(t，2H)，4.49(s，2H)，4.58(t，1H)，5.00，(d，1H)，5.44(bs，1H)，6.62(d，1H)，6.93-7.00(m，3H)，7.08-7.15(m，3H)，7.17-7.24(m，2H)，7.34(d，2H)，7.84(d，1H)，8.23(t，1H)。M/z664.38(M-1)。
实施例11 N-({4-[(2R，3R)-3-{[(2R或S)-2-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-羟基乙基]硫基}-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯氧基}乙酰基)甘氨酰-4-氰基-D-苯丙氨酸 向N-({4-[(2R，3R)-3-{[(2R或S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)乙基]硫基}-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯氧基}乙酰基)甘氨酰-4-氰基-D-苯丙氨酸(22.2mg，0.026mmol)的THF(2ml，无水)溶液中加入乙酸(15μl，0.260mmol)和TBAF(1M在THF中，273μl，0.273mmol)。将反应混合物搅拌过周末。减压除去溶剂。残留物在C8柱上(UV 235/285nm)经制备型HPLC纯化。20-75％MeCN的0.1M NH4OAc梯度缓冲液用作洗脱液。收集纯部分。减压除去大部分MeCN，残留物经冷冻干燥，得到标题化合物。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)2.82-2.98(m，4H)，3.05-3.16(m，2H)，3.64-3.79(m，2H)，4.24(bd，1H)，4.42-4.49(m，3H)，4.50(s，2H)，4.61(bt，1H)，5.03(bd，1H)，5.46(bs，1H)，6.64(d，1H)，6.94-7.02(m，4H)，7.11-7.17(m，2H)，7.20-7.25(m，2H)，7.38(dd，4H)，7.70(d，2H)，8.19-8.24(m，2H)。M/z737(M-1)。
实施例12 N-({4-[(2R，3R)-3-{[2-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-羟基乙基]硫基}-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯氧基}乙酰基)甘氨酰-N6，N6-二甲基-L-赖氨酸 向N-({4-[(2R，3R)-3-{[(2R)-2-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-羟基乙基]硫基}-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯氧基}乙酰基)甘氨酰-N6，N6-二甲基-L-赖氨酸(11.0mg，0.013mmol)的MeCN(1ml)溶液中加入三(三氟甲磺酸)钪(0.5mg，0.00102mmol)和水(2μl，0.131mmol)。将反应混合物搅拌3小时。加入额外的Sc(OTf)3(0.7mg，0.00142mmol)和水(2μl，0.131mmol)，将该混合物搅拌1小时。加入额外的三(三氟甲磺酸)钪(6.0mg，0.01219mmol))和水(4μl，0.262)，将反应混合物搅拌1小时。加入乙酸铵缓冲液(0.1M，1ml)。使生成的溶液在C8柱上(UV235/285nm)经制备型HPLC纯化。20-43％MeCN的梯度液用作洗脱液.收集纯部分，减压除去大多数MeCN。冷冻干燥残留物，得到标题化合物。1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)1.21-1.31(m，2H)，1.33-1.44(m，2H)，1.51-1.60(m，1H)，1.63-1.71(m，1H)，2.16(s，6H)，2.25(bs，2H)，2.81-2.94(m，2H)，3.01-3.15(m，2H)，3.78(d，2H)，4.07(bs，1H)，4.25(d，0.5H)4.26(d，0.5H)，4.44-4.50(m，2H)，4.52(s，2H)，4.59-4.66(m，1H)，5.01-5.05(b，1H)，6.64(dd，1H)，6.97-7.02(m，3H)，7.11-7.18(m，3H)，7.21-7.26(m，2H)，7.37(d，2H)，7.98(bs，1H)，8.26(t，1H)。M/z721.40(M-1) 实施例13 N-({4-[(2R，3R)-3-{[(2R或S)-2-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-羟基乙基]硫基}-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯氧基}乙酰基)甘氨酰-3-甲基-D-异缬氨酸 向N-({4-[(2R，3R)-3-{[(2R或S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)乙基]硫基}-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯氧基}乙酰基)甘氨酰-3-甲基-D-异缬氨酸(10.3mg，0.013mmol)的THF(2ml，无水)溶液中加入乙酸(8μl，0.140mmol)和TBAF(1M在THF中，145μl，0.145mmol)，将反应混合物搅拌过周末。加入另外的乙酸(4μl，0.070mmol)和TBAF(1M在THF中，73μl，0.073mmol)，将反应混合物搅拌过夜。加入另外的乙酸(8μl，0.140mmol)和TBAF(1M在THF中，145μl，0.145mmol)，将反应混合物搅拌过夜。减压除去溶剂。残留物在C8柱上(UV 235/285nm)经制备型HPLC纯化。20-70％MeCN的0.1M NH4OAc梯度液用作洗脱液。收集纯部分，减压除去大多数MeCN。用KHSO4(2M)将剩余物酸化至pH 3，用DCM提取。浓缩有机相。使残留物溶于MeOH(1ml)，通过阳离子交换柱(400mg SCX，SPE-产品)进行。该柱用25％氨溶液∶MeOH(1∶3，3ml)预平衡，用MeOH(3ml)洗涤。减压除去溶剂。使残留物溶于MeCN和水，冷冻干燥得到标题化合物。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)0.78(d，3H)，0.85(d，3H)，1.26(s，3H)1.94-2.02(m，1H)2.79-2.90(m，2H)，3.03-3.10(m，2H)，3.72(d，2H)，4.21(d，1H)，4.44(t，2H)，4.49(s，2H)，4.58(bt，1H)，5.00(d，1H)，5.43(bs，1H)，6.61(d，1H)，6.93-6.99(m，3H)，7.08-7.15(m，3H)，7.17-7.23(2H)，7.34(d，2H)，7.77(bs，1H)，8.19(bt，1H)。M/z678.32(M-1)。
