多介质多巴胺转运抑制剂，以及其相关应用的制作方法

专利名称：多介质多巴胺转运抑制剂，以及其相关应用的制作方法
多介质多巴胺转运抑制剂，以及其相关应用发明背景严重抑郁症的特征在于强烈悲伤和绝望的感觉、精神迟钝和注意力 丧失、悲观苦恼、精神激动和自我贬低。特别是在严重或"忧郁症患者" 抑郁症中还存在身体变化。这些包括失眠或睡眠过度、厌食和体重减轻 (或者有时为吃得太多)、精力和性欲降低，以及活动、体温和多种内 分泌功能正常生理节奏的破坏。治疗体系通常包括使用三环抗抑郁药、单胺氧化酶抑制剂、某些精神病治疗药、锂，以及电惊厥疗法(ECT)(参见R. J. Baldessarini 在Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 第9 版，第19章，McGraw-Hill, 1996中的综述)。近年来，正在研究新 的抗抑郁药类，包括选择性5 -羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs )、特定单 胺再摄取抑制剂和5 - HTiA激动剂、拮抗剂和部分激动剂。焦虑是一种特征在于例如忧虑和恐惧的感觉的情感症状，通常伴随 例如心动过速、增加呼吸、出汗和振颤的身体症状。这是一种正常的情 绪，但当其严重且使人丧失能力时，就变成了病理性的。焦虑症通常使用苯并二氮杂萆镇静抗焦虑药治疗。有效的苯并二氮 杂萆类在恐慌症和 一般性焦虑症中有效，然而与药物依赖性有关的风险 限制了其长期使用。5 - HT1A受体部分激动剂还具有有用的抗焦虑以及 其它治疗精神病作用，并且较少可能镇静和依赖性(参见R. J. Baldessarini在 Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics,第9版，第18章，McGraw-Hill, 1996中的综述)。双相性精神障碍为在不同文化和年龄群中流行的精神病。双相性精 神障碍的终生发病率可以高达1.6%。 DSM-IV，第3 页(American Psychiatric Association, Washington, D.C. 1997)。双相性精神障碍为 特征在于在严重抑郁发作之前或之后立即出现一次或多次躁狂性发作 的周期性疾病，或者可以特征为伴随至少 一次轻躁狂发作的严重抑郁发 作。总之，该症状必然导致临床上显箸的痛苦，或者在社会、职业、或 者其它重要功能领域的损害。在某些情况下轻躁狂发作本身不产生损伤；然而，这种损伤可能由
严重抑郁发作产生，或由不可预知的情绪的急性发作的长期模式以及波 动的不可靠的人际和职业活动产生。双相性精神障碍的症状更多是归因 于精神病病症，或由于药物的直接生理学作用、抑郁症的其它身体治 疗、滥用药物或接触毒物。双相性精神障碍与进行自杀的显著风险有关。此外，患有双相性精 神障碍的患者还可能受到旷课、退学、职业失败或离婚的困扰。因此，双相性精神障碍为严重、相当流行的心理疾病，其与例如精神分裂症的精神病明显有别。DSM-IV，第353页(American Psychiatric Association, Washington, D.C. 1994) 。 DSM — IV,第353页(American Psychiatric Association, Washington, D.C. 1994)。仍然存在对患有焦虑、抑郁或精神病的患者提供具有有利的安全曲 线并且能有效提供放松的治疗的需要。发明概述本发明涉及化合物、包装的药物，以及治疗患有焦虑、抑郁或精神 病障碍(psychotic disorder)的患者的方法。本发明特别涉及具有多巴 胺转运(DAT)抑制活性以及5HT2a受体拮抗活性和/或5HT2e受体拮抗 活性的化合物。本发明还涉及所述化合物在制造药物组合物中的应用、 进行药物商务的方法，以及进4于医疗救助补偿项目的方法。本发明DAT-5HT2拮抗剂通过式I、或其药学上可接受的盐、溶剂 化物、代i射物或其前药表示其中在化合价和稳定性允许的条件下Ar在每次出现时独立地表示取代或未取代的芳基或杂芳基环; Hc表示取代或未取代的含氮杂芳基环； X表示H或OR;
Y和Z独立地表示-O-、 -S-、 - C(-R)2-或-N(-R)-; R在每次出现时独立地表示H或低级烷基；Ri表示一个或多个独立地选自下组的取代基卣素、氨基、酰胺基、 脒基、氰基、硝基、叠氮基、醚、硫醚、亚砜基(sulfoxido) 、 - J-R8、 -J-OH、 - J-低级烷基、-J-低级烯基、-J-SH、 - J-BH2,或取 代或未取代的低级烷基、低级烯基、环烷基、杂环基、环烷基烷基、杂 环基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基，或以上的保护形式；R8在每次出现时独立地表示H或取代或未取代的低级烷基、环烷 基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、芳基或杂芳基；J在每次出现时独立地表示具有0-8个选自-C(-R)2 - 、 - N(-R)-、 — —和—S —的单元的《连；m为0-2的整数；n为0-2的整凄史；p为0或1;并且q为0-2的整lt，优选1;并且-Z - J - Hc —起表示取代或未取代的含氮杂环或杂芳基环。 在另一实施方案中，本发明提供了一种包装药物，其中含有足以治 疗焦虑、抑郁或精神病障碍量并且配制在药学上可接受的载体中的本发 明DAT-5HT2拮抗剂；和描述制剂治疗患者的用途的说明书(文字和/ 或图片)。所述包装药物可以每天一次制剂提供。包装药物可以配制用 于口服或者以透皮贴片的形式配制。该包装药物可以增强剂量提供，其 在至少4小时时间内产生所述DAT-5HT2拮抗剂的增强血清浓度。在另一实施方案中，本发明提供了一种包装药物，其中含有(i)本 发明DAT - 5HT2拮抗剂的情绪稳定制剂；(ii)选自5 -羟色胺再摄取 抑制剂、5HT6受体拮抗剂、抗惊厥剂、去甲肾上腺素再摄取抑制剂、cc -肾上腺素受体拮抗剂、NK - 3拮抗剂、NK - 1受体拮抗剂、PDE4抑 制剂、神经肽Y5受体拮抗剂、D4受体拮抗剂、5HTiA受体拮抗剂、5HT^ 受体拮抗剂、CRF拮抗剂、单胺氧化酶抑制剂和镇静催眠药的第二药 物；(in)标示包装药物用于治疗患有焦虑、抑郁和精神病障碍的使用 标签。在某些实施方案中，DAT-5HT2拮抗剂制剂和第二药物混合在 单一剂型中。在另一实施方案中，本发明提供了本发明DAT-5HT2拮抗剂在制
造用于预防或治疗容易发生运动障碍或患有运动障碍的患者的药物组 合物中的应用。在又一个实施方案中，本发明提供了治疗焦虑、抑郁症和精神病障碍的方法，包括向患者给药本发明的DAT-5HT2拮抗剂组合物。所述 方法可用于治疗被诊断患有抑郁症的患者。该方法可用于治疗选自下组 的抑郁症阵发性或复发性重度抑郁症、心境恶劣障碍、抑郁性神经病 和神经抑郁；忧郁症患者抑郁症包括厌食、体重减轻、失眠和清晨早醒 以及精神运动性阻抑；非典型抑郁症(或反应性抑郁症)包括增加食名炎、 睡眠过度、精神运动性兴奋或过敏、季节性情感障碍，或双相性精神障 碍或躁狂抑郁症。该方法可用于一皮:珍断患有双相性精神障碍、双相型抑郁症或单才及抑 郁症的患者的治疗，或用于被诊断患有焦虑症的患者的治疗。焦虑症可 选自强迫症、恐慌症、精神作用物质引起的焦虑症、创伤后应激障碍、 一般性焦虑症、焦虑症NOS、器官焦虑症、恐怖症，或物质所致的焦虑。 物质所致的焦虑可选自酒精、安非他明、咖啡因、大麻、可卡因、致幻 物、吸入物、phencycedine、镇静剂、安眠药、抗焦虑药或其它物质所 致，以及具有焦虑或焦虑和抑郁混合的适应失调。该方法还可用于诊断患有精神病障碍的患者的治疗，并且精神病障 碍选自精神分裂症、精神分裂症样疾病、急性躁狂、情感分裂性障碍和 具有精神病特征的抑郁症。在另一实施方案中，本发明提供了一种包装药物，其中含有足以 治疗注意力缺陷障碍或注意力不集中的过度反应症量的并且配制在药 学上可接受的载体中的本发明DAT - 5HT2拮抗剂；和描述用于治疗患 者的制剂的用途的说明(文字和/或图片)。在另一实施方案中，本发明提供了本发明DAT-5HT2拮抗剂在制 造用于治疗或预防易患有或患有注意力缺陷障碍或注意力不集中的过 度反应症的患者的的药物组合物中的应用。在另一实施方案中，本发明提供了治疗注意力缺陷障碍或注意力不 集中的过度反应症的方法，包括向患者给药本发明DAT-5HT2拮抗剂 的组合物。在另一实施方案中，本发明提供了进行药物商务的方法，包括(a) 制造本发明包装药物；和(b)向保健提供者销售使用本发明包装或制
剂治疗患有焦虑、抑郁或精神病障碍的患者，或患有注意力缺陷障碍或 注意力不集中的过度反应症的患者的益处。在另一实施方案中，本发明提供了进行药物商务的方法，包括(a) 提供销售本发明包装药物的销售网络；和(b)向患者或医生提供使用 所述包装或制剂用于治疗患有焦虑、抑郁症或精神病障碍的患者，或患 有注意力缺陷障碍或注意力不集中的过度反应症的患者的说明材料。在另一实施方案中，本发明提供了进行药物商务的方法，包括(a) 确定本发明DAT-5HT2拮抗剂在患有焦虑、抑郁症或精神病障碍的患 者，或患有注意力缺陷障碍或注意力不集中的过度反应症的患者中增强 机能性能的合适的剂量；(b)为了解在动物中的效果和毒性，进行步 骤(a)中确定的一种或多种DAT-5HT2拮抗剂制剂的治疗曲线测定； 和(c)为销售在步骤(b)中确定的具有可接受治疗分布的制剂提供销 售网络。该方法还可包括提供向保健提供者提供制剂的销售团队的其它 步骤。在另一实施方案中，本发明提供了进行医疗救助补偿项目的方法， 包括(a)对于用于治疗焦虑、抑郁症或精神病障碍，或注意力缺陷 障碍或注意力不集中的过度反应症的处方提供能够向保健提供者或患 者至少部分补偿，或者向药物经销商付款的补偿程序；(b)对于用于 治疗焦虑、抑郁症或精神病障碍，或注意力缺陷障碍或注意力不集中的 过度反应症的DAT-5HT2拮抗剂的处方，处理一种或多种要求；和(c) 补偿保健提供者或患者，或向药物经销商支付至少部分所述处方的成 本。附图简介

图1表示两个说明性DAT-5HT2拮抗剂CNS - 30,100和 CNS31,100。图2表示两个说明性DAT-5HT2拮抗剂CNS - 30,100和 CNS31,100的体外分布。发明的详细说明 I.魁本发明涉及用于治疗焦虑、抑郁症或精神病的新化合物。这些疾病
或病症包括但不限于单发性或复发性重度抑郁症、心境恶劣障碍、抑郁 性神经症、神经抑郁、忧郁症患者抑郁症、非典型抑郁症、焦虑和恐怖 症、季节性情感障碍、双相性精神障碍、躁狂抑郁症、单极抑郁症、精 神分裂症、精神分裂症样疾病、急性躁狂、情感分裂性障碍和具有精神 病特点的抑郁症。本发明方法和制剂还可用于治疗注意力不集中的过度反应症。IL术语"给药，，指的是以一定剂型和剂量开处方或提供药物。此处使用的术语"抑郁症"包括抑郁性病症，例如单发性或复发性 重度抑郁症，以及心境恶劣障碍、抑郁性神经症和神经抑郁；忧郁症患 者抑郁症包括厌食、体重减轻、失眠症和清晨早醒，以及精神运动性阻 抑；非典型抑郁症(或反应性抑郁症)包括增加的食欲、睡眠过度、精 神运动性兴奋或过敏、季节性情感障碍，或双相性精神障碍或躁狂抑郁 症，例如I型双相性精神障碍、II型双相性精神障碍和循环情感性障碍。包括在术语"抑郁症"中的其它情绪疾病包括早或迟发作并且具有 或没有非典型特点的心境恶劣障碍；迟或早发作的具有抑郁情绪的阿尔 茨海默型痴呆；具有抑郁情绪的脉管痴呆、由酒精、安非他明、可卡因、 致幻物、吸入剂、鸦片样物质、苯环已哌啶、镇静药、安眠药、抗焦虑 药及其它物质引起的病症；抑郁类型的情感分裂性障碍；以及具有抑郁 情绪的适应失调。"单极型抑郁症"或"重度抑郁症，，指的是在没有躁狂、混合或轻 度躁狂的发作病史的个体中特征在于一次或多次重度抑郁发作的临床 历程。如果在抑郁症期间产生躁狂、混合或轻度躁狂的发作；如果抑郁 症是由于物质的直接生理影响；如果抑郁症是由于一般医学病症的直接 生理影响；如果抑郁症起因于分离或者其它显著的丢失("反应性抑 郁")；或者如果发作更主要归因于情感分裂性障碍并且没有叠加在精 神分裂症、精神分裂症样疾病、妄想性障碍或精神病障碍上，则不作出 单极抑郁症的诊断。如果产生躁狂、混合或轻度躁狂的发作，则诊断改 为双相性精神障碍。抑郁症可与'f曼性一^:医学病症有关(例如净唐尿病、 心肌梗塞、癌症、中风)。单极抑郁症通常比心境恶劣更加严重。术语"焦虑症"包括但不限于强迫症、精神作用物质引起的焦虑症、
