专利名称：含有回肠胆汁转运抑制剂化合物和HMGCo－A还原酶抑制剂的口服制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种含有对回肠胆酸转运体系(IBAT抑制剂)有抑制作用的物质与HMG Co-A还原酶抑制剂的制剂，其中所述制剂被设计为可将IBAT抑制剂传递至回肠和将所述HMG Co-A还原酶抑制剂非特异性传递至胃肠(GI)道。本发明也涉及剂型的制备方法和在治疗血胆固醇过多中的用途。本发明的另一方面是IBAT抑制剂与胆酸结合剂和HMG Co-A还原酶抑制剂联合给药的用途，即通过同时、分别或顺序给予这三种物质，以及这些物质在制备这样一种药物剂型中的用途。
众所周知，与总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇浓度升高有关的高脂血症是冠心病和特别是动脉硬化症的主要危险因素。发现干扰胆酸在肠道腔内的循环可降低胆固醇的水平。早先制定的降低胆固醇浓度的治疗方法例如包括用HMG Co-A还原酶抑制剂治疗，优选statin类如辛伐他汀和氟伐他汀，或用一种胆酸结合剂(如树脂)治疗。例如经常使用的胆酸结合剂为考来烯胺和考来替泊。
最近提议的一个治疗方法包括用对回肠胆酸转运体系(IBAT抑制剂)有抑制作用的物质治疗。来自胃肠道的胆酸的再吸收是一个正常的生理过程，再吸收主要通过一个称为回肠胆酸转运的活性转运机制发生在在回肠中。IBAT抑制剂可以用于治疗高胆固醇血症。例如见“Interaction of bile acids and cholesterol with nonsystemic agents havinghypocholesterolemic properties(胆酸和胆固醇与具有降低血胆固醇特性的非系统性药无的相互作用)”，Biochemica et Biophysica Acta，1210(1994)255-287.因此，具有这种抑制IBAT活性的适宜化合物也可以用于治疗高脂血症。
最近描述了具有这种IBAT活性的几种化学化合物，例如见描述于国际专利申请，公布号WO93/16055和WO96/16051的降血脂的苯并硫氮杂(benzothiazepine)化合物；描述于国际专利中请，公布号WO94/18183的稠合1，4-硫氮杂(thiazepine)；描述于国际专利申请，公布号WO94/18184的不同杂环化合物；和描述于国际专利申请，公布号WO96/05188的1，4-苯并硫氮杂-1，1-二氧化物，通过引用全部结合到本文中。
另外，例如对于本发明特别适宜的化合物为例如描述于国际专利申请，公布号WO96/08484的具有IBAT活性的苯并硫氮杂；描述于国际专利申请，公布号WO97/33882，WO98/07449和WO98/03818，和描述于欧洲专利申请，公布号EP-A-0864582、EP-A-0489423、EP-A-0549967、EP-A-0573848、EP-A-0624593、EP-A-0624594、EP-A-0624595和EP-A-0624596的胆酸吸收抑制剂，通过引用全部结合到本文中。其它的重要化合物可以在国际专利申请，公布号WO99/32478、WO99/64409和WO00/01687中发现，所有这些文献通过引用结合到本文中。
已有提议，这些类型的化合物可以通过任何可利用的常规方式用于与药物联合给药。例如，所述剂型可以为一天给药一次或分为一天给药数次的日剂量，或者替代性地使用缓释剂型。适宜的剂型计划为口服给药。