实施例14 N-({4-[(2R，3R)-3-{[2-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-羟基乙基]硫基}-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯氧基}乙酰基)甘氨酰甘氨酸 向N-({4-[(2R，3R)-3-{[(2R或S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)乙基]硫基}-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯氧基}乙酰基)甘氨酰甘氨酸(22.0mg，0.030mmol)的MeCN的搅拌溶液中加入三(三氟甲磺酸)钪(0.1mg，2μmol))和水(3μl)。将反应混合物搅拌1小时。加入额外量(0.5mg，10.2μmol)。将反应混合物搅拌过夜。LC-MS显示完全脱甲硅烷基化。加入NH4OAc缓冲液(0.1M，1ml)。溶液在C8柱上经制备型HPLC纯化。20-70％MeCN的0.1M NH4OAc梯度缓冲液用作洗脱液。收集纯部分，减压除去大多数MeCN。残留物用DCM提取。用KHSO4(2M)将水相酸化至pH 3。分离各相并浓缩有机相。使残留物溶于ACN和水，冷冻干燥得到标题化合物。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)2.77-2.92(m，2H)，2.99-3.11(m，2H)，3.67(b，2H)，3.75(d，2H)，4.21-4.25(m，1H)，4.44(dt，2H)，4.49(s，2H)，4.55-4.64(m，1H)，5.00(b，1H)，5.45(b，1H)，6.61(dd，1H)，6.96(d，3H)，7.06-7.16(m，3H)，7.17-7.23(m，2H)，7.34(d，2H)，8.08(b，1H)，8.28(t，1H)。M/z622.23(M-1)。
实施例15 (R)-3-环己基-2-[2-(2-{4-[(2R，3R)-3-[2-(2，3-二氢-苯并呋喃-6-基)-2-羟基-乙基硫基]-1-(4-氟-苯基)-4-氧代-氮杂环丁烷-2-基]-苯氧基}-乙酰基氨基)-乙酰基氨基]-丙酸 于室温下，向{4-[(2R，3R)-3-[2-(2，3-二氢-苯并呋喃-6-基)-2-氧代-乙基硫基]-1-(4-氟-苯基)-4-氧代-氮杂环丁烷-2-基]-苯氧基}-乙酸(33mg，0.065mmol)的DMF(3mL)溶液中加入N-甲基吗啉(22μl，0.198mmol)和TBTU(22mg，0.069mmol)。将该混合物搅拌30，然后加入(R)-2-(2-氨基-乙酰基氨基)-3-环己基-丙酸(15mg，0.066mmol)。2小时30分钟后，通过加入水(1mL)猝灭反应。用MeOH(1mL)稀释混合物，然后加入NaBH4(35mg，0.925mmol)。15分钟后，通过加入1M HCl(3mL)猝灭反应，生成的溶液经制备型HPLC纯化，使用0-60％MeCN的0.1M乙酸铵梯度缓冲液作为洗脱液。冷冻干燥纯的部分，得到所需产物。
1H-NMR(DMSO，400MHz)δ0.71-0.95(m，2H)，1.00-1.72(m，11H)，2.80-2.90(m，2H)，3.05-3.15(m，2H)，3.77(d，2H)，4.12-4.21(m，1H)，4.24-4.29(m，1H)，4.42-4.55(m，4H)，4.59-4.68(m，1H)，4.99-5.05(m，1H)，6.67-6.77(m，2H)，6.95-7.02(m，2H)，7.05-7.27(m，5H)，7-32-7.41(m，2H)，7.94-8.02(m，1H)，8.20-8.28(m，1H)。
通过实施例8的方法可制备以下化合物，但其中可使用不同的保护基团。

制备起始原料的方法 N-({4-[(2R，3R)-3-{[2-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-氧代乙基]硫基}-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯氧基}乙酰基)甘氨酸 向{4-[(2R，3R)-3-{[2-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-氧代乙基]硫基}-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯氧基}乙酸(166.20mg，0.33mmol)的DCM(10ml)的搅拌溶液中加入EDC(71.5mg，0.37mmol)和甘氨酸寂丁基酯盐酸盐(65.8mg，0.39mmol)。加入DMAP(21.7mg，0.18mmol)，将反应混合物搅拌3.5小时。证实标题化合物的叔丁基酯形成，M/z619(M-1)。加入TFA(5ml)，将反应混合物搅拌1小时15分钟。LC-MS显示完全水解。减压除去溶剂，使用甲苯以帮助除去TFA。残留物在C8柱上经制备型HPLC纯化。20-65％MeCN在0.1M NH4OAc中的缓冲液用作洗脱液。减压除去MeCN，剩余的水溶液用DCM稀释。用KHSO4(2M)将水相酸化至pH约2。分离各相，使有机相通过相分离器。减压除去溶剂，得到标题化合物。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)3.17(t，2H)，3.77(d，2H)，4.19-4.28(m，2H)4.29(d，1H)，4.48(s，2H)，4.60(t，2H)，5.13(d，1H)，6.81(d，1H)，6.95(d，2H)，7.06-7.15(m，2H)，7.16-7.23(m，2H)，7.33(d，2H)，7.70-7.76(m，1H)，7.79(s，1H)，8.34(t，1H)，12.55(bs，1H)。M/z565.20(M+1)和563.22(M-1)。