创伤后应激障碍、 一般性焦虑症、焦虑症NOS和器官焦虑症。焦虑症 包括有或者没有广场恐怖症的惊恐障碍、不具有惊恐障碍史的广场恐怖 症、特定恐怖症，例如特定动物恐怖症、社交恐怖症、强迫症、应激障 碍包括创伤后应激障碍和急性应激障碍和一般焦虑症。"一般焦虑"通 常定义为在该阶段大多数天具有症状的持续时间(例如至少6个月)的 过度忧虑或烦恼。这种忧虑或烦恼难以控制并且可能伴发不安、容易疲 劳、难于集中精力、过敏、肌肉紧张和受干扰的睡眠。"惊恐障碍"定 义为在至少 一 个月的持续担忧另 一 次恐慌发作后再次发生恐慌发作的 存在。"恐慌发作"为存在强烈忧虑、害怕或恐怖的离散阶段。在恐慌 发作期间，个体可能经历多种症状，包括心悸、出汗、发抖、呼吸急促、 胸痛、恶心和眩暈。惊恐障碍可有或没有广场恐怖症发生。"恐怖症"包括广场恐怖症、特定恐怖症和社交恐怖症。"广场恐能有效得到帮助的地方或情况下^的焦虑:广场恐怖i可能没有恐慌发作史而发生。"特定恐怖症"特征在于对恐惧的物体或情况引起的临床上 显著的焦虑。特定恐怖症包括以下亚型动物型，通过动物或昆虫引发； 自然环境型，通过自然环境中的物体引发，例如风暴、高度或水；血液 -注射-损伤型，通过看到血液或看见或接受注射或其它侵入医学方法 引发；位置型，通过特定位置例如公共交通、隧道、桥梁、电梯、飞机、 移动或封闭场所引发；以及恐惧由其它刺激引发的其它类型。特定的恐 怖症还被称为简单恐怖症。"社交恐怖症"特征在于通过接触特定类型 的社交或行为环境引发的临床上显著的焦虑。社交恐怖症还被称为社交 焦虑症。包括在术语"焦虑"内的其它焦虑症包括由酒精、安非他明、咖啡 因、大麻、可卡因、致幻物、吸入剂、phencycedine、镇静剂、安眠药、 抗焦虑药和其它物质，以及具有焦虑或混合焦虑和抑郁症的适应失调。焦虑可有或没有例如混合焦虑和抑郁症中的抑郁症的其它病症存 在。本发明组合物由此可用于治疗有或没有伴发抑郁症的焦虑。术语"精神病障碍"包括例如精神分裂症、精神分裂症样疾病、急 性躁狂、情感分裂性障碍，以及具有精神病特征的抑郁症。给出这些病 症的主题表示多发疾病状态。以下列表说明多种出版的Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 第4版中。 当可供时，为了读者的方便，这些疾病状态的DSM编号提供如下偏 执狂型精神分裂症295.30;紊乱型精神分裂症295.10;紧张型精神分裂 症295.20;未分化型精神分裂症295.90;残余型精神分裂症295.60;精 神分裂症样疾病295.40;情感分裂性障碍295.70;抑郁型情感分裂性障 碍；和具有精神病特点的重度抑郁症296.24， 296.34。"注意力不集中的过度反应症"或"ADHD"指的是特征在于以下 的4亍为紊舌L: 发育'I"生不适当的不注意(developmentally inappropriate inattention)、冲动和机能亢进的持续和频繁才莫式。ADHD的适应症包 括运动协调缺乏、知觉-运动功能障碍、EEG异常、情绪不稳、对抗、 焦虑、侵略性、低挫折容忍度、差的社交技能和同级关系、睡眠障碍、 病理性心境恶劣和情绪摇摆("Attention Deficit Disorder," The Merck Manual of Diagnosis and Therapy (第17版)，编辑M.H. Beers和R. Berkow, Eds., 1999, Whitehouse Station, NJ)。术语"治疗"指的是目的在于得到疾病、病理症状或障碍的治疗、 改善或预防的对患者的医疗处理。该术语包括积极疗法，也就是说，目 的具体在于改善疾病、病理症状或障碍的治疗；还包括病因疗法，也就 是说，目的在于除去疾病、病理症状或障碍原因的治疗。此外该术语还 包括姑息疗法，也就是说，目的在于减轻症状而非治愈疾病、病理症状 或障碍的治疗；预防疗法，那就是说，目的在于预防疾病、病理症状或 障碍的治疗；以及支持疗法，也就是说，4吏用该治疗以补充目的在于改 善疾病、病理症状或障碍的另一特定治疗的治疗。术语"治疗"还包括 症状治疗，也就是说，目的在于疾病、病理症状或障碍的全身症状的治 疗。术语"激动剂，，指的是当天然递质不已知时模拟天然递质的作用以 在没有其它受体配体的存在下在受体络合物中引起变化的化合物。术语"拮抗剂"指的是结合到受体部位然而除非存在其它受体配体 而没有产生任何生理变化的化合物。术语"配体"指的是结合在受体部位的化合物。III.示例性制剂本发明DAT-5HT2拮抗剂通过式I表示、或为其药学上可接受的 盐、溶剂化物、代谢物或其前药:其中在化合价和稳定性允许的条件下Ar在每次出现时独立地表示取代或未取代的芳基或杂芳基环；Hc表示取代或未取代的含氮杂芳基环；X表示H或OR;Y和Z独立地表示-〇-、-S-、 -C(-R)2-或-N(-R)-； R在每次出现时独立地表示H或低级烷基；R!表示一个或多个独立地选自下组的取代基卣素、氨基、酰基氨 基、脒基、氰基、硝基、叠氮基、醚、硫醚、亚砜基、-J-Rs、 - J-0H、 - J-低级烷基、-J-低级烯基、-J-SH、 -J-NH2，或取代或 未取代的低级烷基、低级烯基、环烷基、杂环基、环烷基烷基、杂环基 烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基，或以上的保护形式；Rs在每次出现时独立地表示H或取代或未取代的低级烷基、环烷 基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、芳基或杂芳基；J在每次出现时独立地表示具有0-8个选自-C(-R)2 - 、 - N(-R)-、 -O -和-S -的单元的纟连；m为0-2的整数；n为0-2的整数；p为0或1;并且q为0-2的整H优选1;并且-Z - J - Hc —起表示取代或未取代的含氮杂环或杂芳基环。 在某些实施方案中，Hc为取代或未取代的五元环，例如吡咯、咪 峻、三峻或p比口定。Hc和Ar合适的取代基包括卣素、氰基、烷基(包括全氟烷基)、
烯基、炔基、芳基、羟基、烷氧基、甲硅烷氧基、氨基、硝基、硫醇、 氨基、亚氨基、酰胺基、磷酰基、膦酸酯、羧基、羧酰胺基、甲硅烷基、硫醚、烷基磺酰基、芳基磺酰基、亚砜、硒醚、酮、醛、酯或-(CH2)mR8, 其中m为0-4的整数。在某些实施方案中，非氢取代基选自卣素、氰 基、烷基(包括全氟烷基)、羟基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、硝基、 硫醇、亚氨基、酰胺基、羧基、硫醚、烷基磺酰基、芳基磺酰基、酮、 醛、和酯。在某些实施方案中，非氢取代基选自卤素、氰基、烷基(包 括全氟烷基)、烯基、炔基、硝基、酰胺基、羧基、烷基石黄酰基、酉同、 醛、和酯。当然Ar可为双环体系，例如包括两个或多个互连的环并且 其中至少一个环为芳香环。在某些实施方案中，J在每次出现时独立地表示具有0-4个(更优 选0-2个)选自-C( — R)2 - 、 - N(-R) - 、 -0 -和-S -的单元的《连。 在某些优选实施方案中，J表示取代或未取代的亚甲基或亚乙基单元。在某些实施方案中，与Ar相邻的Y表示-O-或-S-，并且优选 -0 -。在某些实施方案中，Z表示-N(-R)-,优选-N(H)-或-N(-CH2)-,或者与J和Hc—起表示经由氮原子连接到核的杂环。在Z-J -He —起表示杂环的实施方案中，该杂环例如可为取代或未取代哌啶、 哌漆或吡咯烷环。例如Z-J-He可表示经由一个氮原子连接到核的。底 參环，具有芳烷基、芳基、杂芳烷基或杂芳基取代基连接到第二氮原子。某些典型说明性DAT - 5HT2拮抗剂如图1所示，包括CNS - 30,100 和CNS-31，跳含有DAT - 5HT2剂的组合在某些实施方案中，该方法包括与打算用于治疗或预防与感兴趣的 焦虑、抑郁症或精神病障碍有关的其它药剂共同给药本发明的制剂。与 本发明DAT - 5HT2剂共同给药的药物可以与DAT - 5HT2剂 一起配制 成单一药物制剂，例如丸剂或含有全部两种药物的其它药物，或可以分 离的药物制剂给药。具有本发明DAT-5HT2剂的示例性组合包括选自下组的其它药 剂5-羟色胺再摄取抑制剂、5H丁6受体拮抗剂、抗惊厥剂、去甲肾上 腺素再摄取抑制剂、a -肾上腺素受体拮抗剂、NK - 3拮抗剂、NK - 1 受体拮抗剂、PDE4抑制剂、神经肽Y5受体拮抗剂、D4受体拮抗剂、
5HT仏受体拮抗剂、5HTm受体拮抗剂、CRF拮抗剂、单胺氧化酶抑制 剂和镇静催眠药。^元卞卩省^药(i) 5-羟色胺再摄取抑制剂(SRI)。 作为SSRI的化合物活性的测定现在已经为标准药理学测试法。 Wong，等人，Neuropsychopharmacology 8, 337- 344 ( 1993 )。包括上 述中所述的那些的许多化合物具有这种活性，并且将来无疑可以确定更 多。在本发明实践中，意图包括在上述Wong所述方案中的显示约1000 nM或更低50 %有效浓度的再摄取抑制剂。5 -羟色胺再摄取抑制剂包括 但不限于氟西汀，N-甲基-3-(对三氟曱基苯氧基)-3-苯基丙胺，以 盐酸盐形式并且以两个对映体外消旋混合物的形式销售。美国专利US 4,314,081为该化合物的早期文献。Robertson等人，J. Med. Chem. 31, 1412 ( 1988)教导了氟西汀R和S对映体的分离，并且表明他们作为5 -羟色胺摄取抑制剂具有彼此类似的活性。在此文件中，"氟西汀"一 词用于表示任何酸加成盐或游离碱，并且包括外消旋混合物或任一 R和 S对映体；度洛西汀，N -甲基-3- ( 1 -萘氧基)-3 - (2-逸吩基)丙胺， 通常以其盐酸盐和(+ )对映体给药。其首先在美国专利US 4,956,388 中教导，在其中显示了高效力。此处使用的"度洛西汀" 一词将表示该 分子的任何酸加成盐或游离石威；文拉法辛在文献中已知，并且其合成方法以及其作为5-羟色胺和 去甲肾上腺素摄取抑制剂的活性已经在美国专利US 4,761,501中教导。 文拉法辛在该专利中确定为化合物A;米那普仑(N,N-二乙基-2-氨曱基-1 -苯基环丙烷羧酰胺)由 美国专利US 4,478,836教导，并且在其实施例4中制备了米那普仑。该 专利乂>开了其化合物作为抗抑郁药。Moret等人，Neuropharmacology 24, 1211 - 19 ( 1985 )公开了其作为5 -羟色胺和去甲肾上腺素再摄取 抑制剂的药理学活性；西酞兰，1-[3- (二曱氨基)丙基]-1- (4-氟苯基)-1,3-二氢-5 -异苯并呋喃腈作为5 -羟色胺再摄取抑制剂公开在美国专利US 4,136,193中。其药理学被Christensen等人公开在Eur. J. Pharmacol. 41, 153 ( 1977)中，并且其在抑郁症中临床效果的报告发现在Dufour 等人，Int. Clin. Psychopharmacol. 2， 225 ( 1987)和Timmerman等人, 同上，239中；氟伏沙明，5-甲氧基-l-[4-(三氟甲基)-苯基]-1-戊酮O - (2-氨乙基)肝在美国专利US 4,085,225中教导。关于该药物的科 学i仑文已经出版，Claassen等人，Brit. J. Pharmacol. 60， 505 ( 1977); 和De Wilde等人，丄Affective D丽d. 4, 249 ( 1982 );和Benfield等 人，Drugs 32, 313 ( 1986 );帕罗西汀，反式-(-)-3 - [ ( 1,3 -苯并间二氧杂环戊烯基 (benzodioxol) - 5 -基氧基)甲基]-4 - ( 4 -氟苯基)哌啶可发现于 US 3,912,743和4,007,196中。药物活性报告在Lassen， Eur. J. Pharmacol. 47, 351 ( 1978 ) ; Hassan等人，Brit. J. Clin. Pharmacol. 19， 705 ( 1985 ); Laursen等人，Acta Psychiat. Scand. 71, 249 ( 1985 );和Battegay等人， Neuropsychobiology 13， 31 ( 1985 )中；舍曲;f木，(IS —力顷式)—4 — (3，4 —二氯苯基)一 1,2,3,4 —四氲—N -曱基-1 -萘胺盐酸盐为5 -羟色胺再摄取抑制剂，其作为抗抑郁药销 售。其公开在US 4,536,518中。为了说明，SRI可为文拉法辛或其衍生物。例如，SRI可为下式所 示化合物或其药学上可接受的盐其中Ri为氢或1 - 6个碳原子的烷基; R2为1 - 6个碳原子的烷基；R3为氢或1 - 6个碳原子的烷基；R4为氢、1-6个碳原子的烷基、甲酰基，或2-7个碳原子的烷酰基；R5和R6独立地为氢、幾基、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子 的烷氧基、2-7个碳原子的烷酰氧基、氰基、硝基、1-6个碳原子的 烷基疏基、氨基、1-6个碳原子的烷氨基、二烷基氨基，其中每个烷基 为1-6个碳原子，2-7个碳原子的烷酰胺基、卣素、三氟曱基，或一 起时为亚甲二氧基；n为0、 1、 2、 3或4之一的整数。化学名称为(± ) - 1-[2- (二甲氨基)-1- (4-甲氧基苯基) 乙基]-环己醇的非三环化合物文拉法辛为已经广泛研究的抗抑郁药，并 且其例如乂>开在美国专利US 4,761,501和Pento， J. T. Drugs of the Future 13 ( 9 ) : 839 - 840 ( 1988 )中。文拉法辛包括文拉法辛的活性衍生物。术语"衍生物"包括代谢产 物。文拉法辛衍生物包括 -去甲基文拉法辛和两个化合物的单一对映 体。在某些优选实施方案中，文拉法辛化合物以光学纯形式提供，例如 光学纯(-)-N-去甲基文拉法辛，化学名称为(-)-l-[2-(甲 氨基)-1- (4-曱氧基苯基)乙基]环己醇；光学纯(-)-N,N-二 去甲基文拉法辛，化学名称为(-)-1-[2-(氨基)-1- (4 -甲氧 基苯基)乙基]环己醇；光学纯(-)-0-去曱基文拉法辛，化学名称 为(-)-1-[2- (二甲氨基)-1- (4-苯酚)乙基]环己醇；光学 纯(-)-N,0-二去甲基文拉法辛，化学名称为(-)-1-[2-(甲 氨基)-1 - (4-苯酚)乙基]环己醇；和光学纯(-)-O-去甲基-N,N-二去甲基文拉法辛，化学名称为(-)-l-[2-(氨基)-1-(4-苯酚)乙基]环己醇。在其它实施方案中，SRI化合物为(+ )-文拉法辛的光学纯衍生物， 例如(+ ) -O-去曱基文拉法辛。美国专利6197828提供了 ( + )-文 拉法辛衍生物的其它实例。在优选实施方案中，SRI为选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI) 。 SSRI包括fluoxetinoids、舍曲林(ZOLOFT)、西酞普兰
