专利名称：作为5－羟色胺再摄取抑制剂的4－(2－苯氧基苯基)－哌啶或－1,2,3,6－四氢吡啶衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及的新化合物为5-羟色胺再摄取抑制剂，并因此对治疗例如抑郁和焦虑等有效。
背景技术：
选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(下文称为SSRI)在治疗抑郁、某种形式的焦虑和社交恐惧症时已成为首选疗法，因为其与经典三环抗抑郁药相比具有效性、良好的耐受性以及良好的安全概况。
然而，对抑郁的临床研究表明对SSRI无反应的相当多，最高达30％。另外，在抗抑郁治疗中常常被忽视的因素是依从性，而该因素对驱动患者继续药物疗法具有相当深刻的影响。
首先，SSRI的疗效迟缓。有时，在治疗的第一周症状甚至恶化。第二，所有SSRI都普遍存在性功能障碍的副作用。不提到这些问题，则抑郁和焦虑的药物疗法不会产生真正进展。
在化合物例如度洛西汀(Wong，度洛西汀(LY-248686)an inhibitorof serotonin and noradrenaline uptake and an antidepressant drugcandidate，Expert Opinion on Investigational Drugs，1998，7，10，1691-1699)和文拉法辛(Khan-A等，Venlafaxine in depressed outpatients，Psychopharmacology Bulletin7，1991，27，141-144)的临床研究中考察了5-羟色胺再摄取抑制和去甲肾上腺素摄取抑制对抑郁的联合效应。
本发明提供具有5-羟色胺再摄取抑制和去甲肾上腺素摄取抑制联合效应的新化合物，用于治疗情感障碍，例如抑郁、包括广泛性焦虑障碍的焦虑障碍、社交恐惧症、创伤后精神紧张障碍、强迫症、恐慌病、惊恐发作、特定恐惧症、社交恐惧和广场恐惧。
发明概述本发明提供通式I的化合物 其中虚线、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9定义如下。
本发明提供用作药物的上述化合物。
本发明提供的药物组合物包含上述化合物或其药物可接受的酸加成盐以及至少一种药物可接受的载体或稀释剂。
本发明提供上述化合物或其药物可接受的酸加成盐在制备治疗情感障碍的药物上的用途，所述情感障碍例如抑郁、包括广泛性焦虑障碍的焦虑障碍、社交恐惧症、创伤后精神紧张障碍、强迫症、恐慌病、惊恐发作、特定恐惧症、社交恐惧和广场恐惧。
本发明提供一种治疗包括人的活动物体内的情感障碍例如抑郁、包括广泛性焦虑障碍的焦虑障碍、社交恐惧症、创伤后精神紧张障碍、强迫症、恐慌病、惊恐发作、特定恐惧症、社交恐惧和广场恐惧的方法，所述方法包括给予治疗有效量的上述化合物或其药物可接受的酸加成盐。
取代基的定义卤素是指氟、氯、溴或碘。
表达式C1-6-烷(烯/炔)基是指C1-6-烷基、C2-6-烯基或C2-6-炔基。
术语C1-6烷基是指包含有1-6个碳原子的支链或无支链烷基，包括但不限于甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-2-丙基和2-甲基-1-丙基。
类似地，C2-6-烯基和C2-6-炔基分别指具有2-6个碳原子，分别包括一个双键和一个三键的基团，包括但不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基、乙炔基、丙炔基和丁炔基。
术语C1-6-烷(烯/炔)氧基、C1-6烷(烯/炔)硫基、羟基-C1-6-烷(烯/炔)基、卤代-C1-6-烷(烯/炔)基、氰基-C1-6烷(烯/炔)基、NRzRw-C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6-烷(烯/炔)氧基-C1-6-烷(烯/炔)基和卤代-C1-6-烷(烯/炔)氧基是指其中C1-6-烷(烯/炔)基定义如上的基团。卤代表示卤素取代。NRzRw-C1-6-烷(烯/炔)基是指基团 术语C3-8环烷基是指具有3-8个C原子的单环或双环碳环，包括但不限于环丙基、环戊基、环己基等。
术语C3-8环烯基是指具有3-8个C原子并包括一个双键的单环或双环碳环。
术语C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基中C3-8-环烷(烯)基和C1-6-烷(烯/炔)基如上所定义。
本文所用术语任选含有一个其它杂原子，例如N、O或S的3-7元环，是指环体系例如1-吗啉基、1-哌啶基、1-氮杂庚因基、1-哌嗪基、1-高哌嗪基、1-咪唑基、1-吡咯烷基、1-氮杂环丁烷基、1-吡咯基或吡唑基，所有这些可被选自以下的基团进一步取代C1-6-烷(烯/炔)基、羟基、羟基-C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6-烷(烯/炔)氧基-C1-6-烷(烯/炔)基。
发明详述本发明涉及的4-(2-苯氧基苯基)-哌啶或-1，2，3，6-四氢吡啶衍生物为5-羟色胺再摄取抑制剂，并因此对治疗例如抑郁和焦虑等有效。特别是所述哌啶也是优良的去甲肾上腺素摄取抑制剂。
因此本发明涉及由通式I表示的化合物或其盐 其中，虚线----表示单键或双键；R1、R2、R3、R4、R5独立选自氢、卤素、氰基、C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6-烷(烯/炔)氧基、C1-6-烷(烯/炔)硫基、羟基、羟基-C1-6-烷(烯/炔)基、卤代-C1-6-烷(烯/炔)基、卤代-C1-6-烷(烯/炔)氧基或NRxRy，其中Rx和RY独立选自氢、C1-6-烷(烯/炔)基、氰基-C1-6烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基或NRzRw-C1-6-烷(烯/炔)基，其中Rz和Rw独立选自氢、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基或C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基；或Rx和Ry与连接它们的氮一起形成任选含有一个其它杂原子的3-7元环；或R2和R3一起形成与苯环稠合的选自 的杂环；且R1、R4、R5如上所定义；R6、R7、R8、R9独立选自氢、卤素、C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6-烷(烯/炔)氧基、C1-6-烷(烯/炔)硫基、羟基、羟基-C1-6-烷(烯/炔)基、卤代-C1- 6-烷(烯/炔)基、卤代-C1-6-烷(烯/炔)氧基或NRxRy，其中Rx和Ry独立选自氢、C1-6-烷(烯/炔)基、氰基-C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基、C3-8环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基或NRzRw-C1-6-烷(烯/炔)基，其中R2和Rw独立选自氢、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基或C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基；或Rx和Ry与连接它们的氮一起形成任选含有一个其它杂原子的3-7元环；条件是R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9中至少一个不是氢。