{4-[(2R，3R)-3-{[2-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-氧代乙基]硫基}-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯氧基}乙酸 向(4-{(2R，3R)-1-(4-氟苯基)-3-[(3-硝基吡啶-2-基)二硫基(dithio)]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}苯氧基)乙酸叔丁基酯(50.0mg，0.090mmol)在丙酮(6ml)和水(0.8ml)中的搅拌溶液中加入三苯膦(33.3mg，0.013mmol)。将反应混合物搅拌15分钟。减压除去溶剂，使粗品硫醇溶于DCM(12ml)。加入Et3N(30μl，0.22mmol)。5分钟后，加入2-氯-1-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)乙酮(37.2mg，0.19mmol)，将反应混合物搅拌过夜。加入另外的三苯膦(11.6mg，0.04mmol)、Et3N(10μl，0.07mmol)和2-氯-1-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)乙酮(7.2mg，0.04mmol)，将反应混合物搅拌1小时。证实标题化合物的叔丁基酯形成。M/z564.24(M+1)和562.21(M-1)。向前面反应的DCM溶液溶液中加入TFA(6ml)，将该混合物搅拌1小时。减压除去溶剂，残留物在C8柱上经制备型HPLC纯化。20-70％ACN在0.1M NH4OAc中的缓冲液用作洗脱液。收集纯部分，减压除去MeCN。剩余的水溶液用额外的水和EtOAc稀释。用KHSO4(2M)将水相酸化至pH 2。分离各相，使有机相通过相分离器并浓缩。使油状残留物溶于MeCN和水。冷冻干燥后，获得标题化合物。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)3.17(t，2H)，4.23(ABq，2H)，4.28(d，1H)，4.52(b，2H)，4.59(t，2H)，5.11(d，1H)，6.78-6.88(m，3H)，7.09-7.15(m，2H)7.16-7.22(m，2H)，7.30(d，2H)，7.71-7.76(m，1H)，7.79(s，1H)。M/z508.13(M+1)和506.22(M-1)。
(4S)-3-{[(4-甲氧基苄基)硫基]乙酰基}-4-苯基-1，3-唑烷-2-酮 使[(4-甲氧基苄基)硫基]乙酸(1.3g，6.1mmol)溶于无水CH2Cl2(40ml)并使之至0℃。加入N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC，6.1g，6.1mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(DMAP，1.6g，12.9mmol)，将该混合物搅拌30分钟。加入(S)-(+)-4-苯基-2-唑烷酮(1,0g，6.1mol)，于室温下搅拌该混合物24小时。过滤该混合物，减压浓缩，经流速层析纯化(Hex∶EtOAc 8∶2，然后1∶1)。如此提供为白色固体的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ3.46-3.59(m，3H)，3.74-3.76(m，4H)，4.23-4.28(m，1H)，4.68(t，J＝8.8Hz，1H)，5.38-5-42(m，1H)，6.78(d，J＝8.6Hz，2H)，7.14(d，J＝8.6Hz，2H)，7.32-7.40(m，5H)。
(4-{(1R)-1-[(4-氟苯基)氨基]-2-[(4-甲氧基苄基)硫基]-3-氧代-3-[(4S)-2-氧代-4-苯基-1，3-唑烷-3-基]丙基}苯氧基)乙酸叔丁基酯 将TiCl4(1M in CH2Cl2，12.6mL，12.6mmol)加入原钛酸四异丙酯(1.24mL，4.2mmol)在CH2Cl2(80mL)中的保持于0℃及惰性气氛下的溶液中。将该混合物搅拌15分钟，然后用30分钟滴加入(4S)-3-{[(4-甲氧基苄基)硫基]乙酰基}-4-苯基-1，3-唑烷-2-酮(6.0g，16.8mmol)在无水CH2Cl2(60mL)中的溶液，将该混合物搅拌10分钟。然后用30分钟滴加入(4-{(E)-[(4-氟苯基)亚氨基]甲基}苯氧基)乙酸叔丁基酯(11.1g，33.6mmol)在无水H2Cl2(60mL)中的溶液，使该混合物达到-40℃并搅拌20分钟。用20分钟滴加入乙基二异丙胺(5.8mL，33.6mmol)在20mL CH2Cl2中的溶液，将该混合物于-40℃搅拌90分钟。然后使该混合物达到-78℃，加入异丙醇(50mL)，经2小时缓慢达到室温。加入H2O(100mL)，将该混合物于室温下搅拌20分钟，然后用乙醚提取两次。合并的有机层用水洗涤，干燥(MgSO4)和减压浓缩。使粗产物溶于甲醇，形成沉淀。过滤并干燥标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ1.5(s，9H)，3.65(s，1H)，3.8(s，3H)，4.1(m，1H)，4.4-4.6(m，4H)，5.0-5.2(m，2H)，5.4(m，1H)，6.4-6.6(m，2H)，6.7-7-4(m，15H)。
(4-{(2R，3R)-1-(4-氟苯基)-3-[(4-甲氧基苄基)硫基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}苯氧基)乙酸叔丁基酯 使(4-{(1R)-1-[(4-氟苯基)氨基]-2-[(4-甲氧基苄基)硫基]-3-氧代-3-[(4S)-2-氧代-4-苯基-1，3-唑烷-3-基]丙基}苯氧基)乙酸叔丁基酯(9.3g，13.5mmol)溶于无水甲苯(500mL)并在惰性气氛下加热至90℃。加入N，O-二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(BSA，9.9mL，40.6mmol)，将该混合物于90℃搅拌1小时。然后使该混合物达到45℃，加入氟化四丁基铵(TBAF，1g)，将该混合物于45℃搅拌24小时。冷却后，减压浓缩该混合物，经流速层析纯化(Hex∶EtOAc 6∶1，然后5∶1，然后4∶1)。如此提供标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ1.5(s，9H)，3.7(s，3H)，3.9(m，3H)，4.5(m，3H)，6.7(d，2H)，6.8-7.0(m，4H)，7.0-7.2(m，6H)。
(4-{(2R，3R)-1-(4-氟苯基)-3-[(3-硝基吡啶-2-基)二硫基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}苯氧基)乙酸叔丁基酯 使(4-{(2R，3R)-1-(4-氟苯基)-3-[(4-甲氧基苄基)硫基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}苯氧基)乙酸叔丁基酯(2.54g，4.86mmol)溶于CH2Cl2(60mL)，使在惰性气氛下达到0℃。加入3-硝基-2-吡啶磺酰氯(1.11g，5.82mmol)，于0℃将该混合物搅拌2小时，于室温下搅拌1小时。减压浓缩，经快速层析纯化(Hex∶EtOAc 2∶1)，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ1.6(s.9H)，4.3(d，1H)，4.5(s，2H)，5.2(d，1H)，6.8-7.0(m，4H)，7.1-7.3(m，4H)，7.4(m，1H)8.5(d，1H)，8.9(d，1H)。