(CELEXA)、帕罗西汀(PAXIL)和氟伏沙明(LUVOX)、西立氯胺、 非莫西汀、^尹福西汀、cyanodothiepin和利4乇西汀。例如"舍曲i木"、"西酞普兰，，、"帕罗西丁"和"氟伏沙明"的术语包括活性衍生物和 代谢产物，例如去甲基代谢产物去曱氟西汀、去曱舍曲林和去曱西酞普优选的SSRI为fluoxetinoids和西酞普兰(及其衍生物)。更优选 的SSRI为fluoxetmoids。本发明方法和组合物中使用的Fluoxetmoids包括抑制5 -羟色胺再 摄取并具有下式结构的化合物其中在化合价和稳定性允许的条件下Ri在每次出现时独立地表示H或低级烷基，优选H或曱基；R2、 113和R4每个独立地表示H、曱基、取代或未取代的苯基，或取代或未取代的苯甲基，以使得R2、 R3和R4中刚好一个为取代或未取代的苯基或取代或未取代的苯曱基；Y表示O、 S或-S(0)2-,优选O;Q表示取代或未取代的芳基或杂芳基环，包括多环体系。在某些实施方案中，至少一个出现的&表示氢。在某些实施方案中，R2和R3选自H和曱基，优选H,并且R4表示 取代或未取代的苯环。在某些实施方案中，Q为取代或未取代的苯环。属于上式化合物的实例公开在美国专利US 4,902,710、 4,824,868、 4，692，469、 4，626,549、 4,584,404和4,314,081中。在某些实施方案中，Fluoxetmoid具有下式结构
其中在化合价和稳定性允许的条件下Rs在每次出现时独立地表示H或甲基； R6表示取代或未取代的苯环，优选未取代； Y表示O、 S或-S(0)2-,优选O;和R7表示选自卣素、低级烷基、低级烯基、低级烷氧基、取代或未取 代的苯基和CF3中的1 - 5个取代基。在某些实施方案中，至少一次出现的结合到N的Rs为H。 在某些实施方案中，R6表示未取代苯基。在某些实施方案中，R7表示选自卤素和CF3的1 -2个取代基。 氟西汀非常緩慢地代谢，主要代谢衍生物为去甲氟西汀，其在选择 性和效果上与氟西汀相似。这些化合物的任意组合、任一对映体的外消 》走或富集物、以及其药学上可"l妾受的盐可用于此处所述的方法和组合 物，并且作为此处使用的术语，任一这些化合物可包括在术语 "Fluoxetinoid，， 中。在某些实施方案中，SSRI为舍曲林或其衍生物。例如，SSRI可为 下式所示化合物或其药学上可接受的盐Rs选自氬和1 - 3个碳原子的正烷基;R'8为1-3个碳原子的正烷基；R9选自氢、氟、氯、溴、三氟曱基和1-3个碳原子的烷氧基;<formula>formula see original document page 22</formula>Rii和Ri2每个独立地选自氢、氟、氯、溴、三氟曱基、1-3个碳 原子的烷氧基和氰基，至少一个Rn和R^为氢以外的基团；并且美国专矛jUS 4,536,518、 4,940,731、 4，962，128禾口 5,130,338 />开了 舍曲林以及其各种衍生物和制剂，其可用于本发明制剂和方法。舍曲林 衍生物包括N-去曱基舍曲林。在某些优选实施方案中，所述化合物视情况可为上式的顺式同分异 构主体。术语"顺式同分异构"指的是环己烯环上N (R'8) Rs和Ru)部 分的相对取向(即，它们都位于环的同一侧)。由于化学式1-和4-碳不平衡取代，每个顺式化合物具有表示为顺式-(1R)和顺式-(1S) 对映体的两个光学活性对映体形式(根据l-碳)。优选的实施方案为 (1S)对映体，例如顺式-(IS) - N-甲基-4- (3,4-二氯苯基) - 1,2,3,4 -四氢-1 -萘胺，以及其药学上可接受的酸加成盐。在某些实施方案中，SSRI为帕罗西汀或其衍生物。例如，SSRI可 为下式所示化合物或其药学上可接受的盐<formula>formula see original document page 22</formula>其中R43表示氢或具有1 - 4个碳原子的烷基，并且R!4表示氢、具有1 - 4个碳原子的烷基、C!-6烷氧基、d-6三氟烷 基(优选三氟曱基)、羟基、卣素、甲硫基或CV6芳基(d-6)烷氧基 (例如苯基(d-6)烷氧基和,基(Cn)烷氧基)，并且R!5表示具有1 _4个碳原子的烷基或炔基，或任选被Cl - 4烷基、Cl-6烷硫基、C1-6烷氧基、卣素、硝基、酰基胺基、甲磺酰基或亚甲二氧基取代的苯基，或表示四氲萘基。在某些实施方案中，SSRI为下式所示化合物或其药学上可接受的盐其中Rn表示氢或具有1 - 4个碳原子的烷基，并且Rw表示卤素。在某些优选的实施方案中R!3为氟。特别治疗有效的为式I化合物的(- )形式，其中Ri为氢并且氟为对位。帕罗西汀及其酸加成盐的合成特别公开在4受予Christensen等人的 美国专利US 4,007,196和授予Barnes等人的美国专利US 4,721,723中。 帕罗西汀的衍生物还/>开在WO 035910中。在另外其它的实施方案中，SSRI为西酞普兰或其衍生物。例如， SSRI可为下式所示化合物或其药学上可接受的盐 <formula>formula see original document page 24</formula>其中R16和R17每个独立地表示卤素、三氟曱基、氰基或_ C(=0) - R18， 其中Ris为具有1 - 4个碳原子的烷基(包括首尾)。西酞普兰第一次公开在相应于US 4,136,193的DE 2,657,271中。该 专利文献中公开了通过一种方法制备西酞普兰，并且公开了可用于制备 西酞普兰的另一方法。制备西酞普兰单个对映体的方法公开在US 4,943,590中，例如(+ ) -1- (3-二曱氨基丙基)-1- ( 4'-氟苯基) -1,3 - 二氢异苯并呋喃-5 -腈。西酞普兰衍生物包括去曱基西酞普兰 和二去曱基西酞普兰，以及全部三种化合物的单一对映体。在又一实施方案中，SSRI为氟伏沙明或其衍生物。例如，SSRI可 为下式所示化合物或其药学上可接受的盐(CH2)3-R19<formula>formula see original document page 24</formula>其中R^表示氰基、氰曱基、甲氧基曱基或乙氧基曱基。氟伏沙明或其 它肟醚公开在美国专利US 4,085,225中。 (ii) 5-HT^受体桔抗剂 本发明DAT-5HT2拮抗剂可以与5 - HT6受体拮抗剂组合，例如二 环哌奉基苯磺酰胺、取代N -苯基-4 -曱氧基-3 -哌嗪-1 -基苯磺 酰胺及其构象限制类似物。示范性5 - HT6受体拮抗剂包括
(4-哌嗪-1 -基喹啉-6-基)芳基磺酰胺，例如公开在 B腿idge等人，Bioorg Med Chem Lett. 2001 Nov 5; 11(21 ) :2843 -6中； 5 —氯—N- (4—曱氧基-3 —。底-秦-1-基—苯基)—3—甲基 -2 -苯并噻吩磺酰胺(SB - 271046 ) N - ( 2,5 - 二溴- 3 -氟苯基)- 4 -曱氧基-3 - 口底口秦- 1 -基苯 磺酰胺(SB- 357134 ) 4 -氨基-N - ( 2,6 -双-曱氨基-嘧咬-4 -基)_苯磺酰胺(Ro 04 - 6790 )(in ) M与本发明一起使用的合适的去曱肾上腺素再摄取抑制剂包括叔胺 三环类和仲胺三环类。叔胺三环类合适的实例包括阿米替林、氯米帕 明、多虑平、丙咪嗪和三甲丙咪嗪，以及其药学上可接受的盐。仲胺三 环类合适的实例包括阿莫沙平、地昔帕明、麦普替林、去甲替林和普 罗替林，以及其药学上可接受的盐。与本发明一起使用的另一去甲肾上 腺素再摄取抑制剂为瑞波西汀。与本发明一起使用的合适的单胺氧化酶抑制剂包括异卡波肼、苯 乙肼、反苯环丙胺和司来吉兰，以及其药学上可接受的盐。与本发明一 起使用的合适的单胺氧化酶可逆抑制剂包括吗氯贝胺，以及其药学上 可接受的盐。与本发明一起使用的合适的CRF拮抗剂包括国际专利说明书WO 94/13643、 WO 94/13644、 WO 94/13661、 WO 94/13676和WO 94/13677 中公开的那些化合物。与本发明一起使用的其它抗抑郁药包括阿地唑仑、阿拉丙酯、安 奈普汀、阿米替林/氯氮革组合、阿替美峻、azamianserin、巴漆普令、 苯吹拉林、二苯美伦、binodaline、比培那醇、浃法罗明、安非他酮、卡 罗沙酮、西立氯胺、氰帕明、西莫沙酮、西酞普兰、氯美醇、氯伏胺、 氮罩尼尔、地阿诺、地美替林、二苯西平、度硫平、屈昔多巴、乙非辛、 艾司唑仑、依托哌酮、非莫西汀、酚加宾、非唑拉明、氟曲辛、咪唑克 生、。引达品、茚洛秦、伊普吲哚、左丙替林、利托西汀、洛非帕明、美 地沙明、metaprarine、美曲吲咮、米安舍林、米那普仑、米那匹;f木、米 氮平、孟替瑞林、奈拉西坦、奈福泮、尼亚拉胺、诺氟西汀、奥替瑞林、
奥沙氟生、匹那西泮、pirlindone、苯逸口定、利坦色4木、sercloremine、 司普替林、西布茶明、舒布硫胺、舒必利、替尼沙秦、托扎啉酮、 thymoliberin、瘗奈普汀、替氟卡宾、托芬那辛、托非索泮、托洛沙酮、 托莫西汀、维拉必利、维壹啉、齐美定和zometapine，以及其药学上可 4妄受的盐，以及黄海棠(St. John's wort herb)或贯叶连翘(Hypericum perforatum)， 或其萃取物。与本发明 一起使用的其它抗焦虑药包括苯并二氮杂苯类。与本发明 一起使用的合适的苯并二氮杂萆类包括阿普唑仑、氯氮萆、氯硝西泮、 二钾氯氮萆、地西泮、哈拉西泮、劳拉西泮、奥沙西泮和普拉西泮，以 及其药学上可接受的盐。除了苯并二氮杂萆类外，其它合适的抗焦虑剂为非苯并二氮杂萆类 镇静催眠药，例如佐尔吡啶；情绪稳定药，例如氯巴占、加巴喷丁、拉 莫三。秦、氯噻吨胺、奥卡西平、司托哌隆和氨己烯酸；以及巴比妥酸盐。与本发明一起使用的合适的5 - HT^受体激动剂或拮抗剂特别包括 5-HT^受体部分激动剂丁螺环酮、氟辛克生、吉哌隆和伊沙匹隆，以 及其药学上可接受的盐。具有5 - HT1A受体激动剂/部分激动剂活性的化 合物的实例为W哚洛尔。与本发明一起使用的合适的CRF拮抗剂包括国际专利说明书WO 94/13643、 WO 94/13644、 WO 94/13661、 WO 94/13676和WO 94/13677 中公开的那些。与本发明 一起使用的另一类抗焦虑药为具有毒蕈碱胆碱能活性的 化合物。这类中合适的化合物包括毒蕈碱性胆碱能受体激动剂，例如欧 洲专利说明书0709093、 0709094和0773021以及PCT出版物WO 96/12711中所述的那些化合物。与本发明 一起使用的另 一类抗焦虑药为作用于离子通道的化合 物。这一类化合物中合适的化合物为卡马西平、拉莫三嗪和丙戊酸盐， 以及其药学上可接受的盐。抗惊厥药/抗癫痫药预期作为第二组分的抗惊厥药和抗癫痫药包括但不限于苯妥英(苯 妥英、美芬妥英和乙苯妥英)、巴比妥酸盐(苯巴比妥、甲苯巴比妥和 朴米酮)、亚氨基芪(卡马西平)、琥珀酰亚胺(乙琥胺)、丙戊酸、 嚅唑烷二酮(三甲喵唑烷二酮)，以及其它抗癫痫药(加巴喷丁、拉莫三。秦、乙酰唑胺、非氨酯和y-乙烯基gaba)。 卡马西平，5H-二苯并[b,f]氮杂罩-5-羧酰胺为抗惊厥药和用于三叉神经痛销售的止痛剂；US 2,948,718 (以其全文并入此处作为参考)公开了卡马西平。
丙戊酸，2-丙基戊酸或二异丙基乙酸为已知的抗癫痫药，其在胃肠道离解成丙戊酸离子；各种药学上可接受的盐公开在US4,699,927中。 拉莫三嗪，6- (2,3-二氯苯基)-1,2，4-三噪-3,5-二胺为在成年癫痫患者中治疗部分癫痫发作的辅助疗法中需要的抗癫痫 药物。拉莫三嗪公开在US 4,486,354中。