在式I化合物的一个实施方案中，其中R1选自氢、卤素、氰基、C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6-烷(烯/炔)氧基、C1-6-烷(烯/炔)硫基、卤代-C1-6-烷(烯/炔)基或NRxRy，其中Rx和Ry独立选自氢、C1-6-烷(烯/炔)基、氰基-C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基或NRzRw-C1-6-烷(烯/炔)基，其中Rz和Rw独立选自氢、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基或C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，条件是如果Rx和Ry之一为NRzRw-C1-6-烷(烯/炔)基，则另一个选自氢、C1-6-烷(烯/炔)基、氰基-C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基或C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基；或Rx和Ry与连接它们的氮一起形成任选含有一个其它杂原子的3-7元环。在式I化合物的另一实施方案中，R1选自氢、卤素、氰基、C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6-烷(烯/炔)氧基、C1-6-烷(烯/炔)硫基、卤代-C1-6-烷(烯/炔)基。另一实施方案中，R1为NRxRy其中Rx和Ry独立选自氢、C1-6-烷(烯/炔)基、氰基-C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，例如氢、氰甲基、C1-6-烷(烯/炔)基。另一实施方案中，R1为NRxRy其中Rx为NRzRw-C1-6-烷(烯/炔)基，其中Rz和Rw独立选自氢、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基或C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，且Ry选自氢、C1-6-烷(烯/炔)基、氰基-C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基或C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基。另一实施方案中，R1为NRxRy其中Rx和Ry与连接它们的氮一起形成任选含有一个其它杂原子的3-7元环，例如1-吗啉基、1-哌啶基、1-氮杂庚因基、1-哌嗪基、1-高哌嗪基、1-咪唑基、1-吡咯烷基、1-氮杂环丁烷基、1-吡咯基或吡唑基，它们任选被一个或多个选自以下的基团取代C1-6-烷(烯/炔)基、羟基、羟基-C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6-烷(烯/炔)氧基-C1-6-烷(烯/炔)基，例如一或两个选自羟基、羟基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、C1-6-烷基，尤其是一或两个选自羟基、甲氧基-甲基、甲基。典型地，R1选自氢；卤素；氰基；C1-6烷基；C1-6-烷氧基；C1-6-烷硫基；卤代-C1-6-烷基；NRxRy其中RX和RY独立选自氢、C1-6-烷基、氰甲基；NRxRy其中Ry选自氢或C1-6-烷基，且Rx为NRzRw-C1-6-烷(烯/炔)基其中Rz和Rw独立选自氢或C1-6-烷基；1-吗啉基、1-哌啶基、1-氮杂庚因基、1-哌嗪基、1-高哌嗪基、1-咪唑基、1-吡咯烷基、1-氮杂环丁烷基、1-吡咯基或吡唑基，它们任选被一个或两个选自以下的基团取代羟基、羟基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、C1-6-烷基，尤其是一或两个选自羟基、甲氧基-甲基、甲基。为进一步说明而非限制本发明，R1的一个实施方案为氢；R1的另一实施方案为C1-6-烷基，例如甲基；R1的又一实施方案为卤素，例如氟或氯。
在式I化合物的另一个实施方案中，R2选自氢、卤素、氰基、C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6烷(烯/炔)氧基、C1-6-烷(烯/炔)硫基、卤代-C1-6-烷(烯/炔)基。典型地，R2选自氢、卤素、氰基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、卤代-C1-6-烷基。为进一步说明而非限制本发明，R2的一个实施方案为氢；R2的另一实施方案为C1-6-烷氧基，例如甲氧基；R2的又一实施方案为卤代-C1-6-烷基，例如三氟甲基；R2的又一实施方案为C1-6-烷基，例如甲基；R2的又一实施方案为卤素，例如氯。
在式I化合物的另一个实施方案中，R3选自氢、卤素、氰基、C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6-烷(烯/炔)氧基、C1-6-烷(烯/炔)硫基、卤代-C1-6-烷(烯/炔)基。典型地，R3选自氢、卤素、氰基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、卤代-C1-6-烷基。为进一步说明而非限制本发明，R3的一个实施方案为氢；R3的另一实施方案为C1-6-烷基，例如甲基；R3的另一实施方案为C1-6-烷氧基，例如甲氧基；R3的又一实施方案为卤素，例如氯或氟；R3的另一实施方案为卤代-C1-6-烷基，例如三氟甲基。
在式I化合物的另一个实施方案中，R2和R3一起形成与苯环稠合的选自 的杂环。
在式I化合物的又一个实施方案中，R4选自氢、卤素、氰基、C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6-烷(烯/炔)氧基、C1-6-烷(烯/炔)硫基、卤代-C1-6-烷(烯/炔)基。典型地，R4选自氢、卤素、氰基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、卤代-C1-6-烷基。为进一步说明而非限制本发明，R4的一个实施方案为氢；R4的另一实施方案为C1-6-烷氧基，例如甲氧基；R4的另一实施方案为卤代-C1-6-烷基，例如三氟甲基；R4的另一实施方案为C1-6-烷基，例如甲基；R4的又一实施方案为卤素，例如氯。
在式I化合物的又一个实施方案中，R5选自氢、卤素、氰基、C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6-烷(烯/炔)氧基、C1-6-烷(烯/炔)硫基、卤代-C1-6-烷(烯/炔)基或NRxRy，其中Rx和Ry独立选自氢、C1-6-烷(烯/炔)基、氰基-C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基、C3-8环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基或NRzRw-C1-6-烷(烯/炔)基，其中Rz和Rw独立选自氢、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基或C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，条件是如果Rx和Ry之一为NRzRw-C1-6-烷(烯/炔)基，则另一个选自氢、C1-6-烷(烯/炔)基、氰基-C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基或C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基；或Rx和Ry与连接它们的氮一起形成任选含有一个其它杂原子的3-7元环。在式I化合物的又一个实施方案中，R5选自氢、卤素、氰基、C2-6-烷(烯/炔)基、C2-6-烷(烯/炔)氧基、C1-6-烷(烯/炔)硫基、卤代-C1-6-烷(烯/炔)基。在又一实施方案中，R5为NRxRy其中Rx和Ry独立选自氢、C2-6-烷(烯/炔)基、氰基-C2-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，例如氢、氰甲基、C1-6-烷(烯/炔)基。在又一实施方案中，R5为NRxRy其中Rx为NRzRw-C1-6-烷(烯/炔)基，其中Rz和Rw独立选自氢、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基或C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，Ry选自氢、C1-6-烷(烯/炔)基、氰基-C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基或C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基。在又一实施方案中，R5为NRxRy其中RX和RY与连接它们的氮一起形成任选含有一个其它杂原子的3-7元环，例如1-吗啉基、1-哌啶基、1-氮杂庚因基、1-哌嗪基、1-高哌嗪基、1-咪唑基、1-吡咯烷基、1-氮杂环丁烷基、1-吡咯基或吡唑基，它们任选被一个或多个选自以下的基团取代C1-6-烷(烯/炔)基、羟基、羟基-C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6-烷(烯/炔)氧基-C1-6-烷(烯/炔)基，例如一或两个选自羟基、羟基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、C1-6-烷基，尤其是一或两个选自羟基、甲氧基-甲基、甲基。典型地，R5选自氢；卤素；氰基；C1-6烷基；C1-6-烷氧基；C1-6-烷硫基；卤代-C1-6-烷基；NRxRy其中RX和RY独立选自氢、C1-6-烷基、氰甲基；NRxRy其中Ry选自氢或C1-6-烷基，Rx为NRzRw-C1-6-烷(烯/炔)基，其中Rz和Rw独立选自氢或C1-6-烷基；1-吗啉基、1-哌啶基、1-氮杂庚因基、1-哌嗪基、1-高哌嗪基、1-咪唑基、1-吡咯烷基、1-氮杂环丁烷基、1-吡咯基或吡唑基，它们任选被一个或两个选自以下的基团取代羟基、羟基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、C1-6-烷基，尤其是一或两个选自羟基、甲氧基-甲基、甲基。为进一步说明而非限制本发明，R5的一个实施方案为氢；R5的另一实施方案为C1-6-烷基，例如甲基；R5的又一实施方案为卤素，例如氯或氟。