然而，作为IBAT抑制剂化合物，不是所有的苯并硫氮杂都是有效的。因此，地尔硫，即1，5-苯并硫氮杂，是一个具有冠状血管舒张活性的钙阻滞剂(见The Merck Index，Merck&Co，Inc.，第12版.，1996，541页)。至于抑制IBAT，地尔硫没有活性。
通常，当给予常规口服剂型时，药用物质在小肠的上段吸收，因此仅有少量的药物能够到达回肠。不考虑所述药物剂型的构成，理想的制剂应该使活性化合物如IBAT抑制剂释放进入体内的化合物的作用位点，例如回肠。为了描述IBAT抑制剂化合物，在以上先有技术文献中概括地讨论了适宜的药物剂型。可是，没有文献描述过一种使活性物质直接释放到作用位点或接近作用位点的具体方法。
可以用不同的方式建立活性药物和作用位点之间的接触。本申请描述了一种新的药物剂型，它在到达作用位点前在体内降低或最大限度地减少IBAT抑制剂的腔内内容物的吸收、代谢和稀释。
已有提议，在经过胃肠粘膜的吸收后，一种IBAT抑制剂可以与类似于IBAT的转运系统，例如相应的肝脏转运系统(LBAT)相互作用，或所述抑制剂可以提供其它的非特异的系统性作用，该作用可以导致不需要的药理学作用甚或毒理学作用。这可能严重地限制IBAT抑制剂的临床有效性，特别是在治疗高胆固醇血症，即与总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇的浓度升高有关的疾病中。
通过一种有效的IBAT抑制剂抑制小肠胆酸的再吸收可以导致胃肠道较低部分(结肠)胆酸水平的增加。在远端区域胆酸浓度的增加可能潜在地使患者产生腹泻和不适。本发明提供一种减少结肠游离胆酸浓度的新途径并因此减少由于联合给予胆酸结合剂和IBAT抑制剂引起不利事件的潜在危险。然而，在描述新的IBAT抑制剂化合物的上述专利申请中已提出IBAT抑制剂和胆酸结合剂的联合用药。先前描述的此类联合用药的目的是提高降低胆固醇的治疗效果，并且没有暗示此类联合可以用于减少与用IBAT抑制剂治疗有关的腹泻的潜在危险。
本发明的目的是通过提供一种药物制剂减少IBAT抑制剂化合物的不需要的副作用的问题，该制剂减少系统性药物的接触同时维持或提高药物降低胆固醇的效果。此类不需要的系统性作用给其它器官如肝脏和肾脏带来了负担。因此本剂型通过一个特异性的靶向作用位点提供一种降低的，即最小的IBAT抑制剂的腔内内容物的吸收、代谢和稀释。该释放是特别定向于该作用位点，减少或甚至可以避免药物的毒物学作用。该制剂打算口服给药并且在它通过小肠上段，到达远端空肠或近端回肠之前IBAT抑制剂的释放最小。
本发明提供此类剂型，该剂型将大部分的剂量释放到作用位点，即在远端空肠、在近端回肠或在远端回肠释放。因此降低或尽量减少所述药物在更近端部分，十二指肠和空肠中的释放，因为在此处药物的吸收通常是最有效的。因此，药物的释放应该优选在远端空肠或近端回肠开始，或全部剂量应该直接释放到回肠。
最好，所述制剂为一种口服制剂，如一种缓释制剂，该制剂在远端空肠或在近端回肠开始释放大部分药物。该口服制剂通过肠溶包衣也可以提供保护使药物免于接触胃部酸环境。此类肠溶包衣也保护胃粘膜免于接触药物并由此最大限度地减少由刺激性药物的接触潜在地引起的胃粘膜刺激甚或损伤。
本发明的另外一个目的是提供一种同时、分别或相继给予的联合用药，所述联合用药包括IBAT抑制剂、HMG Co-A还原酶抑制剂和胆酸结合剂。此类联合用药将使患者免受任何由于结肠中的过量胆酸引起的可能的副作用，如腹泻。如果胆酸的转运被IBAT抑制剂所阻滞，则胆酸可能在结肠沉积并由于刺激和炎症引起分泌性腹泻-作为用IBAT抑制剂治疗引起的不需要的副作用。