加巴喷丁， 1-(氨甲基)环己烷乙酸，为在成年癫痫患者中具 有或没有继发性普遍化的部分癫痫发作的治疗中作为辅助疗法 所需要的抗癫痫药物。加巴喷丁公开在US 4,024,175和4,087,544中。
4t吡酯,2,3:4,5 - 二 - O - ( 1 - propylidine ) -3-D -吡喃果津唐 氨基磺酸酯为抗癫痫药并且公开在US 4,513,006中。非典型抗精神病药本发明另 一方面涉及使用 一种或多种本发明DAT - 5HT2拮抗剂和 非典型抗精神病药治疗抑郁症、焦虑或精神病的联合疗法。与典型抗精神病药例如氟哌啶醇相比，非典型抗精神病药与治疗有 关的基本特点为不太激烈的锥体外系症状，尤其是张力障碍。虽然常规 抗精神病药主要特征在于D2多巴胺受体阻断，非典型抗精神病药对包 括5HT2a和5HT2c的多个受体显示拮抗作用，和不同程度的受体亲和 性。参见Meltzer在Ne腦psychopharmacology: The Fifth Generation of Progress, 2002，第819-831页；以及Baldessarini和Tarazi在Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 10th Edition中, 2001,第485页。非典型抗精神病药通常还称为5-羟色胺/多巴胺拮抗 剂，反映有影响的假说5HT2受体比D2受体更大的亲和性，称为"非 典型"抗精神病药物作用或"第二代抗精神病"药物的基础。原始的非典型抗精神病药氯氮平与典型抗精神病药不同，具有以下
特征(l)在患有精神分裂症、对典型抗精神病药无反应的患者的总体精神病理学治疗中具有更大的效力；(2)在精神分裂症阴性症状的 治疗中更大的效力；和(3)与治疗有关的血浆促乳激素浓度的不太频 繁和较小量的增力口 (Beasley等人，Neuropsychopharmacology, 14 (2)， 111 - 123, ( 1996 ))。非典型抗精神病药包括但不限于 奥氮平，2-曱基-4- (4-甲基-1 -"底唤基)-10H-噻吩并 [2,3 - b][l - ,5]苯并二氮杂萆类为已知的化合物并且公开在US 5,229,382中； 氯氮平，8-氯-11- (4-曱基-1-哌溱基)-5H-二苯并 [b,e〗[1,4 — ]二氮杂萆，公开在US 3,539,573中； 利培酮，3 - [2 - [4- (6-氟-1,2-苯并异"恶唑-3 -基)哌啶 子基]乙基]-2 -甲基-6,7,8,9 -四氢-4H -吡啶并-[1,2 - a]嘧 咬-4-酮，并且其在精神病治疗中的应用/>开在US 4,804,663中； 舍吲哚，1-[2-[4-[5-氯-l- (4-氟苯基)-1H-吲咮-3 -基]-1 -哌啶基]乙基]咪唑烷-2 -酮公开在US 4,710,500 中。其在精神分裂症治疗中的应用公开在US 5,112,838和 5,238,945中； 喹硫平，5-[2- (4-二苯并[b,f][l,4]硫氮杂萆-11-基-1-哌 。秦基)-乙氧基]乙醇，并且其在证明在精神分裂症的治疗中效 果的测试中的活性《^开在US 4,879，288中。某些优选实施方案 中，p奎硫平以其(E) -2-丁烯二酸酯(2:1)盐的形式提供；和 齐拉西酮，5-[2-[4- (1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-。农溱 基]乙基一 ]一 6 — 一氯一 1,3 — 二氪—2H - n引p来一 2 —酮，并且尤其是 其盐酸盐一水合物。该化合物/>开在US 4,831,031和5,312,925中。E.制剂在另一方面，本发明提供了含有本发明DAT-5HT2拮抗剂的药物 制剂。为了给药，用于本发明方法中的DAT-5HT2拮抗剂可以使用生
物可接受的、无热原和/或无菌介质方便地配制，例如水、緩冲盐水、多 元醇(例如甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等)，或其合适的混合物。选 定介质中活性组分的最佳浓度可根据行为科学家已知的方法根据经验 确定。此处使用的术语"生物学可接受的介质"包括适于药物制剂所需 给药途径的任意和全部溶剂、分散介质等等。这种培养基用于药学上活性物质的用途为本领域已知。除了与DAT-5HT2拮抗剂活性不相容的 任何常规介质或试剂，考虑到了其用于本发明药物制剂中的用途。合适 的赋形剂以及其含有其它蛋白的制剂例如7>开在Remington's Pharmaceutical Sciences中(Remington's Pharmaceutical Sciences. Mack Publishing Company, Easton, Pa.， USA 1985 )。这些I武形剂包才舌可;主 射"4诸存制剂"。引入方法还可通过可再装填或可生物降解装置提供。最近几年来， 已经研制出各种緩释聚合装置并且进行了体内测试用于药物的控制释 放。可以使用多种生物可相容的聚合物(包括水凝胶)，包括生物可降 解或不可降解的聚合物，以形成用于在特定靶点持续释放DAT-5HT2 拮抗剂的植入物。根据本发明的实践，已经发现可以提供一种剂型和方 法，其以某种方案给药DAT-5HT2拮抗剂，以在患者中基本上减少或 彻底抵偿耐受性。Brill在Pharmacology m Medicine, p. 227 ( 1965 ), McGmw-Hill，中定义的耐受性特征在于给药药物后效果的降低。当耐 受性在单一剂量或几个剂量后在非常短的时间形成时，其被称为急性耐 受性。当药物在给药更加长时间后才显示明显耐受性时，其被称为慢性 耐受性。作为举例"i兌明的医学文献The Pharmacological Bases of Therapeutics, Goodman and Gilman,第8版,72页(1990 )Pergamon Press 报道了对多种药物的影响可以得到耐受性，并且基于其得到的时间这些 文献将耐受性分类为急性和慢性。也就是说，急性耐受性在一次剂量给 药期或者在一天形成，而慢性耐受性由于长期给药得到，典型地为几个 星期、几个月和几年。在某些实施方案中，特别是在选定DAT - 5HT2拮抗剂为可在患者 中产生耐受性例如急性耐受性的实施方案中，可能希望将药物配制成可 变剂量，优选以逐渐增加剂量的给药方案使用。在优选实施方案中，将 本发明DAT-5HT2拮抗剂配制，以提供持续和增加的剂量，例如至少 4小时，更优选至少8小时乃至16小时。
在某些实施方案中，典型剂型包括含有大量微小丸剂的水凝胶基 质。水凝胶基质含有亲水性聚合物，比如多糖、琼脂、琼脂糖、天然树 胶、碱金属海藻酸盐包括海藻酸钠、角叉菜胶、墨角藻聚糖、丹麦琼脂、昆布多糖、沙菜属(hypenea)、阿拉伯胶、茄替胶、刺梧桐树胶、黄蓍 树胶、槐豆胶、果胶、支链淀粉、明胶和亲水胶体。水凝胶基质含有大 量微小丸剂(比如4至50)，在剂量中每个微小丸剂含有从100纳克向 上的不断升高的剂量群，例如0.5毫克、1毫克、1.2毫克、1.4毫克、 1.6毫克、1.8毫克等等。微小丸剂包含厚度为0.0毫米至10毫米的释放 速度控制壁，以为药物释放的时间延长做准备。典型的成壁材料包括选 自如下的三甘油酯三^更脂酸甘油酯、单^更脂酸甘油酯、二椋榈酸甘油 酯、月桂酸甘油酯、二脊烯酸甘油酯和三癸烯酸甘油酯。其它成壁材料 包括聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、甲基纤维素邻苯二曱酸酯和多孔乙烯基 烯烃。制备微小丸剂的方法公开在美国专利US 4,434,153、 4,721,613、 4,853,229、 2,996,431、 3,139,383和4,752,470中，其通过引用的方式并 入此处。在某些实施方案中，药物释放小球的特点在于以下溶解分布其中 0-20%的小5求在0-2小时内进行溶解和牙奪i丈药物，20 - 40%小5求在2 -4小时内进行溶解和释放药物，40 - 60%在4-6小时表现出溶解和释 放，60 - 80%在6 - 8小时表现出溶解和释放，并且80 - 100%在8 - 10 小时表现出溶解和释放。药物释放小球可包括含有药物和药学上可接受 的组合物形成组分的中心组合物或核芯，所述药学上可接受的组合物形 成组分包括润滑剂、抗氧化剂和緩冲剂。小球中含有剂量增加的药物， 例如1毫克、2毫克、5毫克等等直至高剂量，在某些优选实施方案中， 为直至15至100毫克的高剂量。小球使用释放速率控制聚合物涂布， 其可使用上面公开的溶解分布图选择。小球的制备可以使用以下方法 Liu等人，(1994 ) Inter. J. of Pharm., 112:105 — 116; Lm等人，(1994 ) Inter. J. of Pharm.， 112:117 - 124; Pharm. ScL, Remington,第14版,第 1626 — 1628页(1970 ) ; Fmcher等人，(1968 ) J. Pharm. ScL, 57:1825 - 1835;和美国专利US 4,083,949。本发明提供的另一示例性剂型含有涂布在聚合物底物上的从前面 较低剂量到后面较高剂量的从1毫克至15 - 600毫克的DAT-5HT2拮 抗剂。聚合物可为易受侵蚀或不易侵蚀聚合物。涂布的底物从剂型中心
的后面较高剂量到底物暴露外端的前面的较低剂量自身滚动。涂布的底 物从高剂量到低剂量滚动，以在底物展开或侵蚀时提供从低剂量到高剂 量的释放。例如，1毫克-600毫克的安非他明涂布在例如多肽、胶原 蛋白、明胶或聚乙烯醇的易侵蚀聚合物上，并且底物从高剂量在表面和 内部同心滚动以适应中心位置，然后向外到低剂量以形成外部位置。在 操作中，剂型侵蚀分散随着时间释放的上升剂量的安非他明。本发明提供的另一剂型含有多层，其中每层特征在于升高剂量的药物。术语"多层"表示接触层叠的2-6层。所述多层连续布置，也就 是说，每层一个接一个地按顺序布置，第一层为棵露层，第六层与第五 层接触并且其棵露表面涂有药物不可渗透的聚合物。第六层用药物不可 渗透的聚合物涂布以保证DAT- 5HT2拮抗剂从第一层到第六层释放。 例如，第一层含有1 - 50毫克药物，并且每个相邻层含有另外1 - 50毫 克药物。可生物降解的聚合物进行化学分解以形成可溶单体或可溶聚合 物单元。聚合物的生物降解通常包括化学或酶催化水解。典型生物可降 解聚合物适于在第一层和相继各层上每层药物载量增加5-50重量％， 其中第一层含有100纳克。典型生物可降解聚合物包括生物可降解的聚 (酰胺)、聚(氨基酸)、聚(酯)、聚(乳酸)、聚(羟基乙酸)、 聚(原酸酯)、聚(酸酐)、可生物降解的聚(脱氲吡喃)和聚(dioxmone )。 聚合物为本领域所公知，Controlled Release of Drugs, Rosoff，第2章， 53 — 95页(1989 );和US 3,811,444、 3,962,414、 4,066,747、 4,070,347、 4,079,038和4，093,709。在其它实施方案中，本发明使用含有通过扩散、通过孔流动或通过 聚合基质断裂释放药物的聚合物的剂型。药物释放聚合物体系含有浓度 梯度，其中梯度为从开始或起始浓度到最终或更高浓度的梯度。剂型含 有开始剂量的棵露表面和最终剂量的相隔未接触表面。未接触表面使用 药学上可接受的不透过药物的材料。剂型结构提供了从开始到最终递送剂量的药物释放增加。药物基质 可通过聚合物领域已知的方法制备。在一个制备中，3-5或更多浇铸组 合物独立地制备，其中每个浇铸的组合物包括增加的药物剂量，其中各 个组合物覆盖了从低到高的剂量。这提供了一系列层，其连接在一起以 提供具有浓度梯度的单元聚合物基质。在另一制备中，较高剂量首先浇 铸，然后层叠降低剂量的层，以提供具有药物浓度梯度的聚合物基质。