在式I化合物的又一个实施方案中，R6选自氢、卤素、C1-6-烷(烯/炔)基、卤代-C1-6-烷(烯/炔)基。典型地，R6选自氢、卤素、C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基。为进一步说明而非限制本发明，R6的一个实施方案为氢；R6的另一实施方案为卤素，例如氟。
在式I化合物的又一个实施方案中，R7选自氢、卤素、C1-6-烷(烯/炔)基、卤代-C1-6-烷(烯/炔)基。典型地，R7选自氢、卤素、C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基。为进一步说明而非限制本发明，R7的一个实施方案为氢；R7的另一实施方案为卤素，例如氟。
在式I化合物的又一个实施方案中，R8选自氢、卤素、C1-6-烷(烯/炔)基、卤代-C1-6-烷(烯/炔)基或NRxRy，其中Rx和Ry独立选自氢、C1-6-烷(烯/炔)基、氰基-C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基或NRzRw-C1-6-烷(烯/炔)基，其中Rz和Rw独立选自氢、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基或C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，条件是如果Rx和Ry之一为NRzRw-C1-6-烷(烯/炔)基，则另一个选自氢、C1-6-烷(烯/炔)基、氰基-C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基或C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基；或Rx和Ry与连接它们的氮一起形成任选含有一个其它杂原子的3-7元环；在式I化合物的另一实施方案中，R8选自氢、卤素、C1-6-烷(烯/炔)基、卤代-C1-6-烷(烯/炔)基。另一实施方案中，R8为NRxRy其中Rx和Ry独立选自氢、C1-6-烷(烯/炔)基、氰基-C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，例如氢、氰甲基、C1-6-烷(烯/炔)基。另一实施方案中，R8为NRxRy其中Rx为NRzRw-C1-6-烷(烯/炔)基，其中Rz和Rw独立选自氢、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基或C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，且Ry选自氢、C1-6-烷(烯/炔)基、氰基-C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基或C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基。另一实施方案中，R8为NRxRy其中Rx和Ry与连接它们的氮一起形成任选含有一个其它杂原子的3-7元环，例如1-吗啉基、1-哌啶基、1-氮杂庚因基、1-哌嗪基、1-高哌嗪基、1-咪唑基、1-吡咯烷基、1-氮杂环丁烷基、1-吡咯基或吡唑基，它们任选被一个或多个选自以下的基团取代C1-6-烷(烯/炔)基、羟基、羟基-C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6-烷(烯/炔)氧基-C1-6-烷(烯/炔)基，例如一或两个选自羟基、羟基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、C1-6-烷基，尤其是一或两个选自羟基、甲氧基-甲基、甲基。典型地，R8选自氢；卤素；氰基；C1-6烷基；C1-6-烷氧基；C1-6-烷硫基；卤代-C1-6-烷基；NRxRy其中RX和RY独立选自氢、C1-6-烷基、氰甲基；NRxRy其中Ry选自氢或C1-6-烷基，Rx为NRzRw-C1-6-烷(烯/炔)基其中Rz和Rw独立选自氢或C1-6-烷基；1-吗啉基、1-哌啶基、1-氮杂庚因基、1-哌嗪基、1-高哌嗪基、1-咪唑基、1-吡咯烷基、1-氮杂环丁烷基、1-吡咯基或吡唑基，它们任选被一个或两个选自以下的基团取代的羟基、羟基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、C1-6-烷基，尤其是一或两个选自羟基、甲氧基-甲基、甲基。为进一步说明而非限制本发明，R8的一个实施方案为氢；R8的另一实施方案为卤素，例如氟或溴；R8的又一实施方案为C1-6-烷基，例如甲基；R8的又一实施方案为卤代-C1-6-烷基，例如CF3。
在式I化合物的又一个实施方案中，R9选自氢、卤素、C1-6-烷(烯/炔)基、卤代-C1-6-烷(烯/炔)基。典型地，R9选自氢、卤素、C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基。为进一步说明而非限制本发明，R9的一个实施方案为氢。
在式I化合物的又一个实施方案中，虚线----表示单键。
在式I化合物的又一个实施方案中，虚线----表示双键。
典型地，式I化合物在苯环上具有至少一个选自R1-R9任一种的不为氢的取代基，例如在苯环上有1、2、3或4个选自R1-R9任一种的不为氢的取代基，其余取代基为氢。因此，在又一实施方案中1个选自R1-R9任一种的不为氢的取代基存在于两个苯环的任一个中，例如1个取代基选自R1-R5或该取代基选自R6-R9。在又一实施方案中2个选自R1-R9的不为氢的取代基存在于两个苯环的任一个中，例如1个取代基选自R1-R5，另一取代基选自R6-R9或两个取代基都选自R1-R5；此时R2和R3可一起形成以上定义的杂环。在又一实施方案中，3个选自R1-R9的不为氢的取代基存在于两个苯环的任一个中，例如2个取代基选自R1-R5，且最后的取代基选自R6-R9。在每个实施方案中，如所述其余取代基为氢。为进一步说明而非限制本发明，下文概述了一些典型实施方案。
因此，在式I化合物的又一个实施方案中存在一个取代基，该取代基为以上定义的不为氢的R2。在式I化合物的又一个实施方案中存在一个取代基，该取代基为以上定义的不为氢的R3。在式I化合物的又一个实施方案中，存在的两个取代基为R3和R8，其中R3和R8如以上定义但不为氢。在式I化合物的又一个实施方案中，存在的两个取代基为R3和R6，其中R3和R6如上所定义但不为氢。在式I化合物的又一个实施方案中，存在的两个取代基为R3和R7，其中R3和R7如上所定义但不为氢。在式I化合物的又一个实施方案中，存在的两个取代基为R1和R3，其中R1和R3如上所定义但不为氢。在式I化合物的又一个实施方案中，存在的两个取代基为R2和R3，其中R2和R3如上所定义但不为氢，此时R2和R3可一起形成如上所定义的杂环。在式I化合物的又一个实施方案中，存在的三个取代基为R1、R3和R8，其中R1、R3和R8如上所定义但不为氢。在每个实施方案中，如上所述其余的取代基为氢。