所提供的联合治疗的另一方面是所述胆酸结合剂，例如树脂如考来烯胺和考来替泊，更适宜在一种剂型中给药，该剂型在结肠释放胆酸结合剂。一种结肠释放制剂在肠的更近端部分将提供胆酸结合剂对腔内容物的保护，在该部位具有高浓度的胆酸。此类制剂将在制剂到达结肠前防止胆酸结合胆酸结合剂。因此，将在结肠获得最大的胆酸结合量并可以避免任何可能的胃肠道副作用如腹泻。因此，由于用IBAT抑制剂化合物治疗而存在于结肠的任何额外量的胆酸将结合胆酸结合剂，该胆酸结合剂优选在结肠释放，从而避免任何可能的副作用如腹泻。IBAT抑制剂化合物在本发明中适宜作为IBAT抑制剂化合物的活性成分是那些当筛选IBAT抑制特性时显示出活性的化合物。在本申请的第2页引用的文献中可以发现此类化合物的适宜实例。
在本发明中特别适宜作为IBAT抑制剂化合物的活性成分包括当筛选IBAT抑制特性时可显示出活性的苯并硫氮杂，更具体地说为1，4-苯并硫氮杂和1，5-苯并硫氮杂。在这些化合物中，优选这些在所述7元环中具有氧化的硫基团的化合物。详细地说具有砜基团的化合物。优选在该7元环中存在氨基。HMG Co-A还原酶抑制剂化合物在本领域中众所周知适宜作为HMG Co-A还原酶抑制剂的活性成分为statins类。具体的statins类为氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、atorvastatin、cerivastatin、bervastatin、dalvastatinmevastatin和(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸或其药学上可接受的盐。一个特别的statin为atorvastatin或其药学上可接受的盐。另外一个特别的statin为(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸或其药学上可接受的盐。
例如，一种适宜的药学上可接受的盐为本发明化合物的一种酸加成盐，所述的本发明化合物具有足够的碱性，例如一种无机酸或有机酸的酸加成盐，所述酸例如有盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、柠檬酸或顺丁烯二酸。另外，具有足够酸性的本发明化合物的一种适宜的药学上可接受的盐为碱金属盐如钠盐或钾盐，碱土金属盐如钙盐或镁盐，胺盐或与有机碱所成的盐，该有机碱提供一种生理上可接受的阳离子，例如一种与甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三(2-羟基乙基)胺所成的盐。一种药学上可接受的盐优选为钙盐。药物制剂按照本发明的一个方面，提供一种IBAT抑制剂和HMG Co-A还原酶抑制剂的口服给药制剂，所述制剂将HMG Co-A还原酶抑制剂非特异性地释放进入胃肠道并且几乎全部剂量的IBAT抑制剂化合物在远端空肠、近端回肠释放或将该剂量直接释放到回肠。此类制剂将IBAT抑制剂在小肠上段，即在远端空肠以上的释放减至最少，而HMGCo-A还原酶抑制剂在胃肠道将没有任何特异性的靶向位点。
HMG Co-A还原酶抑制剂将以一种在胃肠道不打算靶向任何特异性位点的形式，以一种使全部剂量可以在摄入后即刻可以利用或在一个延长的时间段内可以利用的速率被释放。可以采用用于制备片剂、胶囊剂或珠(beads)的常规赋形剂和技术。
例如，通过一种缓释制剂，如一种具有规定的滞后时间的制剂，可以获得IBAT抑制剂在回肠中的最佳释放并结合于IBAT。更具体地说，所述制剂在胃部和近端小肠消耗的时间期间，即在通过小肠上段期间可以释放不到30％的药物。