提供剂型的 一个实施例包括将药学上可接受的载体例如聚乙二醇与已知剂量的DAT- 5HT2拮抗剂混合，并将其加入到具有交联剂的硅橡胶 医学级弹性体，例如辛烷酸亚锡中，然后浇铸在模具中。对于每个相邻 层重复该步骤。该体系允许设定例如1小时以提供剂型。制备该剂型的 典型聚合物包括烯烃和乙烯聚合物，缩合聚合物、碳水化合物聚合物和 硅聚合物，表示为聚(乙烯)、聚(丙烯)、聚(乙酸乙歸酯)、聚 (丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸异丁酯)、聚(海藻酸酯)、聚(酰 胺)和聚(石圭酮)。聚合物和制造方法在以下文献中已知Polymers, Coleman等人，Vol. 31, pp. 1187 - 1230 ( 1990) ; Drug Carrier Systems, Roerdmk等人，Vol. 9, pp. 57 - 109 ( 1989 ) ; Adv. Drug Delivery Rev.， Leong等人，Vol. 1, pp. 199 - 233 ( 1987 ) ; Handbook of Common Polymers, Roff等人编-泽，(1971) , CRC Press出版；和美国专利US 3,992,518。在其它实施方案中，本发明制剂可为一种或多种不同DAT-5HT2 拮抗剂的不同前药形式的混合物，每个前药形式具有不同的水解速率并 因此具有不同的活化率，以提供活性DAT - 5HT2拮抗剂的增加的血浆浓度。在其它实施方案中，本发明制剂可为不同DAT-5HT2拮抗剂的混 合物，每个化合物具有不同的吸附率(例如沿着内脏和上皮)和/或血浆 半衰期。本发明剂量逐步上升的疗法可用于补偿DAT - 5HT2拮抗剂的疗效 损失，如果有的话，通过提供一种递送方法以不断补偿急性耐受性的形 成，通过认为药物在时间上(t)的临床效果(E)为根据方程式1的药 物浓度(C)的函凄史效果=f (t,C )此外，以毫克/小时表示的药物递送速率(A)与药物清除的浓缩时间成 反比。由于效果与时间和函数成反比，然后4艮据本发明，(A)可以调 节以保证疗效维持在临床值上。如果临床上发现药物的效果随着时间降 低，这种下降可为如方程式2所示的线性效果(t)=效果(1111) -k效果" 其中效果(mt)表示药物给药开始时观察到的临床效果，并且效果(t) 表示在时间(t)小时7见察到的效果，k效果为通过在时间(tl)小时测 量临床效果(El)和时间(t2)小时测量临床效果(E2)同时保持恒定 血浆浓度然后用(El) - (E2)除以(tl) - (t2)所得的正比常数。 为了保持恒定效果，(A)必须使用根据方程式3的相同函数调节。A (t) = A (mi) +化效果^ 其中A(mi)为在治疗开始时以毫克/小时表示的初始药物输入，并且A(t)为时间(t)小时的药物输入，并且k效果为上述正比常数。如果 发现疗效随着时间指数规律地下降，这种关系通过以下方程式表示效果(t)=效果(im) *exp ( - k效果") 其中效果(im)和效果(t)如上所述定义，k效果为速率常数(h —M , 单位为小时的倒数，通过在时间(tl)小时测量临床效果(El)和时间(t2)小时测量临床效果(E2)同时保持恒定血浆浓度然后用(El)的 自然对数-(E2)的自然对数除以(tl) - (t2)确定。为了维持恒定 效果，(A)必须根据方程式5调节A (t) =A (ini) *exp ( k效果") 其中A (im)和A (t)如上所述定义，k效果为上面给出的速率常数(h —1)。这些方程式出现于Holford等人，(1982 ) Pha腿c. Ther., 16:143 -166中。本发明制剂可以口服、肠胃外、局部或直肠给药。当然可以适于各 个给药途径的形式给药。例如可以片剂或胶嚢的形式给药，或者通过注 射剂、输注、吸入剂、直肠栓剂或控释贴片的方式给药。优选口腔或控 释贴片给药。在某些优选实施方案中，本发明治疗通过透皮贴片进行。贴片通常 为扁平中空装置，在一侧具有渗透膜以及某种形式的粘合剂以将贴片放 置于患者的皮肤，并具有与皮肤接触的膜以使得药物从贴片存储器中渗 透出来进入皮肤。贴片的外侧由不透水材料形成，并且膜侧和外侧沿着 贴片的周长连接，形成药物存储器和两个层之间的载体。贴片技术能够将活性组分与表皮持久接触。在相当长时间内，保持 在这种状态的药物分子将最终进入血液。因此贴片技术依赖于人体通过 皮肤得到药物分子的能力。使用贴片技术的透皮给药最近已经用于辅助 吸烟者戒烟时的尼古丁的递送、向心绞痛患者递送硝化甘油、为绝经后 妇女递送代替激素等等。这些常规的药物递送系统包括具有活性组分的 贴片，例如结合于其中的药物，贴片还包括用于连接到皮肤的粘合剂以 将活性组分放置在接近于皮肤的位置。示例性贴片技术得自Ciba-Geigy公司和Alza公司。这种透皮递送装置还可容易地适用于本发明 DAT-5HT2拮抗剂。目标化合物沿着皮肤的通过还可通过改变(a)阻力(扩散系数) 或(b)驱动力(药物在角质层中的溶解度并且由此的扩散梯度)调节。 各种方法可用于提高目标化合物的皮肤渗透，包括渗透增强剂、前药形 式的使用、过量赋形剂、离子电渗疗法、超声导入法和热迁移。已经研 发了多种增强剂组合物以改变一个或全部两种因素。例如参见US 4,006,218、 3,551,154和3,472,931，其分别乂>开了 二曱亚砜(DMSO )、 二甲基甲酰胺(DMF)和N,N-二曱基乙酰胺(DMA)的^f吏用，以增强 局部施加的药物通过角质层的吸收。由二乙二醇单乙醚或单甲醚和丙二 醇单月桂酯和月桂酸甲酯组成的增强剂组合已经公开在美国专利US4，973,468中。用于药物透皮递送的由甘油单月桂酯和乙醇组成的双重增 强剂已经公开在美国专利US 4,820，720中。US 5，006,342中列出了许多 用于透皮药物给药的增强剂，包括脂肪酸酯或C2 - C4烷二醇的脂肪醇 醚，其中酉旨/醚的每个脂肪酸/醇部分为约8-22个碳原子。US4,863,970 公开了用于局部给药的渗透增强组合物，包括包含在渗透增强赋形剂中 的活性渗透体，含有特定量的一种或多种细胞-包层无序化化合物，例 如油酸、油醇和油酸的甘油酯；C2或C3烷醇；以及惰性稀释剂例如水。 其它实施例包括US 4,933， 184的教导，其中公开了使用薄荷醇作为渗透 增强剂；US 5,229,130，其中公开了植物油(大豆和/或椰子油)作为渗 透增强剂的应用；和US 4,440,777，其中^^开了桉叶醇作为渗透增强剂 的应用。此处使用的术语"肠胃外给药，，和"在肠胃外给药"是指除了肠内 和局部给药之外的给药方式，通常通过注射，并且包括但不限于，静脉 内、肌肉内、动脉内、鞘内、嚢内、眶内、心内、皮内、腹月莫内、经气 管、皮下、表皮下、关节内、嚢下、蛛网膜下、脊柱内以及胸骨内注射和输液。此处使用的术语"全身给药"、"系统性给药"和"外围给药"指 的是除了直接进入中枢神经系统外给药化合物、药物或其它物质，由 此，其进入患者全身并由此进行新陈代谢以及其它类似过程，例如皮下 给药。
这些化合物可通过任意合适的给药途径给药到人或其它动物用于 治疗，包括口服、经鼻(例如通过喷雾剂)、经直肠、经阴道、肠胃外、 脑池内、以及局部主合药(例如通过4分剂、膏剂或滴剂，包括向颊和舌下 给药)。与选择的给药途径无关，本发明化合物(其可以合适的水合形式使 用)和/或本发明药物组合物配制成例如如下所述的药学上可接受的剂型 或者通过本领域熟练技术人员所熟知的其它常规方法。本发明药物组合物中活性组分的实际剂量水平可以改变以得，'J对 特定患者有效实现所需治疗响应的活性组分的量，组合物和给药方式对 患者是无毒的。所选的剂量水平将取决于各种因素包括本发明所用具体化合物或 其酯、其盐或其酰胺的活性、给药途径、给药时间、使用的具体化合物的排泄速率、治疗时段、与所用的具体DAT-5HT2拮抗剂联合使用的 其它药物、化合物和/或物质、所治疗患者的年龄、性别、体重、病情、 总体健康和先前病史以及医学领域/>知的类似因素。具有本领域普通技术的医师或兽医可以容易地确定所需药物组合 物的有效量并开处方。例如，医师或兽医可以以低于为了实现期望的疗 效所需剂量的水平开始给予本发明化合物的药物组合物，然后逐渐提高 剂量直至实现预期效果。通常，本发明化合物的合适日剂量是该化合物能够产生疗效的最低 有效剂量。这种有效剂量将取决于上述因素。通常，本发明化合物对患 者的静脉内、脑室内和皮下注射剂量将为约0.0001至约100毫克/千克 体重/天。如果所需的，活性化合物的有效日剂量可以是以两个，三个，四个， 五个，六个或更多的亚剂量在全天内以适当的间隔分别^^药，任选以单 位剂型给药。术语"治疗"还包括预防、治疗和治愈。接受该治疗的患者是任何需要这种治疗的动物，包括灵长目动物特 别人类，以及其它哺乳动物比如马、牛、猪和羊；以及普通的家禽和宠物。本发明化合物可以本身给药或者与药学上可接受的载体混合给 药，并且还可以与其它药物一起给药，例如多巴胺前体、多巴胺能药剂、 多巴胺能和抗胆碱能药剂、抗胆碱能药剂、多巴胺激动剂、MAO - B(单 胺氧化酶B)抑制剂、COMT (儿茶酚-O-甲基转移酶)抑制剂、肌 肉松弛药、镇静剂、抗惊厥药、多巴胺再摄取抑制剂、多巴胺阻断剂、 卩-阻断剂、碳酸酐酶抑制药、麻醉药、GABA化药剂或a桔抗剂。联 合疗法因此包括以某种方式相继、同时或分别给药活性化合物，以便当 随后给药时第 一 个给药的治疗效果没有彻底缺乏。尽管本发明化合物可以单独给药，优选该化合物作为药物制剂(组 合物)给药。为了给药，根据本发明的DAT - 5HT2拮抗剂可以任何便 于人体医学或兽医学使用的方法给药。因此本发明另一方面提供含有治疗有效量的一种或多种上述化合 物、与一种或多种药学上可接受的载体(添加剂)和/或稀释剂一起配制 的药学上可4姿受的组合物。如下所述，本发明药物组合物由其可以配制 用于以固体或液体给药，包括以下(1) 口服给药，例如灌药(水或 非水溶液或悬浮液)、片剂、弹丸剂、粉剂、粒剂，或施加到舌头的糊 剂；(2)肠胃外给药，例如通过例如以无菌溶液或悬浮液的形式皮下、 肌肉内或静脉内注射；(3)局部施用，例如作为施加到皮肤的霜剂、 膏剂或喷雾剂；或(4)阴道内或直肠内，例如以子宫托乳剂或泡沫形 式。然而在某些实施方案中，目标化合物可以简单溶解或悬浮在无菌水 中。此处使用的术语"药学上可接受的载体"指的是药学上可接受的材 料。组合物或赋形剂，例如液体或固体过滤料、稀释剂、U武形剂、溶剂， 或将目标调节剂从一个器官或身体一部分传送或转移到另 一器官或身 体另一部分的封装材料。各载体必须是"可接受的"，其意义为与该制剂 的其它成分相兼容并对患者无害。可用作药学上可接受的载体的某些材 料实例包括(1)糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，例如玉米 淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素以及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、 乙基纤维素和乙酸纤维素；(4)粉状黄蓍胶；(5)麦芽；(6)明胶； (7)滑石；(8)赋形剂，例如可可脂和栓剂蜡；(9)油类，例如花 生油、棉子油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和豆油；(IO)二醇， 例如丙二醇；(ll)多元醇，例如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二 醇；(12)酯，比如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14 )緩冲 剂，比如氢氧化镁和氢氧化铝；(l"褐藻酸；U6)无热原水；(17)
等渗盐水；(18)林格氏溶液；(l9)乙醇；(加)磷酸盐緩冲液；和 (21)其它可用于药物制剂中的无毒相容物质。如上所述，本发明DAT-5HT2拮抗剂可以含有碱性官能团，例如 氨基或烷基氨基，并且因此能够与药学上可接受的酸形成药学上可接受 的盐。在这一点术语"药学上可接受的盐"是指本发明化合物的相对无毒 的、无机和有机酸加成盐。这些盐可以在最终分离和纯化本发明化合物 期间原位制备，或者通过将游离碱形式的本发明纯化化合物与合适的有 机或无机酸反应另外形成并且分离形成的盐。典型的盐包括但不限于 2-羟基乙磺酸盐、2-萘磺酸盐、3-羟基-2-萘甲酸盐、3-苯基丙 酸盐、乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、氨宽磺酸盐(amsonate)、天冬 氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐(besylate)、碳酸氢盐、硫酸 氢盐、洒石酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、依地酸钓盐、樟脑酸盐、樟脑石黄 酸盐、右旋樟脑磺酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐、克拉维酸盐(clavulariate)、 环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基石危酸盐、依地酸盐、乙二石黄酸 盐(edisylate) 、 estolate、乙碌酸盐、乙烷石黄酸盐、富马酸盐、葡庚糖 酸盐、葡糖庚酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、甘油磷酸盐、对羟乙酰氨基 苯胂酸盐(glycollyla.rsamlate)、半疏酸盐、庚酸盐、六氟磷酸盐、己 酸盐、己基苯二酚盐、海巴明(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、氢 碘酸盐、羟基萘曱酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、 月桂酸盐、月桂基磺酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、苦杏仁酸盐、曱磺酸 盐、甲烷磺酸盐、曱基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘 酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、N-甲基葡萄糖胺铵盐、油酸盐、 草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、泛酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、磷酸 盐、磷酸盐/二磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、多聚半乳糖醛酸盐、丙酸 盐、对甲苯磺酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式醋酸盐、琥珀酸盐、硫 酸盐、磺基水杨酸盐、suramate、丹宁酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、硫 氰酸盐、曱苯磺酸盐、三乙基碘、十一酸盐和戊酸盐等等(例如参见 Berge等人，(1977 ) "Pharmaceutical Salts, " J. Pharm. Sci. 66:1 - 19 ))。 在某些实施方案中，目标化合物药学上可接受的盐包括化合物的常 规无毒盐，例如得自无毒有机或无机酸的盐。特别合适的为弱酸的盐。 例如，这些无毒盐包括来源于以下无机酸的那些例如盐酸、氢溴酸、 氬碘酸、肉桂酸、葡糖酸、疏酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等等；以及由