在式I化合物的又一个实施方案中，所述化合物选自1)4-[2-(2，4-二甲基苯氧基)苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，2)4-[2-(4-氯苯氧基)苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，3)4-[2-(4-氧-2-甲基苯氧基)苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，4)4-[2-(4-氧苯氧基)苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，5)4-[2-(4-甲基苯氧基)苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，6)4-[2-(4-甲氧基苯氧基)苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，7)4-[2-(2，4-二甲基苯氧基)苯基]哌啶，8)4-[2-(4-氯苯氧基)苯基]哌啶，9)4-[2-(4-氟-2-甲基苯氧基)苯基]哌啶，10)4-[2-(4-氟苯氧基)苯基]哌啶，11)4-[2-(4-甲基苯氧基)苯基]哌啶，12)4-[2-(4-氯-2-甲基-苯氧基)-苯基]-哌啶，13)4-[2-(2-氯-4-甲基-苯氧基)-苯基]-哌啶，14)4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基]-哌啶，15)4-[2-(苯并[b]噻吩-5-基氧基)-苯基]-哌啶，16)4-[2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基氧基)-苯基]-哌啶，
17)4-[2-(4-甲氧基-2-甲基-苯氧基)-苯基]-哌啶，18)4-[2-(3，4-二氯-苯氧基)-苯基]-哌啶，19)4-[2-(3，4-二甲基-苯氧基)-苯基 -哌啶，20)4-[2-(2，3，4，5-四甲基-苯氧基)-苯基]-哌啶，21)4-[2-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-哌啶，22)4-[2-(4-甲氧基-苯氧基)-苯基]-哌啶，23)4-[2-(2-氯-4-甲氧基-苯氧基)-苯基]-哌啶，24)4-[2-(3，4-二甲氧基-苯氧基)-苯基]-哌啶，25)4-[2-(4-氯-3-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-哌啶，或其药物可接受的盐。这些化合物的每一个都被看作具体的实施方案，可单独地要求保护。
如上所述，大多数试验化合物具有5-羟色胺再摄取抑制和去甲肾上腺素摄取抑制的联合效应，然而在本发明试验中只有少数几个选自以下的化合物表现出5-羟色胺再摄取抑制效应，而不表现出去甲肾上腺素摄取抑制效应1)4-[2-(2，4-二甲基苯氧基)苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，2)4-[2-(4-氯苯氧基)苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，3)4-[2-(4-氟-2-甲基苯氧基)苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，4)4-[2-(4-氟苯氧基)苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，5)4-[2-(4-甲基苯氧基)苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，6)4-[2-(4-甲氧基苯氧基)苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，7)4-[2-(3，4-二甲基-苯氧基)-苯基]-哌啶，8)4-[2-(2，3，4，5-四甲基-苯氧基)-苯基]-哌啶，9)4-[2-(3，4-二甲氧基-苯氧基)-苯基]-哌啶。
本发明也包含本发明化合物的盐，典型为药物可接受的盐。这种盐包括药物可接受的酸加成盐、药物可接受的金属盐、铵盐和烷基化铵盐。酸加成盐包括无机酸盐和有机酸盐。
合适的无机酸的代表性实例包括氢氯酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硫酸、氨基磺酸、硝酸等。合适的有机酸的代表性的实例包括甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、肉桂酸、柠檬酸、富马酸、乙醇酸、衣康酸、乳酸、甲磺酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、草酸、苦味酸、丙酮酸、水杨酸、琥珀酸、甲磺酸、乙磺酸、酒石酸、抗坏血酸、双羟萘酸、二亚甲基水杨酸、乙烷二磺酸、葡糖酸、柠康酸、天门冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、乙二胺四乙酸、乙醇酸、对氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、乙酸茶碱以及8-卤代茶碱，例如8-溴茶碱等。
金属盐的实例包括锂盐、钠盐、钾盐、镁盐等。
铵盐或烷基化铵盐的实例包括铵盐、甲基铵盐、二甲基铵盐、三甲基铵盐、乙基铵盐、羟乙基铵盐、二乙基铵盐、正丁基铵盐、仲丁基铵盐、叔丁基铵盐、四甲铵盐等。
此外，本发明化合物可以未溶剂化以及与药物可接受的溶剂例如水、乙醇、等溶剂化的形式存在。一般而言，为了本发明的目的，认为溶剂化形式等同于未溶剂化形式。
本发明的化合物可具有一个或多个不对称中心，并且任何旋光异构体(即对映体或非对映体)，作为分离的、纯的或部分纯化的旋光异构体及其包括外消旋混合物的任何混合物，包括于本发明的范围内。
外消旋形式可通过已知方法拆分成旋光对映体，例如通过旋光活性酸的非对映体盐分离，并用碱处理使旋光活性胺化合物释放。另一将外消旋体拆分成旋光对映体的方法是基于在旋光活性基质上的色谱。本发明外消旋化合物也可拆分成其旋光对映体，例如通过分级结晶d-或1-(酒石酸、扁桃酸或樟脑磺酸)的盐。本发明化合物也可通过形成非对映体衍生物而拆分。
也可使用本领域技术人员已知的其它旋光异构体拆分方法。这种方法包括J.Jaques，A.Collet和S.Wilen在″Enantiomers，Racemates，and Resolutions″(“对映体、外消旋体及拆分”)，John Wiley和Sons，New York(1981)中论述的方法。
旋光活性化合物也可由旋光活性原料制备，或通过立体选择合成制备。
此外，当分子中存在双键或完全或部分饱和的环体系时，可形成几何异构体。任何几何异构体，作为分离的、纯的或部分纯化的几何异构体或其混合物包括于本发明范围内。同样，具有旋转受限的键的分子可形成几何异构体。这些也包括于本发明范围内。
此外，本发明某些化合物可以以不同的互变异构体形式存在，并且所述化合物能够形成的任何互变异构体形式包括于本发明范围内。
本发明也包括本发明化合物的前药，该前药在用药时通过代谢过程经历了化学转化，然后变成药学活性物质。一般而言，这种前药为通式(I)化合物的功能衍生物，该衍生物可在体内容易地转变成所需的式(I)化合物。例如，在″Design ofProdrugs″，H.Bundgaard编著，Elsevier，1985中描述了选择和制备合适的前药衍生物的一般方法。
本发明也包括本发明化合物的活性代谢物。
如上所述，式(I)化合物为5-羟色胺再摄取抑制剂，因此适用于治疗，包括预防，情感疾病，例如抑郁、包括广泛性焦虑障碍的焦虑障碍、恐慌病和强迫症。
因此，在另一方面，本发明涉及用作药物的式I化合物。
本发明也涉及药物组合物，所述组合物包含式I化合物和药物可接受的载体或稀释剂。所述组合物可包含上述式I的任一实施方案。
在药物组合物的实施方案中，式I化合物的量为每天约0.001至约100mg/kg体重。
本发明也涉及式I化合物在制备用于治疗疾病或障碍的药物上的用途，其中5-羟色胺再摄取抑制剂是有益的。所述药物可包含任一上述式I的实施方案。
具体地说，本发明也涉及式I化合物在制备用于治疗情感障碍的药物上的用途。
在又一实施方案中本发明也涉及式I化合物在制备用于治疗抑郁的药物上的用途。
在又一实施方案中，本发明也涉及式I化合物在制备用于治疗焦虑障碍的药物上的用途。
在又一实施方案中，本发明也涉及式I化合物在制备用于治疗广泛性焦虑障碍的药物上的用途。
在又一实施方案中，本发明也涉及式I化合物在制备用于治疗社交恐惧症的药物上的用途。
在又一实施方案中，本发明也涉及式I化合物在制备用于治疗创伤后精神紧张障碍的药物上的用途。
在又一实施方案中，本发明也涉及式I化合物在制备用于治疗强迫性障碍的药物上的用途。
在又一实施方案中，本发明也涉及式I化合物在制备用于治疗恐慌病的药物上的用途。
在又一实施方案中，本发明也涉及式I化合物在制备用于治疗惊恐发作的药物上的用途。
在又一实施方案中，本发明也涉及式I化合物在制备用于治疗特定恐惧症的药物上的用途。
在又一实施方案中，本发明也涉及式I化合物在制备用于治疗社交恐惧的药物上的用途。
在又一实施方案中，本发明也涉及式I化合物在制备用于治疗广场恐惧的药物上的用途。
本发明又一方面涉及治疗存在于包括人在内的活体动物的情感障碍例如抑郁、包括广泛性焦虑障碍的焦虑障碍、社交恐惧症、创伤后精神紧张障碍、强迫症、恐慌病、惊恐发作、特定恐惧症、社交恐惧和广场恐惧的方法，所述方法包括给予有这种需要的受试者治疗有效量的式I化合物。