因此，按照第二方面，本发明提供一种通过控制滞后时间而延缓IBAT抑制剂释放的药物制剂。含有IBAT抑制剂的部分制剂将以活性IBAT抑制剂的最小释放通过十二指肠和空肠，并因此增加在回肠结合作用位点的可以利用的剂量并由此增加回肠胆酸转运体系的抑制。优选从胃中排出开始计算滞后时间周期为0.5-2小时，并且超过70％的剂量应该在下一个0.5-2.0小时期间释放，即在滞后时间周期后释放。更优选，所述剂量应该在滞后时间周期后的第一个小时期间释放。
具有控制的滞后时间的剂型可以用不同的方式构建，例如如下所述。
按照在Aliment Pharmacol Ther 1997，11(suppl 3)109-115中所述，在胃肠道中由于pH的变化、氧化还原作用潜在的差异或腔内代谢的变化可以引发受控制的滞后时间。例如，通过一个有计划的归因于侵蚀、溶解的制剂崩解或通常通过存在于所述制剂中的成分与胃肠道环境的相互作用可以获得这样的受控制的滞后时间。优选通过在空肠和回肠之间pH的变化引发药物从所述剂型中的释放。
作为选择，为了获得上述规定的时间限制，可以计时控制药物从所述制剂中的释放，例如在欧洲专利申请，公布号EP-A-0384642中所述。
当所述制剂到达远端空肠或回肠时，优选所述药物立即持续释放或在此类释放原则的结合基础上释放。对于一个持续释放的制剂的药物释放时期应该优选不超过2小时。
按照本发明的第三方面，一种持续释放的制剂可以通过任何已知的原理构建，如侵蚀或非侵蚀材料、膜包衣层或通过扩散或渗透驱动药物释放。例如，构建此类制剂的适宜技术描述于M.E.Aulton，Pharmaceutics，The science of dosage form design.(1988)中。
本发明的另一个方面为联合使用IBAT抑制剂、HMG Co-A还原酶抑制剂和胆酸结合剂，从而避免在结肠由于抑制回肠胆酸转运体系引起的胆酸过量的可能危险。在内脏内容物中胆酸过量可引起腹泻。因此，本发明也提供一种在包含IBAT抑制剂的治疗期间的患者中治疗可能的副作用如腹泻的方法。
HMG Co-A还原酶抑制剂通过其作用将减少用于合成胆酸的可利用的内生胆固醇并在与IBAT抑制剂联合用药中具有降脂的附加作用。
对于此类联合治疗的适宜的胆酸结合剂为树脂，如考来烯胺和考来替泊。一个优点是，胆酸结合剂的剂量可以保持低于在单独治疗(仅包含胆酸结合剂)中治疗胆固醇血症的治疗剂量。由于低剂量的胆酸结合剂，因患者对治疗剂量的耐受性差引起的任何可能的副作用也可以避免。
一个与此类联合治疗有关的方面为，胆酸结合剂可以以在结肠释放，即在结肠释放活性剂量的胆酸结合剂的剂型给予。因用IBAT抑制剂治疗而在结肠接受过量胆酸的可能危险可以通过联合给予在结肠释放的胆酸结合剂来避免。因此，在结肠具有引起腹泻的可能危险的任何过量胆酸将被结合到树脂中。由于这种结肠释放的剂量的有效使用，胆酸结合剂可以保持在低剂量。所述胆酸结合剂的结肠释放可以通过一种制剂获得，所述制剂包括含有胆酸结合剂和任选的药学上可接受的赋形剂的芯材，和用一种适合结肠释放的缓释的膜包被所述芯材的包衣。例如，获得此类结肠释放药物的技术描述于DrugDevelopment and Industrial Pharmacy 1997，23893-913中。
本发明的其它普通方面为所述制剂可以为固体、半固体或液体制剂。在一种固体制剂中，载体可以为单片(monolithic)，如片剂或胶囊剂。一个优选的单片制剂为包衣片剂、含有小的包衣单位的胶囊剂或含有各种各样的小包衣单位的多单位片剂。半固体或液体制剂可以以适宜于此类媒介物的胶囊给药。最优选的制剂为一种口服制剂，如包含包衣小单位或小丸的片剂或胶囊剂。所述制剂或剂型可含有0.05％到95％的活性化合物与药学上可接受的载体，或药学上可接受的赋形剂。制备含有IBAT抑制剂的芯材所述单位的芯材即片或单独的小球可以按照不同的原则构建。所述芯材可以是均匀的或不均匀的。可以不同地配制含有有效成分的芯材，如单片的片剂、胶囊、颗粒、小丸、其它微粒或晶体。