以下有机酸制备的那些例如乙酸、丙酸、琥珀酸、羟基乙酸、硬脂酸、乳酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、棕榈酸、马来酸、羟基马来酸、苯基乙酸、谷氨酸、苯曱酸、水杨酸、磺胺酸、2-乙酰氧基苯 甲酸、富马酸、甲苯磺酸、曱烷磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟乙磺酸等等。在其它情况下，本发明的化合物可以包含一个或多个酸性官能团， 并由此能够与药学上可接受的碱形成药学上可接受盐。术语"药学上可 接受的盐"在这些情况下是指本发明化合物的相对无毒的、无机和有机 碱加成盐。这些盐同样可在该化合物最终分离或纯化期间就地制备，或 通过游离酸形式的纯化化合物与合适的^f成或与氨或与药学上可接受的 有机伯、仲或叔胺单独反应而制备，合适的碱例如药学上可接受的金属 阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐。代表性的碱金属或碱土金属盐 包括锂、钠、钾、4丐、镁和铝盐等等。用于形成碱加成盐的代表性的有 机胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等等(例如 参见Berge等人,supm)。润湿剂、乳化剂和润滑剂比如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁以及着色 剂、隔离剂、涂层剂、甜味剂、调味剂和香料、防腐剂、和抗氧化剂也 可以存在于该组合物中。药学上可接受的抗氧化剂的实例包括(1 )水溶性抗氧化剂，例 如抗坏血酸、半胱氨酸盐酸盐、硫酸氪钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠等等； (2)油溶性抗氧化剂，例如棕榈酸抗坏血酸酯、丁基化羟基苯甲醚 (BHA) 、 丁基化羟基甲笨(BHT)、卵磷脂、没食子酸丙酯、a-生 育酚等等；和(3)金属螯合剂，比如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、 山梨糖醇、酒石酸、磷酸等等。本发明制剂包括那些适于口服、经鼻、局部(包括口腔和舌下)、 直肠、阴道和/或肠胃外给药的制剂。该制剂可以方便地以单位剂型存 在，并且可通过药学领域公知的任何方法制备。与载体材料组合以制备 单 一 剂型的活性组分的量将取决于治疗的特定患者以及特定的给药方 式。与载体材料组合以制备单一剂型的活性组分的量通常为产生疗效的 化合物的量。通常以百分数计，该量将为活性组分的约1%至约99%, 优选约5 %至约70 % ,最优选约10 %至约30 % 。
一种或多种制剂混合的步骤。通常，该制剂通过使该本发明化合物与液 体载体或精细粉碎的固体载体或两者均匀紧密地混合而制备，然后，如 果必要的话，成形该所得混合物。适于口服给药的本发明制剂可为胶嚢、扁嚢剂、丸剂、片剂、锭剂 (使用加香基质，通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)、粉剂、粒剂，或 作为水或非水液体中溶液或悬浮液，或作为水包油型或油包水型液体乳 液，或作为酏剂或糖浆，或作为软锭剂(使用惰性基质，例如明胶和甘 油，或蔗糖和阿拉伯胶)，和/或作为漱口剂等等，每个含有预定量的本 发明化合物作为活性组分。本发明化合物还可作为弹丸剂、药糖剂或糊 剂给药。在用于口服给药的本发明固体剂型(胶嚢，片剂，丸剂，糖衣丸， 粉剂，粒剂等等)中，活性组分与一种或多种药学上可接受的载体比如柠檬酸钠或磷酸二钩和/或任何下列物质混合(1)填料或膨胀剂，例 如淀粉，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露醇和/或硅酸；(2)粘合剂，例如 羧曱基纤维素，褐藻酸盐，明胶，聚乙烯基吡咯烷酮，蔗糖和/或阿拉伯 胶；(3)湿润剂，例如甘油；(4)崩解剂，例如琼脂，碳酸钙，马钤 薯或木薯淀粉，褐藻酸，某些硅酸盐，以及碳酸钠；(5)溶液阻滞剂， 例如蜡；(6)吸收促进剂，例如季铵化合物；(7)润湿剂，例如鲸蜡 醇和甘油单硬脂酸酯；(8)吸附剂，例如高呤土和膨润土； (9)润滑 剂，例如滑石，硬脂酸4丐，硬脂酸镁，固体聚乙二醇，月桂基硫酸钠及 其混合物；和(10)着色剂。就胶嚢、片剂和丸剂而言，该药物组合物 还可包含緩沖剂。在使用如乳糖或乳的糖以及高分子量聚乙二醇等作为 赋形剂的软和硬-填充明月交月交嚢中还可使用相似类型的固体组合物作 为填充剂。片剂可以通过压制或模制而制备，任选与 一种或多种助剂 一起制 备。制备压制片时可以使用粘合剂(例如，明胶或羟丙基甲基纤维素)， 润滑剂，惰性稀释剂，防腐剂，崩解剂(例如，淀粉羟基乙酸钠或交联 的羧甲基纤维素钠)，或表面活性剂或分散剂。模制片可通过在合适的 机器中模制经惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物制备。本发明药物组合物的片剂和其它固体剂型例如糖衣丸，胶嚢，丸剂 和粒剂，可以任选对其刻痕或进4亍制备以包衣和外壳例如肠溶衣以及药 物配制领域^^知的其它包衣。它们还可被配制成提供活性成分的緩慢或 控制释放，其中使用例如改变比例的羟丙基甲基纤维素以提供该所需的 释放曲线，使用其它聚合母体、脂质体和/或微球体。例如它们在马上使 用之前可通过含有细菌的过滤料过滤灭菌，或者通过加入无菌固体组合 物形式的可溶于无菌水中的杀菌剂灭菌，或者某些其它无菌可注射介质 灭菌。这些组合物还可任选包含遮光剂并可以是一种Y又在或优选在胃肠 道某一部分释放活性成分的组合物，任选为延迟的方式。可使用的包埋 组合物的例子包括聚合物质和蜡。活性组分还可为微嚢密封形式，如果 合适的话，具有一种或多种上述赋形剂。本发明化合物口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳剂，微乳 剂，溶液，悬浮液，糖浆和酏剂。除活性成分之外，该液体剂型可以包 含本领域常用的惰性稀释剂，比如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，比 如乙醇，异丙醇，碳酸乙酯，乙酸乙酯，千醇，苯曱酸千酯，丙二醇， 1,3-丁二醇，油类(特别是棉籽油，落花生油，玉米油，种子油，橄榄 油，蓖麻油和芝麻油类)，甘油，四氢呋喃基醇，聚乙二醇类和脱水山 梨糖醇的脂肪酸酯，及其混合物。除惰性稀释剂之外，该口服的组合物还可以包括辅药比如润湿剂， 乳化剂和悬浮剂，以及增甜剂，调味剂，颜料，香料和防腐剂。除活性化合物之外，悬浮液可以包含悬浮剂例如乙氧基化异硬脂基 醇，聚氧乙烯山梨糖醇和脱水山梨糖醇酯，微晶纤维素，偏氢氧化铝， 膨润土，琼脂和黄蓍胶，及其混合物。本发明药物组合物用于直肠或阴道给药的制剂可以是栓剂，其可以 通过将一种或多种本发明化合物与一种或多种合适的无刺激性的赋形 剂或载体混合制备，其中赋形剂或载体包括例如可可脂，聚乙二醇，栓 剂石蜡或水杨酸酯，该栓剂在室温下是固体但在体温下是液体，因此，将在直肠和阴道腔内熔融并释放活性DAT - 5HT2拮抗剂。适于阴道给药的本发明制剂还包括包含本领域已知的适当载体的子宫托，棉塞，乳剂，凝胶剂，糊剂，泡沫或喷雾制剂。本发明化合物局部或透皮给药的剂型包括粉剂，喷雾剂，软膏，糊剂，霜剂，洗剂，凝胶剂，溶液，贴片，和吸入剂。活性化合物可以在无菌条件下与药学上可接受的载体、与任何防腐剂、緩冲剂或所需要的推进剂混合。除了本发明活性化合物外，软膏剂，糊剂，乳剂和凝胶剂可以包含 赋形剂，比如动物和植物脂肪，油类，石蜡，白蜡，淀粉，黄蓍胶，纤 维素衍生物，聚乙二醇类，硅酮，膨润土，硅酸，滑石和氧化锌或其混 合物。除本发明的化合物之外，粉剂和喷雾剂可包含赋形剂比如乳糖，滑 石，硅酸，氢氧化铝，硅酸钙和聚酰胺粉剂或这些物质的混合物。喷雾 剂还可包含惯常的推进剂比如氯氟烃和挥发性的未取代的烃比如丁烷 和丙烷。在某些实施方案中，目标化合物作为透皮贴片的一部分配制。透皮 贴片具有提供本发明化合物向身体的控制释放的额外的优点。这种剂型可通过将DAT - 5HT2拮抗剂溶解或分散在适当的介质中制备。吸收增 强剂还可用于提高DAT-5HT2拮抗剂沿着皮肤的通过。通过提供速率 控制膜或在聚合物基质或凝胶中分散该化合物可控制通过速率。本发明化合物的"游离碱形式"指的是化合物没有与酸络合的形 式，例如不是铵盐。这种形式可以加入到贴片中。将能够理解的是，DAT -5HT2拮抗剂可被络合，例如与保留药物的贴片基质的元件络合，因 而当实际上通过贴片保留时，DAT-5HT2拮抗剂可不必为游离碱的形 式。该贴片优选含有药物不可渗透的衬里层。可用于透皮或加药贴片的 药物不渗透的衬里层合适的实例包括聚烯烃、聚酯、聚氨酯、聚乙烯醇、 聚氯乙烯、聚偏氯乙烯、聚酰胺、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物(EVA)、 乙烯-丙烯酸乙酯共聚物(EEA)、醋酸乙烯酯-氯乙烯共聚物、乙酸 纤维素、乙基纤维素薄膜或薄片，金属气相沉积膜或其薄板、橡胶薄板 或薄膜、膨胀的合成树脂薄板或薄膜、无紡布、织物、针织物、纸和箔。 优选的药物不渗透的弹性衬垫材料选自聚对苯二曱酸乙二醇酯(PET )、 聚氨酯、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物(EVA)、增塑聚氯乙烯和织物和无 纺织物。尤其优选的是无纺聚对苯二曱酸乙二醇酯(PET)。其它衬里 将对本领域熟练」技术人员显而易见。在本发明优选粘合剂中的术语"嵌段共聚物"指的是由两个或多个 化学上不同聚合物结构末尾连接在 一 起组成的高分子(Block Copolymers: Overview and Critical Survey, Noshay和McGrath, 1977 ))。 这些不同聚合物结构、片段和部分表示嵌段聚合物的"嵌段"。嵌段通 常可以A-B结构、A-B-A结构或多嵌段-(A-B)n-体系排列，其 中A和B为嵌段共聚物化学上不同的聚合物片段。通常优选A-B-A结构的嵌段共聚物，尤其是A和B中一个为丙 烯酸类聚合单元的那些。将能够理解的是，本发明还合适的使用具有三 个或多个不同嵌段的嵌段共聚物，例如A-B-C嵌段共聚物。然而为单元，然而除非另有说明，;夺1巨够理乡解的是,'这些参考文献还包括具有 两个以上次单元的嵌段共聚物。将能够理解的是，嵌段共聚物的性质很大程度地通过A和B嵌段的 性质确定。嵌段共聚物通常具有"硬"和"软"片段。"硬"片段为具 有室温以上玻璃转变温度(Tg)和/或溶解温度(Tm)的聚合物，然而 "软"片段指的是具有室温以下的Tg (并且可能Tm)的聚合物。不同 片段将认为向嵌段共聚物赋予不同性质。不受理论所限制，人们认为单此促进嵌S共聚物的粘合性质。、特别优选的是^段共聚物^刚、性链段形 成这些物理封闭联合。段共聚物中，至少一个嵌if聚物的嵌段为丙 希酸i:物或丙烯酸衍二物的聚合物。聚合物可由刚好一个重复的单体组成。然而能够理解的 是，单体物质的混合物可用于形成每个嵌段，由此嵌段本身基本上可为共聚物。不同单体组合的使用可能影响所得嵌段共聚物的各种性质。特 别地，使用的单体的比例或性质变化使得例如粘合、粘性和粘着的性质 得到调节，由此其通常有利地是，嵌段共聚物的柔性链段由一个以上单 体物质组成。优选丙烯酸烷基酯和甲基丙烯酸烷基酯聚合以形成嵌段共聚物的 软部分。认为丙烯酸烷基酯和甲基丙烯酸烷基酯提供了粘性和粘合的性 质。合适的丙烯酸烷基酯和曱基丙烯酸烷基酯包括丙烯酸正丁酯、甲基 丙烯酸正丁酯、丙烯酸己酯、丙烯酸2-乙基丁酯、丙烯酸异辛酯、丙 烯酸2-乙基己酯、曱基丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸癸酯、甲基丙烯 酸癸酯、丙烯酸十二烷酯、甲基丙烯酸十二烷酯、丙烯酸十三烷酯，以 及甲基丙烯酸十三烷酯，而其它合适的丙烯酸酯和曱基丙烯酸酯将对本 领域熟练技术人员显而易见。优选丙烯酸嵌段共聚物含有至少50重量 %的丙烯酸烷基酯或甲基丙烯酸烷基酯(共)聚合物。