甘氨酰-3-环己基-D-丙氨酸 使N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸(2.0g，11.4mmol)和DIPEA(4.0g，31mmol)溶于二氯甲烷(25ml)。加入TBTU(4.1g，12.8mmol)，于室温下将该混合物搅拌15分钟。加入3-环己基-D-丙氨酸(2.1g，12.2mmol)加入，将反应混合物于室温下搅拌过夜。将反应混合物转移至分液漏斗中，然后用水/酸溶液(100ml 5％乙酸)提取。分离有机层，减压蒸发。使残留物溶于甲酸(20ml)，于40℃将该混合物搅拌过夜。减压除去甲酸。残留物用水(50ml)洗涤，然后在丙酮(25ml)中于室温下搅拌1小时。滤去固体物质，用丙酮(20ml)洗涤。获得标题化合物。
1H-NMR，300MHz，CD3COOD)0.8-1.9(m，13H)，3.9-4.1(m，2H)， 4.55-4.65(m，1H) (4-{(E)-[(4-氟苯基)亚氨基]甲基}苯氧基)乙酸叔丁基酯 使(4-甲酰基苯氧基)乙酸叔丁基酯(93.7g，0.40mol)溶于无水甲苯(200mL)，加入4-氟苯胺(38.1mL，0.40mol)和对-甲苯磺酸(cat，～1g)。将该混合物在Dean-Stark装置中回流2小时，在冰浴中冷却并形成沉淀。过滤沉淀物，用冷庚烷洗涤，干燥得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δ1.6(s，9H)，4.8(s，2H)，7.0-7.4(m，6H)，7.9(d，2H)，8.4(s，1H)。
{4-[(2R，3R)-3-{[2-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)-2-氧代乙基]硫基}-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯氧基}乙酸 向(4-{(2R，3R)-1-(4-氟苯基)-3-[(3-硝基吡啶-2-基)二硫基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基}苯氧基)乙酸叔丁基酯(0.100g，0.179mmol)在丙酮(2ml)和水(0.5ml)中的溶液中加入三苯膦(0.047g，0.179mmol)。30分钟后，浓缩该混合物。向残留物中加入二氯甲烷(3ml)，接着加入三乙胺(0.073g，0.717mmol)和2-溴-1-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)乙酮(0.107g，0.448mmol)。30分钟后，实现硫醇的完全转化。浓缩该混合物，向残留物中加入甲酸(2g)和三氟乙酸(0.2g)。将该混合物于室温下搅拌3小时。使粗产物经制备型HPLC纯化，用10-50％CH3CN的0.1MNH4OAc缓冲液作为洗脱液。冷冻干燥纯部分，得到所需化合物。1HNMR[(CD3)2SO)，400NHz]δ1.96-2.04(m，2H)，2.83-2.89(m，4H)，4.23-4.34(m，5H)，5.09(d，1H)，6.76-7.74(m，11H)。
[4-((2R，3R)-1-(4-氟苯基)-4-氧代-3-{[2-氧代-2-(5，6，7，8-四氢萘-2-基)乙基]硫基}氮杂环丁烷-2-基)苯氧基]乙酸 按照如合成{4-[(2R，3R)-3-{[2-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)-2-氧代乙基]硫基}-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯氧基}乙酸的相同方法制备上面的标题化合物，但用2-溴-1-(5，6，7，8-四氢萘-2-基)乙酮代替2-溴-1-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)乙酮。1H NMR[(CD3)2SO)，400MHz]δ1.66-1.75(m，4H)，2.66-2.77(m，4H)，4.22-4.31(m，3H)，4.62(s，2H)，5.11(d，1H)，6.86-7.61(m，11H)。
[4-((2R，3R)-1-(4-氟苯基)-3-{[(2R或S)-2-羟基-2-(5，6，7，8-四氢萘-2-基)乙基]硫基}-4-氧代氮杂环丁烷-2-基)苯氧基]乙酸 向[4-((2R，3R)-1-(4-氟苯基)-4-氧代-3-{[2-氧代-2-(5，6，7，8-四氢萘-2-基)乙基]硫基}氮杂环丁烷-2-基)苯氧基]乙酸(0.105g，0.20mmol)的MeOH(3ml)溶液中加入NaBH4(0.015g，0.40mmol)。5分钟后，使用C-8柱使生成的两个非对映异构醇(50∶50混合物)通过制备型HPLC分离，用CH3CN的0.1M NH4OAc缓冲液(0-40％)作为洗脱液。冷冻干燥纯部分，得到所需的纯非对映体(第一次洗脱的部分。1H NMR[(CD3)2SO)，400MHz]δ1.62-1.70(m，4H)，2.56-2.67(m，4H)，2.80-2.89(m，2H)，4.22(d，1H)，4.53-4.59(d，1H)，4.62(s，2H)，4.98(d，1H)，5.43(d，1H)，6.88-7.32(m，11H)。
N-({4-[(2R，3R)-3-{[(2R或S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)乙基]硫基}-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯氧基}乙酰基)甘氨酸 向{4-[(2R，3R)-3-{[(2R或S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)乙基]硫基}-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯氧基}乙酸(317.0mg，0.51mmol)和甘氨酸甲基酯盐酸盐(77.5mg，0.62mmol)在DCM(3ml，无水)中的搅拌溶液中加入N-甲基吗啉(168μl，1.52mmol)。将反应混合物搅拌5分钟。加入TBTU(194mg，0.604mmol)，将反应混合物搅拌2小时。证实标题化合物的甲基酯形成；M/z693(M-1)。减压除去溶剂。使残留物悬浮于MeCN(6ml)中。