所谓均匀的芯材，意指活性物质均匀分布到整个芯材中。
为了获得最好的处理和加工特性以及在最终的混合物中获得活性物质的适宜浓度，所述活性物质，即IBAT抑制剂任选与另外的成分混合。此类成份可以单独为粘合剂、表面活性剂、润滑剂、助流剂、填充剂、添加剂或其它药学上可接受的成分或为它们的混合物。
可以通过直接压制混合的各成分或通过将所述成分制粒，随后压制颗粒材料制备所述芯材。在直接压制法中，混合所述成分并采用普通的制片设备压制。
对于制粒，有许多可选择的在文献中提到的制粒方法，如滚筒压制(CHilsonator)的干法制粒和采用含有或不含有另外的粘合剂的制粒溶液的湿法制粒。许多湿法制粒是在一个流化床中喷雾制粒。
对于湿法制粒，可以采用有机溶剂、水溶液或纯水制备制粒溶液。出于环境方面的考虑，如果混合物的组合允许，则可优选纯水。
也可以通过例如干法或湿法粉碎、冷冻粉碎、空气喷射微粒化、喷雾干燥、喷雾冷却、控制性结晶作用、超临界结晶作用、乳状溶剂蒸发和乳状溶剂提取等技术制备均匀的芯材微粒。
也可以利用不同的处理设备通过挤压/团成球状、成球或压制制备所述芯材。
对于一种片剂，所配制的芯材尺寸大约在2和14mm之间，优选在3和9mm之间，对于一种小丸剂，所制备的芯材尺寸大约在0.001和4mm之间，优选在0.001和2mm之间。
已制备的芯材可以用包括活性物质的其它成分进一步涂层覆盖(layered)和/或用于进一步加工。
或者，所述芯材可以是不均匀的，具有不含活性物质的惰性区域，例如一个晶粒或球。含有活性物质和任选的药学上可接受的赋形剂的层包围所述晶粒或球。
所述晶粒或球可以是可溶的或不溶的。任选地，可以用一惰性层对所述晶粒或球(惰性区域)进行包衣，以便在将含有活性物质的层应用于该晶粒或球上之前制备一个光滑的表面。
不溶的晶粒/球单独可含有不同的氧化物、纤维素、有机聚合物和其它材料或含有它们的混合物。水溶性的晶粒/球可以单独包含不同的无机盐、糖和其它材料或包含它们的混合物。所述晶粒的尺寸可在约0.1和2mm之间变化。例如通过用制粒或喷雾包衣/涂层设备使粉末或溶液/悬浮液涂布制备用含有活性物质的基质所涂层的晶粒。IBAT抑制剂珠的延缓释放膜的应用步骤通过以适宜的设备如包衣锅、包衣制粒机或在包衣过程中使用水和/或有机溶剂的流化床设备包衣或覆盖方法，可将延缓释放膜应用到所述芯材上，所述芯材为单片、多单位或硬或软明胶胶囊。也可以应用粉末包衣的原理。另一个可能性是通过微囊化技术如凝聚、随后通过提取或蒸发除去溶剂的乳化作用、离子移变凝胶化作用或冻凝作用应用所述包衣。
此类缓释膜可以应用于含有IBAT抑制剂的芯材上以传递到远端小肠，也任选应用于所述胆酸结合剂上以传递至结肠。药用添加剂通过分开或者联合使用一种或多种药学上可接受的成分，其量经仔细地滴定以实现预期的释放特性，可以获得缓释包衣。作为包衣层，可以应用以下pH敏感的聚合物；如甲基丙烯酸共聚物、苯二甲酸醋酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸丁二酸羟丙基甲基纤维素、聚乙酸邻苯二甲酸乙烯酯、1，2，4-苯三酸乙酸纤维素、羧甲基乙基纤维素、虫漆或其它适宜的肠溶包衣层聚合物。所述包衣层也可以包含成膜聚合物，所述聚合物对其它腔内成分敏感而不是对pH敏感，如细菌降解物或一种成分，该成分当与另一种形成膜的聚合物混合时具有此种敏感性。向预定区域提供缓释的此类成分的实例为含有偶氮键(azo bond)的聚合物、多糖如果胶及其盐、半乳甘露聚糖、直链淀粉和软骨素、二硫化物聚合物和苷。