柔性链段组分的变化影响嵌段共聚物的总体特性，不过基本特点保 持柔性链段的交联。例如，基本上由比例大致相等的双丙酮丙烯酰胺和 丙烯酸丁酯和/或丙烯酸2-乙基己酯组成的柔性链段很好用，并且约3:4:4的重量比提供良好的结果。由于可以导致例如粘合降低，优选双丙 酮丙烯酰胺或其它极性单体例如甲基丙烯酸羟乙酯或醋酸乙烯酯以不 超过柔性链段单体混合物50%重量/重量的量存在。丙烯酸酯组分通常 可以更加自由的变化，同时或分别使用丙烯酸2-乙基己酯和丙烯酸丁 酯可观察到很好的结果。如上所述，各种单体的比例通常优选大致相等。对于粘合剂，优选 使用占柔性链段50%或更少的极性组分，非极性组分占高达约85%重 量/重量，优选约50%至70%重量/重量。在以上实施例中，为大约72 % (4+4)极性至约18% (3)极性。通常特别优选的是，使用任何没有在粘合剂上产生酸性的任何非极 性单体。本发明粘合剂优选基本上中性，防止DAT - 5HT2拮抗剂任何 不必要的退化。通常优选限制活性的官能团，尤其是具有活性氢的那些，以容许任 何得到的粘合剂制剂广泛的使用，而无须考虑其可能怎样与其周围发生 化学相互作用。因此通常优选化学上惰性的粘合剂，没有相反的需要。如上所述，适用于嵌段共聚物刚性部分的聚合物具有室温以上的玻 璃转变温度。用于形成刚性链段聚合物的合适的单体包括苯乙烯、X-曱基苯乙烯、曱基丙烯酸甲酯和乙烯基吡咯烷酮，不过其它合适的单体 将对本领域熟练技术人员显而易见。已经发现苯乙烯和聚曱基丙烯酸曱 酯适用于嵌段共聚物刚性链段的形成。优选嵌段共聚物的刚性部分占全 部嵌段共聚物的3-30%重量/重量，特别优选5- 15%重量/重量。嵌段共聚物进一步特征在于柔性部分含有一定程度的化学交联。这 种交联可通过任意合适的交联剂实现。特别优选的是，交联剂为适于在 聚合反应期间加入到柔性链段的单体的形式。优选交联剂在每个单体分 子中具有两个或多个基本的可聚合基团，例如乙烯基，至少一个在初始 聚合反应期间倾向于保持不变，由此容许所得嵌段共聚物的交联。本发明中使用的合适的交联剂包括二乙烯基苯、亚曱基双丙烯酰 胺、乙二醇二 (曱基)丙烯酸酯、乙二醇四(甲基)丙烯酸酯、丙二醇 二 (曱基)丙烯酸酯、丁二醇二 (曱基)丙烯酸酯或三曱醇基丙烷三(甲
见。优选的交联剂为四乙二醇二曱基丙烯酸酯。优选交联剂占嵌段共聚物的约0.01 - 0.6重量％ ,特别优选0.1 - 0.4重量％ 。由单体组分形成嵌段共聚物的方法为大家所熟知。本发明嵌段共聚 物部分可通过任意合适的方法产生，例如阶梯状生长、阴离子、阳离子 和自由基方法(Block Copolymers,同上)。由于溶剂和单体不必纯化， 与例如阴离子聚合的其它方法相比通常优选自由基方法。部分:;聚过氧化物类。 一旦已经选4^合适的引发剂，反应条件合;的选择在本领域熟练技术人员范围之内。引发剂优选以嵌段共聚物0.005 - 0.1重量％的量使用，特别优选 0.01-0.05重量％，不过应当理解的是该量的选择在本领域熟练技术人 员范围之内。特别优选该量不会多至引起混合物的瞬间胶凝，也不会低 至减慢聚合反应以至留下剩余单体。剩余单体的优选浓度为低于2000 ppm。还应当理解的是，引发剂的量将基本上根据引发剂本身和单体的性 质的考虑。嵌段聚合物为粘合剂，优选压敏粘合剂。压敏粘合剂可通过手的压 力施加到表面并且无需通过加热、水或溶剂活化。因而其特别适用于本 发明。该嵌段共聚物可在不使用增粘剂的情况下使用，因而特别有利。然 而将能够理解的是，嵌段共聚物还可与粘合剂组合使用，以改善粘性。 合适的增粘剂为大家所熟知并且将对本领域熟练技术人员显而易见。不受理论所限制，人们认为共聚物柔性链段之间的化学交联通常与 疏水相互作用，或刚性链段之间的物理交联组合，导致"类基质"结构。 仅仅具有刚性链段物理交联的共聚物很少能够形成这种基质。人们相 信，嵌段共聚物全部两种交联形式的组合提供良好的内部强度(内聚) 以及高药物存储容量。更特别的，人们相信刚性链段联合以形成"岛"或结点，柔性链段 /人这些结点和在这些结点之间伸张。在这些岛之间的"海"存在确定的物理结构，其中柔性链段交联， 由此不需要柔性链段的广泛掺杂。这样导致整个嵌段共聚物更大的内 聚，不过同时使得柔性链段长度缩短，并且在島之间仍然具有大或更大 的距离，由此容许良好的药物存储容量。该嵌段共聚物优选以除去溶剂的方式交联，由此交联可定时为在涂 层后发生，这为优选的方法。因此，不仅嵌段共聚物容易地涂布在表面上，而且全部溶液还可在 涂布之前存4诸一定时间。因此在贴片的制造过程中，该方法优选包4舌在 溶液中聚合每个柔性链段的单体组分，然后向每个所得溶液加入刚性链 段组分并聚合所得混合物，然后通过除去(例如通过蒸发)全部溶剂或 溶剂体系而交联。如果溶液需要存储任何一段时间，可能需要防止聚合 物沉淀出来，其可通过例如悬浮剂或振动的已知方式实现。还需要选择 聚合物类型，以使得在溶剂蒸发之前基本上没有进行交联。通常优选该粘合剂具有最小量的具有活泼氢的官能团，以免不希望 的反应/相互作用，例如与任何希望加入到粘合剂的药物反应/相互作 用。将能够理解的是这仅仅是优选限制，并且任何粘合剂可被本领域熟 练技术人员裁剪以适合个体需要。用于形成刚性链段的合适的单体包括苯乙烯、a-甲基苯乙烯、甲 基丙烯酸曱酯和乙烯基吡咯烷酮，刚性链段的优选比例为5- 15%重量/ 重量。特别地，由于可能将30%以上药物装进这种体系，使用WO 99/02141的化合物是有利的。因而在本发明贴片中，通常需要根据患者体重计算所需药物的量并 确定具有给定药物负载的合适的贴片大小，其可通过本领域熟练技术人 员容易地计算。在某些实施方案中，加入少量增塑剂，例如肉豆蔻酸异丙酯(IPM)。 这有助于增溶DAT - 5HT2拮抗剂并使得粘合剂在皮肤上不太粗糙。通 常使用2-25重量％的浓度，更优选3-20重量％的浓度，尤其优选5 -15重量％的浓度，最优选约10%的浓度。还可使用其它增塑剂，并 且合适的增塑剂将对本领域熟练技术人员显而易见。增塑剂通常为引入到粘合剂聚合物中的油性物质的形式。这种油性 物质加入的影响是软化粘合剂的物理结构，同时作为粘合剂和皮肤之间 的接触面，由此有助于多少减弱祐合，并且降低脱落。通过使用合适的碱在亲水性溶剂(尤其是水)和有机溶剂的存在 下，石咸化目标化合物盐或任何其它合适的盐可以得到游离基础油。例
如，比例大致相等的水和乙酸乙酯适用，氨作为^ 咸化剂。然后可以除去 水并且用此外的水或其它含水制剂洗涤制剂，然后在已经除去乙酸乙酯 后，制剂可用醚合适的萃取。尤其是在完成后，优选将制剂保持在惰性 气氛。同时可以理解的是， 一旦希望终止给药，本发明贴片可以在任何时 候从患者除去，这可具有产生部分除去贴片的潜在药物滥用机会的缺 点。非常不希望目标化合物的滥用。在某些实施方案中，使用调节到施加后约8小时递送的贴片可能为 有利的，大多数目标化合物能够在24小时期间内递送，由此贴片可以 留在原位，并且药物浓度仍相当地减弱。有利的是，药物递送曲线具有 一级动力学，以使得大多数药物在当天主要部分期间递送，并且即便是 患者忘记除去贴片，药物的量在一天结束时也已耗尽，并且药物量快速 下降。能够理解的是本发明贴片可以本领域用于制造透皮贴片已知的任 何方式构造。该贴片可简单含有粘合剂、药物、和衬里，或可为其它复 合体，例如具有折边以防止药物从贴片的侧部渗漏。贴片还可为多层。眼用制剂、眼膏、粉剂、溶液等等也在本发明范围之内。适于肠胃外给药的本发明药物组合物可含有本发明一种或多种化 合物结合一种或多种药学上可接受的无菌等渗水或非水溶液、分散体、 悬浮液或乳剂，或者无菌粉末，其可以仅仅在使用之前重构为无菌可注 射溶液或分散体，其中可含有抗氧化剂、緩冲剂、抑菌剂、使制剂与预 定接受者血液等渗的溶质，或悬浮剂或增稠剂。用于本发明药物组合物的合适含水和非水载体例如包括水，乙醇， 多元醇(比如甘油，丙二醇，聚乙二醇，等等)及其合适的混合物，植 物油比如桐t榄油，以及可注射的有4几酯比如油酸乙酯。对于分散剂而 言，例如通过使用膜料比如卵磷脂维持所需的粒径以及使用表面活性 剂，可维持适当的流动性。这些组合物还可包含助剂比如防腐剂、润湿剂、乳化剂以及分散 剂。微生物的防腐作用可通过掺杂不同抗菌剂或抗真菌剂确保，例如对 羟基苯曱酸酯(paraben)、氯代丁醇、苯酚、山梨酸等等。该组合物中 还希望包括等渗剂比如糖，氯化钠，等等。此外，通过包含延迟吸收的 试剂比如单硬脂酸铝和明胶可引起注射药物剂型的延长的吸收。
在一些情况中，为了延长药物的作用，皮下注射或肌肉内注射可希 望延緩药物的吸收。这可通过使用水溶性差的晶体或无定形物质的液体 悬浮液而实现。药物的吸收率取决于它的溶解速度，溶解速度又依赖于 晶体大小和晶形。可供选择地，在油性媒介中溶解或悬浮药物也可延迟 胃肠外给药药物的吸收。可注射存储形式可通过在可生物降解的聚合物例如聚交酯-聚乙 交酯中形成本发明化合物微嚢颗粒制成。取决于药物与聚合物的比例以 及应用的特定聚合物的性质，可以控制药物释放速率。其它可生物降解 聚合物的例子包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。长效注射制剂还可通过 将药物包埋在与机体组织相兼容的脂质体或微乳剂中制备。当本发明化合物作为药物给药到人和动物时，它们可以单独给药或者以含有例如0.1-99.5% (更优选0.5-卯％)的活性组分和药学上可 接受的载体的药物组合物的形式给药。范例现在一般性地描述了本发明，参照下面的实施例将更容易理解，包 括这些实施例仅是为了举例说明本发明的某些方面和实施方案的目 的，而非意在限制本发明。实施例1:两种说明性DAT-5HT2桔抗剂的体外曲线两种i兌明性DAT - 5HT2拮抗剂CNS - 30,100和CNS - 31,100的体 外抑制曲线通过使用标准试验测量其各自IC5Q确定。在测量DAT的IC5。的典型吸收测试中，测试在室温下在添加有0.1% 右旋葡萄糖、1 mM抗坏血酸、1 mM托酚酮[儿茶酚-O-曱基转移酶(EC 2.1.1.6)-抑制剂]和10pM巴吉林(单胺氧化酶-B抑制剂)的Krebs —Ringer's HEPES ( KRH )緩冲剂(125 mM NaCl, 4.8 mM KC1, 1.2 mM MgS04, 1.2mMKH2P04, 1.3 mM CaC12和25 mM HEPES, pH 7.4 ) 中进行。在试验之前，表达DAT的细胞使用KRH洗涤一次并平衡5分 钟。细胞可在24孔板中测试并使用氚化胺培养2-5分钟。非转运抑制 剂预先培养5分钟，并将该底物与氚化底物一起使用。吸收试验使用两 次水冷KRH洗涤终止，并且通过将细胞溶解在0.2。/。 SDS和O.l N NaOH 中回收累积的放射性，并在液体闪烁分析器1900 TR(Packard, Menden，