加入三乙胺(750μl，5.39mmol)、水(0.5ml)和LiCl(478.0mg，11.28mmol)。将反应混合物搅拌过周末。加入水，使生成的溶液在C8柱上(UV 235/285nm)经制备型HPLC纯化。20-100％MeCN的0.1MNH4OAc梯度缓冲液用作洗脱液。收集纯部分，减压除去MeCN。用KHSO4(2M)将剩余的水溶液酸化至pH 3，从DCM中提取。使有机相通过相分离器，减压除去溶剂。使残留物溶于MeCN和水。冷冻干燥后，获得标题化合物。H-NMR(400MHz，DMSO-d6)-0.18(s，3H)，-0.04(s，3H)，0.78(s，9H)，2.79-2.87(m，1H)，2.90-2.99(m，1H)3.11(t，2H)，3.78(d，2H)，4.26(d，1H)，4.49(t，2H)，4.52(s，2H)，4.81(t，1H)，5.07(d，1H)，6.68(d，1H)，6.97-7.07(m，3H)，7.12-7.20(m，3H)，7.22-7.28(m，2H)，7.38(d，2H)，8.33(bt，1H)。M/z679.36(M-1)。
N-({4-[(2R，3R)-3-{[(2R或S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)乙基]硫基}-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯氧基}乙酰基)甘氨酰-3-甲基-D-缬氨酸 向N-({4-[(2R，3R)-3-{[(2R或S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)乙基]硫基}-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯氧基}乙酰基)甘氨酸(20.4mg，0.030mmol)和N-甲基吗啉(10μl，0.090mmol)的DCM(2ml，无水)的搅拌溶液中加入TBTU(11.6mg，0.036mmol)。将反应混合物于30℃搅拌1.5小时。加入3-甲基-D-缬氨酸(5.8mg，0.044mmol)，将反应混合物搅拌过夜。将水(1ml)加入该反应混合物中。减压除去溶剂，残留物在C8柱上(UV 235/285nm)经制备型HPLC纯化。20-100％ACN在0.1M NH4OAc中的梯度缓冲液用作洗脱液。收集纯部分，减压除去大多数MeCN。冷冻干燥残留物，得到标题化合物，为白色固体(8.5mg，36％)。M/z793.49(M-1)。
N-({4-[(2R，3R)-3-{[(2R或S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)乙基]硫基}-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯氧基}乙酰基)甘氨酰-D-缬氨酸 向{4-[(2R，3R)-3-{[(2R或S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)乙基]硫基}-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯氧基}乙酸(23.0mg，0.037mmol)和N-甲基吗啉(12μl，0.111mmol)在DMF(1ml，无水)中的搅拌溶液中加入TBTU(16.6mg，0.052mmol)。将反应混合物于30℃搅拌45分钟。加入甘氨酰-D-缬氨酸盐酸盐(10.2mg，0.052mmol)，将反应混合物搅拌3.5小时。使该溶液在C8柱上(UV 235/285nm)经制备型HPLC纯化。10-95％MeCN在0.1M NH4OAc中的梯度缓冲液用作洗脱液。收集纯部分，减压除去大多数MeCN。冷冻干燥后，获得标题化合物。M/z779.47(M-1)。
N-({4-[(2R，3R)-3-{[(2R或S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)乙基]硫基}-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯氧基}乙酰基)甘氨酰-4-氰基-D-苯丙氨酸 于30℃，向N-({4-[(2R，3R)-3-{[(2R或S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)乙基]硫基}-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯氧基}乙酰基)甘氨酸(20.8mg，0.031mmol)和N-甲基吗啉(10μl，0.092mmol)在DMF(1ml，无水)中的搅拌溶液中加入TBTU(13.8mg，0.043mmol)。将该反应混合物于30℃搅拌1小时。加入4-氰基-D-苯丙氨酸盐酸盐(9.6mg，0.042mmol)，将反应混合物搅拌过夜。将水(1ml)加入该反应混合物中。使该溶液在C8柱上(UV235/285nm)经制备型HPLC纯化。20-100％MeCN在0.1M NH4OAc中的梯度缓冲液用作洗脱液。减压除去大部分MeCN。冷冻干燥残留物，得到标题化合物。M/z851(M-1)。
N-({4-[(2R，3R)-3-{[(2R或S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)乙基]硫基}-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯氧基}乙酰基)甘氨酰-N6，N6-二甲基-L-赖氨酸 向N-({4-[(2R，3R)-3-{[(2R或S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)乙基]硫基}-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯氧基}乙酰基)甘氨酸(21mg，0.031mmol)和N-甲基吗啉(10μl，0.093mmol)在DMF(1ml，无水)中的搅拌溶液中加入TBTU(14mg，0.044mmol)。将该反应混合物于30℃搅拌45分钟。加入N6，N6-二甲基-L-赖氨酸盐酸盐(10.0mg，0.047mmol)，将反应混合物搅拌2小时。将水(1ml)加入该反应混合物中。使该溶液在C8柱上(UV 235/285nm)经制备型HPLC纯化。10-100％MeCN在0.1M NH4OAc中的梯度缓冲液用作洗脱液。减压除去大部分MeCN，残留物用水稀释。冷冻干燥后，获得标题化合物。M/z836(M-1)。
