专利名称：血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂的制作方法
血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂 血清素和去甲肾上腺素已经被认为是在降低痛觉传导道方面的内原性止痛机理的调节剂，并且血清素去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)在治疗慢性疼痛病症，例如糖尿病的外围神经疼痛和肌纤维痛方面显示了效果(^oenke等K Pharmacotherapy of
chronic pain: a synthesis of recommendations from systematic reviews, General Hospital Psychiatry 31 (2009) 206-219 (在线 http://www. sciencedirect. com，访问
时间2009年3月30日)。WO 2008/023258描述了某些3_(吡啶_3_基氧基甲基)_哌啶化合物作为一元胺再摄取抑制剂(血清素和/或去甲肾上腺素再摄取抑制剂)，用于治疗大量病症，包括疼痛。US 20020151712描述了某些3-吡咯烷基-氧基-3’-吡啶基醚化合物作为烟酸乙酰胆碱受体配体，用于各种适应症，包括疼痛的治疗。本发明提供了另外的SNRI化合物，与先前引用的参考文献相比，其对于血清素和去甲肾上腺素再摄取具有更大的效能和更高的选择性。另外，与先前引用的参考文献相比， 某些本发明的化合物提供了改善的血清素相对于去甲肾上腺素再摄取抑制剂活性的平衡性。也就是，与去甲肾上腺素再摄取抑制剂活性相比，先前的双重活性化合物典型地具有更大的血清素再摄取抑制剂活性，而某些本发明请求保护的化合物对于血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制两者具有显著更接近于相同水平的双重活性。此外，本发明的化合物提供了降低的酸不稳定性，对于改善药理学暴露以及便于配制来说，这通常是有利的。进一步地， 某些本发明的化合物提供了改善的代谢降解特性，对于改善治疗暴露来说，这通常是有利的，并且在患者人群中可以有利于降低药理可变性。本发明提供了式I的化合物
权利要求
1.下式的化合物或其可药用盐
2.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中R1是正丙基或异丁基。
3.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中R1是异丁基。
4.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中R1是(C3-C4)环烷基或(C3-C4)环烷基-甲基_ο
5.权利要求1的化合物或其可药用盐，其是(S)-3-((幻-1-(6-甲氧基-2-甲基-3-批啶基氧基)-3-甲基-丁基)_吡咯烷。
6.药物组合物，其包含根据权利要求1至5的任一项的化合物或其可药用盐与可药用载体、稀释剂或赋形剂的组合。
7.治疗哺乳动物的慢性疼痛的方法，该方法包括给予需要这种治疗的哺乳动物有效量的根据权利要求1的化合物或其可药用盐。
8.权利要求7的方法，其中哺乳动物是人。
9.根据权利要求1至5的任一项的化合物或其可药用盐，用于治疗。
10.根据权利要求1至5的任一项的化合物或其可药用盐，用于治疗人的慢性疼痛。
11.根据权利要求1至5的任一项的化合物或其可药用盐在制备用于治疗慢性疼痛的药物中的用途。
全文摘要
描述了式(I)的血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂、其用途和其制备方法。
(I)
文档编号C07D401/12GK102388036SQ201080016076
公开日2012年3月21日 申请日期2010年4月6日 优先权日2009年4月9日
发明者M. 约翰松 A., G. 特罗米查克 E., A. 沙 J., W. 沃特 M., J. F. 德里富斯 N., A. 费拉 S., J. 马斯克林 T. 申请人:伊莱利利公司