在又一方面，本发明涉及制备式I化合物的方法，所述方法包括a)将式II的化合物脱保护或从聚合物支持体上裂解 其中虚线、R1-R9如上所述，且R′为叔丁基、甲基、乙基、烯丙基或苯甲基或R′OCO为固体支持的氨基甲酸酯基；或b)将式III化合物脱水并任选同时脱保护
其中R1-R9如上所述，且R″为氢原子或氨基甲酸酯基R′OCO，其中R′为叔丁基、甲基、乙基、烯丙基或苯甲基或RO′CO为固体支持的氨基甲酸酯基；或c)还原式IV化合物中的双键 其中R1-R9如上所述。
药物组合物本发明化合物可以单剂量或多剂量单独给药或与药物可接受的载体或赋形剂联合给药。本发明药物组合物可与药物可接受的载体或稀释剂以及任何其它已知辅药和赋形剂一起，根据公开于RemingtonThe Science and Practice of Pharmacy，第19版，Gennaro编，Mack Publishing Co.，Easton，PA，1995等的常规技术配制。
药物组合物可具体配制以通过任何合适途径给药，所述途径例如口服、直肠、鼻腔、肺、局部(口颊和舌下)、透皮、脑池内、腹膜内、阴道和肠胃外(包括皮下、肌内、鞘内、静脉内和真皮内)途径，优选口服途径。应理解的是，所述优选途径将取决于所治疗的受试者的一般健康状况和年龄、所治疗的疾病的性质和所选的活性成分。
口服给药的药物组合物包括固体剂型例如胶囊、片剂、糖衣丸、丸剂、锭剂、散剂和颗粒剂。适当的时候，可按照本领域公知方法制备成带有包衣如肠包衣，或配制该固体剂型以提供活性成分的缓释或延长释放等控制释放。
口服液体剂型包括溶液剂、乳剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。
肠胃外给药的药物组合物包括无菌的水和非水注射溶液、分散体、混悬液或乳剂以及用前重建为无菌注射溶液或分散体中的无菌粉末。长效注射剂型也被认为是在本发明范围内。
其它合适的给药形式包括栓剂、喷雾剂、软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、吸入剂、皮肤贴剂、植入剂等。
典型的口服剂量范围从每天约0.001至约100mg/kg体重，优选从每天约0.01至约50mg/kg体重，更优选从每天约0.05至约10mg/kg体重，以一或多剂量例如1-3剂量给药。确切剂量将取决于给药频率和方式、性别、年龄、体重和所治疗受试者的一般健康状况、所治疗疾病的性质和严重性以及任何所治疗的并发症和其它对本领域技术人员显而易见的因素。
可通过本领域技术人员已知的方法以单位剂型方便地提供本发明制剂。口服给药每天一或多次(例如1-3次/天)的典型单位剂型可含有0.01至约1000mg，优选从约0.05至约500mg，更优选从约0.5mg至约200mg。
肠胃外途径例如静脉内、鞘内、肌内和类似给药途径，其典型的剂量约为用于口服给药的剂量的一半。
本发明化合物通常以游离物质或以其药物可接受的盐利用。一个实例为具有游离碱用途的化合物的酸加成盐。当式(I)化合物含有游离碱时，这种盐以常规方式通过用药物可接受酸的化学等价物处理式(I)的游离碱溶液或混悬液来制备。代表性的实例如上所述。
至于肠胃外给药，可使用式(I)新化合物的无菌水溶液、含水丙二醇溶液、维生素E水溶液或芝麻油或花生油溶液。必要时，这种水溶液应适当缓冲，并且首先用足量盐水或葡萄糖使液体稀释剂等渗。所述水溶液特别适用于静脉内、肌内、皮下和腹膜内给药。所用的无菌水介质全部可通过本领域技术人员已知技术容易地制备。
合适的药用载体包括惰性固体稀释剂或填充剂、无菌水溶液和各种有机溶剂。固体载体的实例为乳糖、石膏粉、蔗糖、环糊精、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁、硬脂酸和纤维素的低级烷基醚。液体载体的实例为糖浆、花生油、橄榄油、磷脂、脂肪酸、脂肪酸铵、聚氧乙烯和水。类似地，所述载体或稀释剂可包括任何本领域已知缓释材料，例如单独使用或与蜡混和的单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。通过使式(I)新化合物和药物可接受载体组合而形成的药物组合物然后以各种适用于公开给药途径的剂型方便地给予。可通过药学领域已知方法方便地制备所述制剂的单位剂型。
适用于口服给药的本发明制剂可以不连续单位提供，例如各自含有预定量活性成分并且其中可包含合适赋形剂的胶囊剂或片剂。此外，适用于口服的制剂可为散剂或颗粒剂、在水或非水液体中的溶液剂或混悬剂、或水包油或油包水乳剂。
如果固体载体用于口服给药，则制剂可为片剂、置于硬明胶胶囊中的散剂或丸剂形式，或其可为含片或锭剂形式。
固体载体的量变动范围很大，但一般为从约25mg至约1g。
如果所用为液体载体，则制剂可为糖浆剂、乳剂、软明胶胶囊剂或无菌注射液形式，例如水或非水液体混悬剂或溶液剂。
本发明化合物通过下述常规方法制备，或如本专利实验部分所述制备a)将式II的化合物脱保护或从聚合物支持体上裂解
其中R1-R9如上所述，且R′为叔丁基、甲基、乙基、烯丙基或苯甲基或RO′CO为固体支持的氨基甲酸酯基，例如基于王氏树脂的氨基甲酸酯连接基团；b)将式III化合物脱水并任选同时脱保护 其中R1-R9如上所述，且R″为氢原子或氨基甲酸酯基R′OCO其中R′为叔丁基、甲基、乙基、烯丙基或苯甲基或RO′CO为固体支持的氨基甲酸酯基，例如基于王氏树脂的氨基甲酸酯连接基团；c)还原式IV化合物中的双键
其中R1-R9如上所述。
方法a)的脱保护通过本领域技术人员已知标准技术进行，详述于教科书Protective Groups in Organic Synthesis T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Wiley Interscience，(1991)ISBN 0471623016。方法a)的从聚合物支持体上裂解，例如从基于王氏树脂的氨基甲酸酯连接基团的裂解，可按照文献已知步骤进行(Zaragoza Tetrahedron Lett.1995，36，8677-8678和Conti等.Tetrahedron Lett.1997，38，2915-2918)。
式II的原料可由许多本领域化学家已知方法通过去除式III化合物的羟基制备，例如通过使用三乙基甲硅烷/三氟乙酸和乙醚合三氟化硼(参见Encyclopaedia of Reagents for Organic Synthesis，vol 7，Paquette，e d.；John Wiley&Sons，Chichester，1995，5122-5123)。式II的原料为哌啶时，可通过标准氢化步骤例如在Parr装置中于低压(＜3atm.)催化氢化还原相应四氢吡啶的双键来制备。
按照方法b)将式III化合物以类似于Palmer等J.Med.Chem.1997，40，1982-1989所述的方式进行脱水反应并任选同时脱保护。
由相应适当取代的式VI的1-溴-2-苯氧基苯(其中R1-R9如上所述，且G为溴或碘原子)通过金属-卤素交换，然后加入式V的合适亲电试剂(其中R′如上所述)，以Palmer等.J.Med.Chem.1997，40，1982-1989.所述类似方式制备式III的原料。
通过使适当取代的酚(用氢化钠在原位制备所述酚的钠盐)与适当取代的1-溴-2-氟苯在二甲基甲酰胺(DMF)中于高温下反应，制备适当取代的1-溴-2-苯氧基苯。也可由该方法的各种修改方法(参见例如Schmittlinger等J.Org Chem.1993，58，3229-3230；Beugelmans等Tetrahedron Lett.1994，35，5649-5652；Sawyer等J.Org.Claem.1998，63，6338-6343)，在Ullmann条件下或经酚与芳基硼酸的芳基化(Evans等Tetrahedron Lett 1998，39，2937-2940)制备二芳基醚。酚和1-溴-2-氟苯为市售。
通常通过在Parr装置中于低压(＜3atm.)催化氢化进行方法c)的双键还原。可由式II化合物通过上述脱保护制备式IV的原料。
实施例在装备有IonSpray源和Shimadzu LC-8A/SLC-10A LC系统的PESciex API 150EX设备上获得LC-MS分析数据。柱30×4.6mm WatersSymmetry C18柱，粒径3.5μm；溶剂体系∶A＝水/三氟乙酸(100∶0.05)，而B＝水/乙腈/三氟乙酸(5∶95∶0.03)；方法4分钟内90％A至100％B的线性梯度洗脱，流速2mL/分钟。纯度由UV(254nm)以及微量蒸发光散射检测器(ELSD trace)的积分测定。保留时间(RT)以分钟表示。
制备型LC-MS-纯化在相同设备上进行。柱50×20mm YMCODS-A，粒径5μm；方法7分钟内80％A至100％B的线性梯度洗脱，流速为22.7mL/分钟。通过分流MS检测进行分部收集。