N-({4-[(2R，3R)-3-{[(2R或S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)乙基]硫基}-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯氧基}乙酰基)甘氨酰-3-甲基-D-异缬氨酸 向N-({4-[(2R，3R)-3-{[(2R或S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)乙基]硫基}-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯氧基}乙酰基)甘氨酰-3-甲基-D-异缬氨酸(20.8mg，0.031mmol)在DMF(1ml，无水)中的搅拌溶液中加入N-甲基吗啉(10μl，0.088mmol)。将该反应混合物于30℃搅拌5分钟。加入TBTU(14.2mg，0.044mmol)，将反应混合物搅拌1小时。加入3-甲基-D-异缬氨酸(6.0mg，0.046mmol)，将该反应混合物于30℃搅拌2小时。将水(1ml)加入该反应混合物中。使该溶液在C8柱上(UV 235/285nm)经制备型HPLC纯化。10-100％MeCN在0.1M NH4OAc中的梯度缓冲液用作洗脱液。收集纯部分，减压除去大多数MeCN。冷冻干燥残留物，得到标题化合物。M/z793(M-1)。
N-({4-[(2R，3R)-3-{[(2R或S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)乙基]硫基}-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯氧基}乙酰基)甘氨酰甘氨酸 向N-({4-[(2R，3R)-3-{[(2R或S)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)乙基]硫基}-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯氧基}乙酰基)甘氨酰-3-甲基-D-异缬氨酸(51.6mg，0.082mmol)和甘氨酸甲基酯盐酸盐(54.2mg，0.43mmol)在DCM中的搅拌悬浮液中加入N-甲基吗啉(119μl，1.07mmol)和TBTU(139mg，0.43mmol)。将反应混合物搅拌过夜。加入水(0.5ml)，减压除去溶剂。使残留物溶于MeCN(3ml)。加入三乙胺(500μ，3.59mmol)、水(20μl，1.11mmol)和LiCl(330mg，7.78mmol)，将反应混合物搅拌过夜。加入另外的三乙胺(50μl，0.36mmol)，将反应混合物搅拌过夜。反应混合物用水和MeCN稀释，使该溶液在C8柱上经制备型HPLC纯化。20-92％MeCN在0.1M NH4OAc中的梯度液用作洗脱液。减压除去MeCN。将含所需产物的流分分配于水和DCM之间。用KHSO4(2M)将水相酸化至pH约3。分离各相，浓缩有机相。残留物用MeCN和水稀释，冷冻干燥得到标题化合物。H-NMR(400MHz，DMSO-d6)-0.18(s，3H)，-0.05(s，3H)，0.77(s，9H)，2.80-2.96(dm，2H)，3.11(t，2H)，3.68(b，2H)，3.78(d，2H)，4.26(d，1H)，4.46-4.51(m，2H)，4.52(s，2H)，4.79-4.83(m，1H)，5.06(d，1H)，6.67(d，1H)，6.97-7.05(m，3H)，7.12-7.19(m，3H)，7.21-7.27(m，2H)，7.37(d，2H)，8.09(b，1H)，8.31(t，1H)。M/z736.39(M-1)。
1-(2，3-二氢-苯并呋喃-6-基)-乙酮 于-78℃，将溴代(2，3-二氢-1-苯并呋喃-6-基)镁(由6-溴-2，3-二氢-苯并呋喃(2.50g，12,56mmol)和Mg(0.336g，13.8mmol)制备)的THF(10mL)溶液滴加到乙酸酐(2.40mL，25.4mmol)的Et2O(10mL)溶液中。将该反应混合物于-78℃搅拌1小时，然后用1小时使温度达到-10℃。通过加入NH4Cl(饱和水溶液，20mL)猝灭反应混合物，使生成的混合物用Et2O(2×10mL)提取两次。合并有机提取物，用NaOH(aq，5％，10mL)和盐水(10mL)洗涤，经MgSO4干燥，减压浓缩。残留物经制备型HPLC纯化，使用20-50％MeCN在0.1M乙酸铵的梯度缓冲液作为洗脱液。冷冻干燥纯的部分得到所需产物。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ2.5(s，3H)，3.2(t，2H)，4.6(t，2H)，7.5-7.7(m，3H)。
2-溴-1-(2，3-二氢-苯并呋喃-6-基)-乙酮 将Br2(0.36ml，7.01mmol)滴加到1-(2，3-二氢-苯并呋喃-6-基)-乙酮(1.13g，6.97mmol)在MeOH(20mL)中的维持于0℃的搅拌溶液中。使反应混合物缓慢达到室温。3小时后，通过加入NaHCO3(饱和水溶液)(直至pH＝8)猝灭反应。减压除去大部分甲醇，残留物用EtOAc(2×20mL)提取两次。合并有机提取物，用盐水(10mL)洗涤，经MgSO4干燥，减压浓缩。残留物经制备型HPLC纯化，使用40-70％MeCN在0.1M乙酸铵中的梯度缓冲液作为洗脱液。合并含所需产物的流分，减压除去大多数MeCN。残留物用EtOAc(2×20mL)提取，用盐水洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥并浓缩。用MeOH精洗获得的产物，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ3.25(t，2H)，4.39(s，2H)，4.61(t，2H)，7.24-7.36(m，2H)，7.45-7.52(m，1H)。
{4-[(2R，3R)-3-[2-(2，3-二氢-苯并呋喃-6-基)-2-氧代-乙基硫基]-1-(4-氟-苯基)-4-氧代-氮杂环丁烷-2-基]-苯氧基}-乙酸叔丁基酯 于室温下，将三苯膦(50mg，0.191mmol)加入{4-[(2R，3R)-1-(4-氟-苯基)-3-(3-硝基-吡啶-2-基二硫基)-4-氧代-氮杂环丁烷-2-基]-苯氧基}-乙酸叔丁基酯(100mg，0.179mmol)在丙酮/水(3mL/0.5mL)中的溶液中。将该混合物搅拌15分钟。减压除去溶剂，使残留物溶于DCM(3mL)。加入Et3N(75μL，0.534mmol)和2-溴-1-(2，3-二氢-苯并呋喃-6-基)-乙酮(91mg，0.377mmol)，将该溶液于室温下搅拌16小时。减压除去溶剂，残留物经制备型HPLC纯化，使用40-80％MeCN在0.1M乙酸铵中的梯度缓冲液作为洗脱液。合并纯的部分，减压除去大多数MeCN。残留物用EtOAc提取，用盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥并浓缩。获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ1.4(s，9H)，3.2(t，2H)，4.0(d，1H)，4.1(s，2H)，4.4(s，2H)，4.6(t，2H)，4.8(d，1H)，6.7-6.9(m，4H)，7.1-7.3(m，6H)，7.3-7.4(m，1H)。