CT)上计数。非特异吸收可在10 nM GBR12909 (对于hDAT)的存 在下确定。确定DAT介导的吸收的离子需求的试验在KRH緩冲液中、使用 LiCl或氯化胆碱代替NaCl (钠依赖)，或使用D -葡糖酸盐代替NaCl 和KC1，并且硝酸钩代替氯化钓(氯化物依赖)进行。在试验之前，将 细胞使用无钠或氯的KRH洗涤两次(每个洗涤步骤至少5分钟)。在 全部转运试验中，选择培养周期和底物浓度以使得吸收符合一级动力 学。稳定转染DAT细胞中胺吸收的Vmax值在每个试验中至少两个胺 的并4亍试-验中确定并且以相对值表示。类似地，5 - HT - 2A/C受体的IC5G可通过使用标记5 - HT的标准 吸收测试测量。参见Rudolph等人，J. Pharmacol. Exp. Ther. 287( 1 ): 389 -94, 1998。简要来说，5-HT吸收的时间过程可通过在含有2毫升 RBS而没有0&++的容器中在3(TC使用受体培养各个细胞/组织确定，其 中加入了[3H]5HT (38 nM)。为了评价5 - HT吸收的动力学参数，可 使用几种^H]5HT浓度，例如25 -240 nM范围的浓度，使用30分钟的 培养周期。在没有Na+的介质中进行相应的培养以修正非特异吸收。没 有通过组织/细胞引入的放射性通过在100毫升RBS中另外培养10分钟 洗去。在培养结束后，组织/细胞在2毫升10%高氯酸中匀化。所得悬 浮液在600 x克离心5分钟，并分析O.l毫升表层漂浮物的放射性。图2表示表格形式的典型结果。特别地，CNS- 30,100对DAT (SLC6A3 )的IC5Q为20 nM,然而其对5 - HT - 2A/2C受体的IC50为 约35 - 60 nM。类似地也提供了 CNS-31,100的结果，其中对DAT的IC5o为约75 nM,然而其对5 - HT - 2A/2C受体的IC5Q为约25 - 75 nM。这些数据表明，本发明DAT - 5HT2拮抗剂对预定目标DAT和5HT2受体都抑制。实施例2:几种说明性DAT-5HT2拮抗剂的体内效果本发明DAT - 5HT2拮抗剂的体内效果可使用标准强制游泳测试模型使用大鼠进行。典型强制游泳测试公开在Porsolt等人，Nature 266: 730 - 732,1977;和Porsolt等人,Psychopharmacology, Olivier, Mos,以及Slangen (eds) Birkhauser Verlag, Basel,第137 — 159页，1991中。筒要来说， 当小鼠(或大鼠)在没有逃避可能的圆筒中强制游泳时，它们倾向于采 用不动的姿势，并且除了少量需要保持漂浮的动作外没有试图逃跑。这 种不活动至少部分反映了 "压抑情绪"(Porsolt等人，Nature 266: 730 -732, 1977),其中动物停止逃避厌恶情况的努力。该方法所致的不 活动通过多种抗抑郁药影响 (Porsolt等人，Psychopharmacology , Olivier, Mos,和Slangen (编)Birkhauser Verlag, Basel, pp. 137 - 159， 1991)并且具有良好的预期效果，在这一点上发现抗抑郁药具有不同作 用机理(TCAs、 SSRIs、 MAOIs以及其它非典型类型)。该试验对肌肉 松弛剂(苯二胺)和镇静剂(安定药)作用敏感，导致增强的不活动(Porsolt 等人,Psychopharmacology, Olivier, Mos， 和Slangen (编)Birkhauser Verlag, Basel, pp. 137- 159, 1991 )。在典型试验中，将大鼠单独放置在含有23。C淡水的圆筒(46x30 厘米)中6分钟。观察员测量以分钟计的动物活动(或不活动)。为了测量使用本发明DAT - 5HT2拮抗剂在大鼠中对DAT和5 - HT- 2A/2C受体的体内抑制效果，将一种测试抑制剂(CNS - 30,100或CNS- 31,10 0 )以不同剂量(例如7.5和15毫克/千克)腹膜内注射到动物中。 西布曲明，安非他酮和丙咪，秦作为对照组同样进行。可以预期的是，即 便是不比商用药物西布曲明，安非他酮和丙咪。秦更好，DAT-5HT2拮 抗剂也与其具有同样效果。其它给药途径也可用于该试-验。实施例3:说明性DAT-5HT2拮抗剂的毒理学曲线为了研究本发明DAT-5HT2拮抗剂的毒理学曲线，对小组(例如 5个/组)中的试验大鼠以不同剂量给药不同DAT-5HT2拮抗剂(例如 30、 90、 120和200毫克/千克)，并且记录观察到的毒理学效果。可以预期的是，大鼠可以耐受低于90 - 120毫克/千克的本发明DAT -5HT2拮抗剂，没有观察到与药物给药有关的明显症状。在例如200 毫克/千克的较高症状时，动物显示出降低了握力和/或轻微抑郁。等同物 本领域技术人员将认可，或仅仅使用常规试验能够确定多种与本发 明此处所述特定实施方案相当的等同物。这些等同物意图包括在以下权 利要求内。上面引用的全部专利、出版物或其它参考文献以其全文并入此处作 为参考。
权利要求
1.式I所示的DAT-5HT2拮抗剂，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢物或其前药其中在化合价和稳定性允许的条件下Ar在每次出现时独立地表示取代或未取代的芳基或杂芳基环；Hc表示取代或未取代的含氮杂芳基环；X表示H或OR；Y和Z独立地表示-O-、-S-、-C(-R)2-或-N(-R)-；R在每次出现时独立地表示H或低级烷基；R1表示一个或多个独立地选自下组的取代基卤素、氨基、酰基胺基、脒基、氰基、硝基、叠氮基、醚、硫醚、亚砜基、-J-R8、-J-OH、-J-低级烷基、-J-低级烯基、-J-SH、-J-BH2，或取代或未取代的低级烷基、低级烯基、环烷基、杂环基、环烷基烷基、杂环基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基，或以上的保护形式；R8在每次出现时独立地表示H或取代或未取代的低级烷基、环烷基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、芳基或杂芳基；J在每次出现时独立地表示具有0-8个选自-C(-R)2-、-N(-R)-、-O-和-S-的单元的链；m为0-2的整数；n为0-2的整数；p为0或1；并且q为0-2的整数，优选1；并且-Z-J-Hc一起表示取代或未取代的含氮杂环或杂芳基环，其中所述DAT-5HT2拮抗剂具有多巴胺转运(DAT)抑制作用和5HT2a受体拮抗作用和/或5HT2c受体拮抗作用。
2，权利要求1所述的DAT - 5HT2拮抗剂，其中He为取代或未取 代的五元环。
3. 权利要求2所述的DAT - 5HT2拮抗剂，其中He表示取代或未 取代的吡咯、咪唑、三峻或p比，定。
4. 权利要求1所述的DAT-5HT2拮抗剂，其中Ar表示其中至少一个环为芳香环的双环环系。
5. 4又利要求1 - 4中任一的DAT - 5HT2拮抗剂，其中Hc和Ar， 如果取代的话，被一个或多个选自下组的取代基取代卣素、氰基、烷 基、烯基、炔基、芳基、羟基、烷氧基、甲硅烷氧基、氨基、硝基、硫 醇、氨基、亚氨基、酰胺基、磷酰基、膦酸酯、羧基、羧酰胺、曱硅烷 基、硫醚、烷基磺酰基、芳基磺酰基、亚砜、硒醚、酮、醛、酯，或-(CH2)mR8，其中m为0-4的整数。
6. 权利要求1所述的DAT - 5HT2拮抗剂，其中J在每次出现时独 立地表示具有0-4个选自-C(-R)2-、 - N(-R)-、 - O-和-S-的 单元的链。
7. 权利要求6所述的DAT - 5HT2拮抗剂，其中J在每次出现时独 立地表示取代或未取代的亚甲基或亚乙基。
8. 权利要求1所述的DAT-5HT2拮抗剂，其中与Ar相邻的Y表 示-0 -或-S-并且优选- 0 - 。
9. 权利要求l所述的DAT-5HT2拮抗剂，其中Z表示-N( - R) - 。
10. 权利要求9所述的DAT - 5HT2拮抗剂，其中Z表示-N(H) -或-N( - CH2)-。
11. 权利要求1所述的DAT - 5HT2拮抗剂，其中Z与J和Hc — 起表示经由氮原子连接到核的杂环。
12. 权利要求1所述的DAT-5HT2拮抗剂，其中杂环为取代或未取代的哌咬、旅。秦或吡咯烷环。
13. —种包装药物，包括足以治疗焦虑、抑郁或精神病障碍的量 的权利要求1 - 12中任一的DAT- 5HT2拮抗剂并配制在药学可接受的 载体中；和描述用于治疗患者的制剂的使用说明书(文字和/或图片)。
14. 权利要求13的包装药物，其中DAT-5HT2拮抗剂以每天一次 制剂提供。
15. 权利要求13的包装药物，其配制为口服给药。
16. 权利要求13的包装药物，其中DAT-5HT2拮抗剂以透皮贴片配制。
17.权利要求13的包装药物，其中所述DAT-5HT2拮抗剂以逐步 增强的剂量提供，其在至少4小时时间内产生所述DAT-5HT2拮抗剂 的逐步增强的血清浓度。
18. —种包装药物，包括(i) 权利要求1-12中任一的DAT-5HT2拮抗剂的情绪稳定制剂；(ii) 选自5 -羟色胺再摄取抑制剂、5HT6受体拮抗剂、抗惊厥剂、 去甲肾上腺素再摄取抑制剂、a -肾上腺素受体拮抗剂、NK - 3拮抗 剂、NK - 1受体拮抗剂、PDE4抑制剂、神经肽Y5受体拮抗剂、D4受 体拮抗剂、5HT仏受体拮抗剂、5HT^受体拮抗剂、CRF拮抗剂、单胺 氧化酶抑制剂和镇静催眠药的第二药物；(m)标示包装药物用于治疗患有焦虑、抑郁或精神病障碍的患者 的标签。
19. 权利要求18的包装药物，其中DAT-5HT2拮抗剂制剂和第二 药物混合在单一剂型中。
20. 权利要求1 - 12中任一的DAT - 5HT2拮抗剂在制造用于预防 或治疗容易发生运动障碍或患有运动障碍的患者的药物组合物中的应用。
21. —种治疗焦虑、抑郁或精神病障碍的方法，包括向患者给药权 利要求1 - 12中任一的DAT - 5HT2拮抗剂组合物。
22. 权利要求21的方法，其用于被诊断为患有抑郁症的患者的治疗。
23. 权利要求21的方法，其中所治疗的抑郁症选自阵发性或复 发性重度抑郁症、心境恶劣障碍、抑郁性神经症和神经抑郁；忧郁症患 者抑郁症包括厌食、体重减轻、失眠和清晨早醒以及精神运动性阻抑； 非典型抑郁症(或反应性抑郁症)包括增加食欲、睡眠过度、精神运动 性兴奋或过敏、季节性情感障碍，或双相性精神障碍或躁狂抑郁症。
24. 权利要求21的方法，用于被诊断为患有双相性精神障碍、双 相性抑郁症或单极抑郁症的患者的治疗。
25. 权利要求21的方法，用于被诊断为患有焦虑症的患者的治疗。
26. 权利要求25的方法，其中焦虑症选自强迫症、恐慌症、精 神作用物质引起的焦虑症、创伤后应激障碍、 一般性焦虑症、焦虑症 NOS、器官焦虑症。
27. 权利要求25的方法，其中焦虑症为恐怖症。
28. 权利要求25的方法，其中焦虑症为物质诱导的焦虑。
29. 权利要求28的方法，其中物质诱导的焦虑可选自酒精、安非 <也明、咖啡因、大麻、可卡因、致幻物、吸入物、phencycedine、镇静 剂、安眠药、抗焦虑药或其它物质所诱导的，以及具有焦虑或具有焦虑 和抑郁的混合的适应失调。
30. 权利要求21的方法，用于被诊断为患有精神病障碍的患者的 治疗。
31. 权利要求30的方法，其中精神病障碍选自精神分裂症、精神 分裂症样疾病、急性躁狂、情感分裂性障碍和具有精神病特征的抑郁 症。
32. —种包装药物，包括足以治疗注意力缺陷障碍或注意力不集 中的过度反应症量的并且配制在药学上可接受的载体中的权利要求1-12中任一的DAT-5HT2拮抗剂；和描述所述制剂用于治疗患者的用途 的说明(文字和/或图片)。
33. 权利要求1 - 12中任一的DAT - 5HT2拮抗剂在制造用于易患 有或患有注意力缺陷障碍或注意力不集中的过度反应症的患者的治疗 或预防的药物组合物中的应用。
34. 治疗注意力缺陷障碍或注意力不集中的过度反应症的方法，包 括向患者给药权利要求1 - 12中任一的DAT - 5HT2拮抗剂的组合物。
35. —种进行药物商务的方法，包括a. 制造权利要求13-19中任一的包装药物；和b. 向保健提供者销售使用所述包装或制剂治疗患有焦虑、抑郁或 精神病障碍的患者，或患有注意力缺陷障碍或注意力不集中的过度反应 症的患者的益处。
36. —种进行药物商务的方法，包括a. 提供销售权利要求13 - 19中任一的包装药物的销售网络；和b. 向患者或医生提供使用包装或制剂治疗患有焦虑、抑郁或精神病障碍的患者，或患有注意力缺陷障碍或注意力不集中的过度反应症的 患者的说明材料。
37. —种进行药物商务的方法，包括a.确定权利要求1 - 12中任一的DAT - 5HT2拮抗剂在患有焦虑、 抑郁或精神病障碍的患者，或患有注意力缺陷障碍或注意力不集中的过 度反应症的一类患者中增强功能性能的合适的剂量；b，进行步骤(a)中确定的DAT - 5HT2拮抗剂的一种或多种制剂 的治疗曲线测定，以确定其在动物中的效力和毒性。c.为销售在步骤(b)中确定的具有可接受治疗曲线的制剂提供销 售网络。
38. 根据权利要求37的方法，包括向保健提供者提供销售制剂的 销售团队的其它步骤。
39. —种进行医疗救助补偿项目的方法，包括a. 对于用于治疗焦虑、抑郁或精神病障碍，或注意力缺陷障碍或 注意力不集中的过度反应症的权利要求1 - 12中任一的DAT - 5HT2拮 抗剂的处方提供能够向保健提供者或患者至少部分补偿，或者向药物经 销商付款的补偿程序；b. 对于用于治疗焦虑、抑郁或精神病障碍，或注意力缺陷障碍或 注意力不集中的过度反应症的DAT-5HT2拮抗剂的处方，处理一种或 多种要求；和c. 补偿保健提供者或患者，或向药物经销商支付至少部分所迷处 方的成本。
全文摘要
本发明涉及一类DAT-5HT2拮抗剂、含有这种拮抗剂的包装的药物，以及其在治疗治疗以下疾病，或在制备治疗以下疾病的药物中的应用运动障碍、注意力缺陷障碍或注意力不集中的过度反应症、焦虑、抑郁症或精神病障碍。还提供了相应的经营方法，例如向保健提供者销售抑制剂。
文档编号A61K31/454GK101163477SQ200680013696
公开日2008年4月16日 申请日期2006年2月21日 优先权日2005年2月23日
发明者J·R·豪斯克 申请人:普雷萨药品公司