反应在微波环境下，在来自Personal Chemistry的SmithSynthesizer中于2450MHz进行。
中间体的制备取代的2-溴-(取代的-苯氧基)苯的制备1-溴-2-(2，4-二甲基-苯氧基)-苯将2，4-二甲基苯酚(2.4g)的无水二甲基甲酰胺(DMF)溶液(10mL)滴加到氢化钠(1.0g，矿物油中60％)和无水DMF(25mL)混合物中，并将所得混合物于100℃搅拌30分钟。再将无水DMF(5mL)中的1-溴-2-氟苯(3.5g)加入所述混合物中，所得混合物于150℃搅拌6小时。随后，将该混合物倒在冰/水混合物上，并用乙醚提取水相。合并有机相，用2N氢氧化钠洗涤，(MgSO4)干燥，过滤并真空浓缩。通过快速色谱在硅胶上纯化残留物(洗脱剂∶庚烷)，得到粗品(1.2g，70％纯度)。所述粗品无需进一步纯化用于下一步骤。
以类似方式制备下述化合物1-溴-2-(4-氯苯氧基)-苯1-溴-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-苯1-溴-2-(4-氟苯氧基)-苯1-溴-2-(4-甲基苯氧基)-苯1-溴-2-(4-甲氧基苯氧基)-苯4-[2-(取代的-苯氧基)-取代的-苯基]-4-羟基哌啶-1-甲酸烷基酯的制备4-[2-(2，4-二甲基苯氧基)苯基]-4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯于-78℃，将1-溴-2-(2，4-二甲基-苯氧基)-苯(0.7g)的无水四氢呋喃(THF)溶液(3mL)加入到nBuLi(1.6M己烷中，2mL)的无水THF(15mL)溶液中。所得混合物于-78℃搅拌1小时，随后加入4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.0g)的无水THF(3mL)溶液。将混合物于室温搅拌16小时，然后倒在饱和氯化铵溶液上。水相用乙醚提取，合并有机相，用水和盐水洗涤，随后经(MgSO4)干燥，过滤并真空浓缩。通过快速色谱在硅胶上纯化残留物(洗脱剂∶庚烷/乙酸乙酯4∶1)得到粗品(0.55g)。所述粗产物无需进一步纯化用于下一步骤。
以类似方式制备下述化合物4-[2-(2，4-二甲基苯氧基)苯基]-4-羟基-哌啶-1-甲酸乙酯4-[2-(4-氯苯氧基)苯基]-4-羟基-哌啶-1-甲酸乙酯4-[2-(4-氟-2-甲基苯氧基)苯基]-4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯4-[2-(4-氟-2-甲基苯氧基)苯基]-4-羟基-哌啶-1-甲酸乙酯4-[2-(4-氟苯氧基)苯基]-4-羟基-哌啶-1-甲酸乙酯4-[2-(4-甲基苯氧基)苯基]-4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯4-[2-(4-甲基苯氧基)苯基]-4-羟基-哌啶-1-甲酸乙酯4-[2-(4-甲氧基苯氧基)苯基]-4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶-1-甲酸乙酯的制备于0℃，向100ml无水二氯甲烷中的26mmol 4-(2-甲氧基苯基)-哌啶(Maybridge)中加入28.6mmol三乙胺和78mmol氯甲酸乙酯。将所述溶液于室温搅拌过夜，用0.5M HCl(125ml)洗涤两次，然后经MgSO4干燥并蒸发。该产物的纯度足以用于下述步骤。4-(2-羟基-苯基)-哌啶-1-甲酸乙酯的制备于0℃，向150ml无水二氯甲烷中的24mmol 4-(2-甲氧基-苯基)-哌啶-1-甲酸乙酯中加入48mmol BBr3。将溶液于室温搅拌过夜，用0.5M HCl(125mL)洗涤两次，然后经MgSO4干燥并蒸发。该产物的纯度足以用于下述步骤。
本发明的化合物4-[2-(取代的-苯氧基)-取代的-苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶的制备1a，4-[2-(2，4-二甲基苯氧基)苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶将4-[2-(2，4-二甲基苯氧基)苯基]-4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.5g)与乙酸(acidic acid)和浓盐酸(3∶1混合)的混合物煮沸回流16小时。将混合物冷却，倒入碱水中，用乙酸乙酯提取。合并有机相，经(MgSO4)干燥，过滤并真空浓缩。通过快速色谱在硅胶上纯化残留物(洗脱剂∶乙酸乙酯/甲醇/三乙胺8∶2∶1)，得到目标化合物(11mg，3％)。LC/MS(m/z)280(MH+)；RT＝2.16；纯度(UV，ELSD)85％，97％。
以类似方式制备下述化合物1b，4-[2-(4-氯苯氧基)苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶由4-[2-(4-氯苯氧基)苯基]-4-羟基-哌啶-1-甲酸乙酯制备。
LC/MS(m/z)286(NH+)；RT＝2.10；纯度(UV，ELSD)85％，95％；收率33mg(6％)。
1c，4-[2-(4-氟-2-甲基苯氧基)苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶由4-[2-(4-氟-2-甲基苯氧基)苯基]-4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯制备。LC/MS(m/z)284(MH+)；RT＝2.08；纯度(UV，ELSD)97％，99％；收率100mg(21％)。
1d，4-[2-(4-氟苯氧基)苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶由4-[2-(4-氟苯氧基)苯基]-4-羟基-哌啶-1-甲酸乙酯制备。
LC/MS(m/z)270(MH+)；RT＝1.93；纯度(UV，ELSD)87％，97％；收率45mg(11％)。
1e，4-[2-(4-甲基苯氧基)苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶由4-[2-(4-甲基苯氧基)苯基]-4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯制备。
LC/MS(m/z)266(MH+)；RT＝2.04；纯度(UV，ELSD)98％，99％；收率250mg(24％)。
1f，4-[2-(4-甲氧基苯氧基)苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶由4-[2-(4-甲氧基苯氧基)苯基]-4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯制备。LC/MS(m/z)282(MH+)；RT＝1.95；纯度(UV，ELSD)79％，99％；收率14.7mg(19％)。
4-[2-(取代的-苯氧基)-取代的-苯基]哌啶的制备方法A2a，4-[2-(2，4-二甲基苯氧基)苯基]哌啶将4-[2-(2，4-二甲基苯氧基)苯基]-4-羟基-哌啶-1-甲酸乙酯(0.6g)、二氯甲烷(25mL)、三甲基甲硅烷(1mL)、三氟乙酸(0.1mL)和乙醚合三氟化硼(0.2mL)的混合物于室温搅拌16小时。所得的混合物倒在碱水上，随后用乙酸乙酯提取。合并有机相，经(MgSO4)干燥，过滤并真空浓缩(0.4g)。将残留物溶于浓盐酸和乙酸(1∶3)(25mL)，煮沸回流16小时。将混合物倒在碱水上，并随后用乙酸乙酯提取。合并有机相，经(MgSO4)干燥，过滤并真空浓缩。通过快速色谱在硅胶上纯化残留物(洗脱剂∶乙酸乙酯/甲醇/三乙胺8∶2∶2)，得到目标化合物(10.6mg，3％)。LC/MS(m/z)282(MH+)；RT＝2.22；纯度(UV，ELSD)67％，83％。
以类似方式制备下述化合物2b，4-[2-(4-氯苯氧基)苯基]哌啶由4-[2-(4-氯苯氧基)苯基]-4-羟基-哌啶-1-甲酸乙酯制备。
LC/MS(m/z)288(MH+)；RT＝2.1；纯度(UV，ELSD)96％，97％；收率41mg(7％)。
2c，4-[2-(4-氟-2-甲基苯氧基)苯基]哌啶由4-[2-(4-氟-2-甲基苯氧基)苯基]-4-羟基-哌啶-1-甲酸乙酯制备。LC/MS(m/z)286(MH+)；RT＝2.1；纯度(UV，ELSD)89％，99％；收率51mg(8％)。
2d，4-[2-(4-氟苯氧基)苯基]哌啶由4-[2-(4-氟苯氧基)苯基]-4-羟基-哌啶-1-甲酸乙酯制备。
LC/MS(m/z)272(MH+)；RT＝1.97；纯度(UV，ELSD)91％，99％；收率7mg(5％)。