{4-[(2R，3R)-3-[2-(2，3-二氢-苯并呋喃-6-基)-2-氧代-乙基硫基]-1-(4-氟-苯基)-4-氧代-氮杂环丁烷-2-基]-苯氧基}-乙酸。
使{4-[(2R，3R)-3-[2-(2，3-二氢-苯并呋喃-6-基)-2-氧代-乙基硫基]-1-(4-氟-苯基)-4-氧代-氮杂环丁烷-2-基]-苯氧基}-乙酸叔丁基酯(77mg，0.137mmol)溶于甲酸(3mL)，将该溶液于室温下搅拌1小时。减压除去溶剂，使残留物溶于DCM。用水洗涤该溶液，然后减压浓缩。残留物从MeCN/水中冷冻干燥，得到标题化合物。
1H-NMR(DMSO，500MHz)δ3.23(t，2H)，4.24-4.36(m，3H)，4.57(t，2H)，4.65(s，2H)，5.15(d，1H)，6.86-6.93(m，2H)，7.11-7.27(m，5H)，7.30-7.37(m，3H)，7.42-7.47(m，1H)。
本领域技术人员应理解可在本发明范围之内修改实施例，所以本发明不受限于具体实施方案。
吸收 在Caco-2细胞模型(Gastroenterology 1989，96，736)中测试式(I)化合物的吸收
权利要求
1.一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药
其中
X＝-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-；
Y＝-CH2-或O；
Y1＝-CH2-或O；
其中Y和Y1中的至少一个为-CH2-；
R1＝H、C1-6烷基、C3-6环烷基或芳基；
R1为氢、C1-6烷基、C3-6环烷基或芳基；其中所述C1-6烷基可被一个或多个羟基、氨基、胍基、氨基甲酰基、羧基、C1-6烷氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-C6烷基羰基氨基、其中a为0-2的C1-6烷基S(O)a、C3-6环烷基或芳基任选取代；和其中任何芳基可以被一个或两个选自以下的取代基任选取代卤代、羟基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R2和R3独立为氢、支链或非分支C1-6烷基、C3-6环烷基或芳基；其中所述C1-6烷基可被一个或多个以下的基团任选取代羟基、氨基、胍基、氰基、氨基甲酰基、羧基、C1-6烷氧基、芳基C1-6烷氧基、(C1-C4烷基)3Si、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基S(O)a、C3-6环烷基、芳基或芳基C1-6烷基S(O)a、其中a为0-2；和其中任何芳基可以被一个或两个选自以下的取代基任选取代卤代、羟基、氰基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R4为氢、C1-6烷基或芳基C1-6烷基；
其中R3和R2可形成含3-7个碳原子的环，且其中R4和R2可形成含2-6个碳原子的环；
R5选自卤代、硝基、氰基、羟基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰基氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、其中a为0-2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基和N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基；和其中n为0、1、2或3。
2.一种式(I2)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药
其中
X＝-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-；
Y＝-CH2-或O；
Y1＝-CH2-或O；
其中Y和Y1中的至少一个为-CH2-；
R1＝H、C1-6烷基、C3-6环烷基或芳基；
R1为氢、C1-6烷基、C3-6环烷基或芳基；其中所述C1-6烷基可被一个或多个羟基、氨基、胍基、氨基甲酰基、羧基、C1-6烷氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-C6烷基羰基氨基、其中a为0-2的C1-6烷基S(O)a、C3-6环烷基或芳基任选取代；和其中任何芳基可以被一个或两个选自以下的取代基任选取代卤代、羟基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R2和R3独立为氢、支链或非分支C1-6烷基、C3-6环烷基或芳基；其中所述C1-6烷基可被一个或多个以下的基团任选取代羟基、氨基、胍基、氰基、氨基甲酰基、羧基、C1-6烷氧基、芳基C1-6烷氧基、(C1-C4烷基)3Si、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基S(O)a、C3-6环烷基、芳基或芳基C1-6烷基S(O)a、其中a为0-2；和其中任何芳基可以被一个或两个选自以下的取代基任选取代卤代、羟基、氰基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R4为氢、C1-6烷基或芳基C1-6烷基；
其中R3和R2可形成含3-7个碳原子的环，且其中R4和R2可形成含2-6个碳原子的环；
R5选自卤代、硝基、氰基、羟基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰基氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、其中a为0-2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基和N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基；和其中n为0、1、2或3。
3.依据权利要求1或2的化合物，其中X＝-CH2-。
4.依据权利要求1或2的化合物，其中X＝-CH2CH2-。
5.依据权利要求1或2的化合物，其中X＝-CH2CH2CH2-。
6.依据任一项前述权利要求的化合物，其中，
R1为氢；
R2和R3为氢或分支或不分支C1-6烷基；其中所述C1-6烷基被C3-6环烷基、芳基或氨基取代；
R4为氢。
7.依据任一项前述权利要求的化合物，其中，
R1为氢；
R2和R3为氢或分支或不分支C1-6烷基；其中所述C1-6烷基被C3-6环烷基取代；
R4为氢。
8.依据权利要求7的化合物，其中，
R2为氢和R3为叔丁基。