2e，4-[2-(4-甲基苯氧基)苯基]哌啶由4-[2-(4-甲基苯氧基)苯基]-4-羟基-哌啶-1-甲酸乙酯制备。
LC/MS(m/z)268(MH+)；RT＝2.12；纯度(UV，ELSD)88％，93％；收率8mg(1％)。
方法B将4-(2-羟基-苯基)-哌啶-1-甲酸乙酯(0.1mmol)在0.5mL 1-甲基-吡咯烷-2-酮中与0.12mmol的合适的芳基溴或碘化合。加入CuI催化剂(0.037mmol)，将瓶密封后，放入微波炉中于220℃加热1小时。除去样品中的溶剂，并加入KOH的水溶液(3.7mmol)、二噁烷和乙醇(99，9％)，并将混合物在微波炉中于130℃加热1小时。所述样品中加入水和固体NaCl，然后接着用乙酸乙酯提取。蒸去有机相，粗品由制备型LC-MS纯化。所述分离的产物上SCX柱，并将游离碱作为DMSO溶液交付检验。通过本方法制备下述化合物，所测得的分子量、测得的HPLC-保留时间(RT，分钟)以及UV-和ELSD-纯度(％)列于表1。
3a，4-[2-(4-氯-2-甲基-苯氧基)-苯基]-哌啶3b，4-[2-(3-氯-2-甲基-苯氧基)-苯基]-哌啶3c，4-[2-(2-氯-4-甲基-苯氧基)-苯基]-哌啶3d，4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基]-哌啶3e，4-[2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基氧基)-苯基]-哌啶3f，4-[2-(4-甲氧基-2-甲基-苯氧基)-苯基]-哌啶3g，4-[2-(3，4-二氯-苯氧基)-苯基]-哌啶
3h，4-[2-(3，4-二甲基-苯氧基)-苯基]-哌啶3i，4-[2-(2，3，4，5-四甲基-苯氧基)-苯基]-哌啶3j，4-[2-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-哌啶3k，4-[2-(4-甲氧基-苯氧基)-苯基]-哌啶3l，4-[2-(2-氯-4-甲氧基-苯氧基)-苯基]-哌啶3m，4-[2-(3，4-二甲氧基-苯氧基)-苯基]-哌啶3n，4-[2-(4-氯-3-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-哌啶表1.所测得的分子量、测得的HPLC-保留时间(RT，分钟)以及UV-和ELSD-纯度(％)。
摄取入大鼠皮质突触体的[3H]-5-HT的测量取雄性Wistar大鼠(125-225g)的全脑，除去小脑，在0.32M添加有1mM丙酰苄胺异烟肼的蔗糖中，用玻璃/聚四氟乙烯匀浆器匀浆。匀浆以600×g于4℃离心10分钟。弃去沉淀，上清以20,000×g离心55分钟。最终的沉淀在本试验缓冲液中匀浆(20秒)(0.5mg原始组织/孔)。将试验化合物(或缓冲液)和10nM[3H]-5-HT加入96孔板中，短时振摇。试验缓冲液的组成123mM NaCl、4.82mM KCl、0.973mM CaCl2、1.12mM MgSO4、12.66mM Na2HPO4、2.97mMNaH2PO4、0.162mM EDTA、10mM葡萄糖和1mM抗坏血酸。缓冲液用95％O2/5％CO2于37℃氧合10分钟，pH调至7.4。加入组织至试验终体积0.2mL，开始孵育。用放射性配体于37℃孵育15分钟后，将样品直接在Unifilter GF/C玻璃纤维滤器(在0.1％聚氮丙啶中浸泡1小时)上真空过滤，并立即用3×0.2ml试验缓冲液洗涤。非特异性摄取用西酞普兰(10μM终浓度)测定。西酞普兰作为参考包括在所有剂量—效应曲线实验中。
摄取入大鼠皮质突触体的[3H]去甲肾上腺素的测量取雄性Wistar大鼠(125-225g)的新鲜皮质，置于0.4M蔗糖中，用玻璃/聚四氟乙烯匀浆器匀浆。匀浆以600×g于4℃离心10分钟。弃去沉淀，上清以20,000×g离心55分钟。最终的沉淀在本试验缓冲液中匀浆(20秒)(6mg原始组织/mL＝4mg/孔)。将试验化合物(或缓冲液)和10nM[3H]-5-去甲肾上腺素加入96孔板中，短时振摇。试验缓冲液的组成123mM NaCl、4.82mM KCl、0.973mM CaCl2、1.12mM MgSO4、12.66mM Na2HPO4、2.97mM NaH2PO4、0.162mMEDTA、10mM葡萄糖和1mM抗坏血酸。缓冲液用95％O2/5％CO2于37℃氧合10分钟，pH调至7.4。加入组织至试验终体积1mL，开始孵育。用放射性配体于37℃孵育15分钟后，将样品直接在UnifilterGF/C玻璃纤维滤器(在0.1％聚氮丙啶中浸泡1小时)上真空过滤，并立即用3×1ml试验缓冲液洗涤。非特异性摄取用他舒普仑(10μM终浓度)测定。度洛西汀作为参考包括在所有剂量—效应曲线实验中。
实验结果表明本发明化合物抑制去甲肾上腺素和5-羟色胺再摄取，其IC50值低于200nM。
权利要求
1.一种由通式I表示的化合物或其盐 其中，虚线---表示单键或双键；R1、R2、R3、R4、R5独立选自氢、卤素、氰基、C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6-烷(烯/炔)氧基、C1-6-烷(烯/炔)硫基、羟基、羟基-C1-6-烷(烯/炔)基、卤代-C1-6-烷(烯/炔)基、卤代-C1-6-烷(烯/炔)氧基或NRxRy，其中Rx和RY独立选自氢、C1-6-烷(烯/炔)基、氰基-C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基或NRzRw-C1-6-烷(烯/炔)基，其中Rz和Rw独立选自氢、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基或C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基；或Rx和Ry与连接它们的氮一起形成任选含有一个其它杂原子的3-7元环；或R2和R3一起形成与苯环稠合的选自 的杂环；且R1、R4、R5如上述定义；R6、R7、R8、R9独立选自氢、卤素、C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6-烷(烯/炔)氧基、C1-6-烷(烯/炔)硫基、羟基、羟基-C1-6-烷(烯/炔)基、卤代-C1-6-烷(烯/炔)基、卤代-C1-6-烷(烯/炔)氧基或NRxRy，其中Rx和Ry独立选自氢、C1-6-烷(烯/炔)基、氰基-C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基或NRzRw-C1-6-烷(烯/炔)基，其中Rz和Rw独立选自氢、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基或C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基；或Rx和Ry与连接它们的氮一起形成任选含有一个其它杂原子的3-7元环；条件是R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9中至少一个不是氢。
2.权利要求1的化合物，其中R1选自氢、卤素、氰基、C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6-烷(烯/炔)氧基、C1-6-烷(烯/炔)硫基、卤代-C1-6-烷(烯/炔)基或NRxRy，其中Rx和Ry独立选自氢、C1-6-烷(烯/炔)基、氰基-C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基或NRzRw-C1-6-烷(烯/炔)基，其中Rz和Rw独立选自氢、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基或C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，条件是如果Rx和Ry之一为NRzRw-C1-6-烷(烯/炔)基，则另一个选自氢、C1-6-烷(烯/炔)基、氰基-C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基或C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基；或Rx和Ry与连接它们的氮一起形成任选含有一个其它杂原子的3-7元环；典型地，R1选自氢、C1-6-烷基或卤素。
3.权利要求1-2任一项的化合物，其中R2选自氢、卤素、氰基、C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6-烷(烯/炔)氧基、C1-6-烷(烯/炔)硫基、卤代-C1-6-烷(烯/炔)基；典型地，R2选自氢、C1-6-烷氧基、卤代-C1-6-烷基、C1-6-烷基或卤素；更典型地，R2选自氢或C1-6-烷氧基。
4.权利要求1-3任一项的化合物，其中R3选自氢、卤素、氰基、C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6-烷(烯/炔)氧基、C1-6-烷(烯/炔)硫基、卤代-C1-6-烷(烯/炔)基；典型地，R3选自氢、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤素或卤代-C1-6-烷基；更典型地，R3选自氢、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基或卤素。
5.权利要求1-2任一项的化合物，其中R2和R3一起形成与苯环稠合的选自的 的杂环。
6.权利要求1-5任一项的化合物，其中R4选自氢、卤素、氰基、C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6-烷(烯/炔)氧基、C1-6-烷(烯/炔)硫基、卤代-C1-6-烷(烯/炔)基；典型地，R4选自氢、C1-6-烷氧基、卤代-C1-6-烷基、C1-6-烷基或卤素；更典型地，R4选自氢或C1-6-烷氧基。
7.权利要求1-6任一项的化合物，其中R5选自氢、卤素、氰基、C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6-烷(烯/炔)氧基、C1-6-烷(烯/炔)硫基、卤代-C1-6-烷(烯/炔)基或NRxRy，其中Rx和RY独立选自氢、C1-6-烷(烯/炔)基、氰基-C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基或NRzRw-C1-6-烷(烯/炔)基，其中Rz和Rw独立选自氢、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基或C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，条件是如果Rx和Ry之一为NRzRw-C1-6-烷(烯/炔)基，则另一个选自氢、C1-6-烷(烯/炔)基、氰基-C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基或C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基；或Rx和Ry与连接它们的氮一起形成任选含有一个其它杂原子的3-7元环；典型地，R5选自氢、C1-6-烷基或卤素。
8.权利要求1-7任一项的化合物，其中R6选自氢、卤素、C1-6-烷(烯/炔)基、卤代-C1-6-烷(烯/炔)基；典型地，R6选自氢或卤素。
9.权利要求1-8任一项的化合物，其中R7选自氢、卤素、C1-6-烷(烯/炔)基、卤代-C1-6-烷(烯/炔)基；典型地，R7选自氢或卤素。
10.权利要求1-9任一项的化合物，其中R8选自氢、卤素、C1-6-烷(烯/炔)基、卤代-C1-6-烷(烯/炔)基或NRxRy，其中Rx和Ry独立选自氢、C1-6-烷(烯/炔)基、氰基-C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基、C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基或NRzRw-C1-6-烷(烯/炔)基，其中Rz和Rw独立选自氢、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基或C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，条件是如果Rx和Ry之一为NRzRw-C1-6-烷(烯/炔)基，则另一个选自氢、C1-6-烷(烯/炔)基、氰基-C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-环烷(烯)基或C3-8-环烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基；或Rx和Ry与连接它们的氮一起形成任选含有一个其它杂原子的3-7元环；典型地，R8选自氢、卤代-C1-6-烷基、C1-6-烷基或卤素。
11.权利要求1-10任一项的化合物，其中R9选自氢、卤素、C1-6-烷(烯/炔)基、卤代-C1-6-烷(烯/炔)基；典型地，R9选自氢。
12.权利要求1-11任一项的化合物，其中虚线----表示单键。
13.权利要求1-11任一项的化合物，其中虚线----表示双键。
14.权利要求1-13任一项的化合物，其中式I的化合物在苯环上有1-4个选自R1-R9任一种的不为氢的取代基，其余取代基为氢。
15.权利要求1的化合物，所述化合物为1)4-[2-(2，4-二甲基苯氧基)苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，2)4-[2-(4-氯苯氧基)苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，3)4-[2-(4-氟-2-甲基苯氧基)苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，4)4-[2-(4-氟苯氧基)苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，5)4-[2-(4-甲基苯氧基)苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，6)4-[2-(4-甲氧基苯氧基)苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶，7)4-[2-(2，4-二甲基苯氧基)苯基]哌啶，8)4-[2-(4-氯苯氧基)苯基]哌啶，9)4-[2-(4-氟-2-甲基苯氧基)苯基]哌啶，10)4-[2-(4-氟苯氧基)苯基]哌啶，11)4-[2-(4-甲基苯氧基)苯基]哌啶，12)4-[2-(4-氯-2-甲基-苯氧基)-苯基]-哌啶，13)4-[2-(3-氯-2-甲基-苯氧基)-苯基]-哌啶，14)4-[2-(2-氯-4-甲基-苯氧基)-苯基]-哌啶，15)4-[2-(2，4-二氯-苯氧基)-苯基]-哌啶，16)4-[2-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基氧基)-苯基]-哌啶，17)4-[2-(4-甲氧基-2-甲基-苯氧基)-苯基]-哌啶，18)4-[2-(3，4-二氯-苯氧基)-苯基]-哌啶，19)4-[2-(3，4-二甲基-苯氧基)-苯基]-哌啶，20)4-[2-(2，3，4，5-四甲基-苯氧基)-苯基]-哌啶，21)4-[2-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-哌啶，22)4-[2-(4-甲氧基-苯氧基)-苯基]-哌啶，23)4-[2-(2-氯-4-甲氧基-苯氧基)-苯基]-哌啶，24)4-[2-(3，4-二甲氧基-苯氧基)-苯基]-哌啶，25)4-[2-(4-氯-3-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-哌啶，或其药物可接受的盐。
16.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1-15任一项的化合物或其药物可接受的酸加成盐，以及至少一种药物可接受的载体或稀释剂。
17.权利要求1-15任一项的化合物或其药物可接受酸加成盐在制备治疗情感障碍的药物上的用途，所述情感障碍例如为抑郁、包括广泛性焦虑障碍的焦虑障碍、社交恐惧症、创伤后精神紧张障碍、强迫症、恐慌病、惊恐发作、特定恐惧症、社交恐惧和广场恐惧。
18.一种治疗包括人的活的动物体中情感障碍的方法，所述情感障碍例如为抑郁、包括广泛性焦虑障碍的焦虑障碍、社交恐惧症、创伤后精神紧张障碍、强迫症、恐慌病、惊恐发作、特定恐惧症、社交恐惧和广场恐惧，所述方法包括给予治疗有效量的权利要求1-15任一项的化合物或其药物可接受的酸加成盐。
19.权利要求1-15任一项的化合物，所述化合物用作药物。
全文摘要
本发明提供通式(I)表示的化合物，其中所述取代基在本申请中定义。所述化合物用于治疗情感障碍，其中包括抑郁、包括广泛性焦虑障碍的焦虑障碍、恐慌病和强迫症。
文档编号C07D407/12GK1767829SQ200480008884
公开日2006年5月3日 申请日期2004年4月2日 优先权日2003年4月4日
发明者B·邦-安德森, F·克罗尔, J·克勒 申请人:H.隆德贝克有限公司