9.依据权利要求7的化合物，其中，
R2为氢和R3为甲基；其中所述甲基被环己基取代。
10.依据任一项前述权利要求的化合物，其中，
R5选自氯或氟。
11.一种或多种化合物，所述化合物选自
N-({4-[(2R，3R)-3-{[2-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-羟基乙基]硫基}-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯氧基}乙酰基)甘氨酰-D-赖氨酸；
N-({4-[(2R，3R)-3-{[2-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-羟基乙基]硫基}-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯氧基}乙酰基)甘氨酰-b，b-二甲基-D-苯丙氨酸；和
N-({4-[(2R，3R)-3-{[(2R或S)-2-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-羟基乙基]硫基}-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯氧基}乙酰基)甘氨酰-3-环己基-D-丙氨酸氨合物；
N-({4-[(2R，3R)-3-{[(2R或S)-2-(2，3-二-氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-羟基乙基]硫基}-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯氧基}乙酰基)甘氨酰-3-甲基-D-缬氨酸；
N-({4-[(2R，3R)-3-{[(2R或S)-2-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-羟基乙基]硫基}-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯氧基}乙酰基)甘氨酰-D-缬氨酸；
N-({4-[(2R，3R)-3-{[(2R或S)-2-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-羟基乙基]硫基}-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯氧基}乙酰基)甘氨酰-4-氰基-D-苯丙氨酸；
N-({4-[(2R，3R)-3-{[2-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-羟基乙基]硫基}-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯氧基}乙酰基)甘氨酰-N6，N6-二甲基-L-赖氨酸；
N-({4-[(2R，3R)-3-{[(2R或S)-2-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-羟基乙基]硫基}-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯氧基}乙酰基)甘氨酰-3-甲基-D-异缬氨酸；
N-({4-[(2R，3R)-3-{[2-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-羟基乙基]硫基}-1-(4-氟苯基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]苯氧基}乙酰基)甘氨酰甘氨酸。
12.一种式(XVI)的化合物
其中
X＝-CH2-、-CH2CH2-，或-CH2CH2CH2-；
Y＝-CH2-或O；
Y1＝-CH2-或O；
其中Y和Y1中的至少一个为-CH2-；
R1为氢、C1-6烷基、C3-6环烷基或芳基；
R5选自卤代、硝基、氰基、羟基、羧基、氨基甲酰基、氨磺酰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰基氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、其中a为0-2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基和N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基；和其中n为0、1、2或3；
R7为羟基或C1-4烷氧基。
13.一种治疗或预防高脂血症的方法，该方法包括将有效量的权利要求1-12中任一项的化合物给予有需要的哺乳动物。
14.一种治疗或预防动脉粥样硬化的方法，该方法包括将有效量的权利要求1-12中任一项的化合物给予有需要的哺乳动物。
15.一种治疗或预防阿尔茨海默氏病的方法，该方法包括将有效量的权利要求1-12中任一项的化合物给予有需要的哺乳动物。
16.一种治疗或预防胆固醇相关肿瘤的方法，该方法包括将有效量的权利要求1-12中任一项的化合物给予有需要的哺乳动物。
17.一种药用制剂，所述药用制剂包含与药学上可接受的辅助剂、稀释剂和/或载体混合的权利要求1-12中任一项的化合物。
18.一种式(I)或(I2)的化合物与PPARα和/或γ激动剂的组合。
19.一种式(I)或(I2)化合物与HMG Co-A还原酶抑制剂的组合。
20.一种制备式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药的方法，所述方法(其中除非另有说明，否则变量基团如式(I)定义)包括下列任一步骤
方法1)使式(II)化合物
与式(III)化合物反应
其中L是可置换基团；
方法2)使式(IV)的酸
或其活性衍生物，与式(V)的胺反应
方法3)使式(VI)的酸
或其活性衍生物，与式(VII)的胺反应
方法4)还原式(VIII)化合物
方法5)使式(IX)化合物
与式(X)化合物反应
其中L是可置换基团；
方法6)使式(XI)化合物
其中L是可置换基团，与式(XII)化合物反应
方法7)使式(XIII)化合物脱酯化
其中基团C(O)OR为酯基。
全文摘要
本申请涉及式(I)化合物(其中各变量基团如本文所定义)及其药学上可接受的盐、溶剂合物、这样的盐的溶剂合物或前药，及它们作为胆固醇吸收抑制剂用于治疗高脂血症的用途。本申请还描述它们的制备方法和包含它们的药用组合物。
文档编号A61P25/28GK101243044SQ200680030046
公开日2008年8月13日 申请日期2006年6月21日 优先权日2005年6月22日
发明者S·阿伦法尔克, M·达尔斯特龙, F·休恩格纳, S·卡尔森, M·勒穆雷尔, I·斯塔克 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司