因为技术上的原因或计时控制药物释放，所述缓释包衣或所述制剂的其它包衣可以含有其它成膜聚合物，所述聚合物对腔内环境是非敏感的。为了此类目的使用的材料包括但不限于糖、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它，这些材料可单独使用或混合使用。
添加剂如分散剂、着色剂、色素、另外的聚合物如聚(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯)、防粘剂和防沫剂也可以包括到所述包衣层中。可以加入其它化合物以便增加薄膜的厚度并减少酸性胃液扩散进入芯材。
所述包衣层也可以含有药学上可接受的增塑剂，以获得需要的机械特性。例如此类增塑剂有但不限于甘油三乙酸酯、柠檬酸酯、苯二甲酸酯、癸二酸二丁酯、十六醇、聚乙二醇、单甘油酯、多乙氧基醚或其它的增塑剂及其混合物。对于每种制剂增塑剂的量优选最佳化，这与选择的聚合物、选择的增塑剂和所述聚合物的使用量有关。
在片剂的制备中，无论是作为含有芯材(随后用缓释的膜包衣)的单片药物或作为用于包衣多单位的基质，为了获得适宜的技术特性，可能需要另外的成分如粘合剂、崩解剂、填充剂、助流剂、润滑剂和不影响药物释放的包衣剂如水溶性聚合物、防粘剂、着色剂、色素和蜡。例如，此类使用的熟知的成分描述于“Handbook of pharmaceuticalexcipients(药用赋形剂手册)”第2版，1994，Pharmaceutical Press，London。最终剂型的制备HMG Co-A还原酶抑制剂和含有IBAT抑制剂的包衣单位在与适宜的赋形剂如填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂和其它药学上可接受的添加剂混合后可以被填充剂明胶胶囊中或压制成片。压制片任选用成膜剂覆盖，以使片剂表面光滑并进一步提高所述片剂在包装和转运期间的机械稳定性。这样的片剂包衣可以可以应用于多单位片剂或常规片剂，所述片剂包衣还可以包含诸如防粘剂、着色剂和色素的添加剂或其它的添加剂以改善片剂的外观。
如以上所讨论的文献中所述，对于这种新剂型的适宜药物为IBAT抑制剂，该文献通过引用结合到本文中。
或者，IBAT抑制剂化合物可以为一种低渗透性药物，如在FDA提出的Biopharmaceutical Classification System中所限定的。
按照本发明的联合治疗应该优选包括同时、分别或连续地给予IBAT抑制剂化合物、HMG Co-A还原酶抑制剂和胆酸结合剂。最好将IBAT抑制剂配制为在回肠释放，最好将HMG Co-A还原酶抑制剂配制为在肠近端释放，最好将胆酸结合剂配制为在结肠释放。本发明的医学和药学用途按照本发明的药物制剂可以用于治疗高胆固醇血症。一种适宜的单位剂量将根据患者的体重、症状和疾病的严重性而改变。所述剂量也将取决于是否用于预防或治疗严重的疾病以及给药途径。日剂量可以作为单次剂量给药或分成两个或多个单位剂量给药。IBAT抑制剂的口服给药日剂量优选在0.1-1,000mg之间，更优选在1-100mg之间。HMG Co-A还原酶抑制剂的口服给药日剂量优选在0.1-160mg之内。
根据本发明的具有在胃肠道内靶向传递的药物制剂减少系统性接触，这可通过测量在所述药物血浆浓度相对于时间曲线(AUC)下的面积证实，该制剂同时维持或甚至增加治疗效果，例如通过测量血清胆固醇的降低来证实。
一种包括IBAT抑制剂、HMG Co-A还原酶抑制剂和胆酸结合剂的联合治疗优选包含低的日剂量的胆酸结合剂，如低于5g的树脂，而更优选低于2g。一种结肠释放胆酸结合剂的剂型可以通过对缓释制剂的任何上述原理构建。
以下设计的实施例旨在说明，而决不是限制本发明的范围。
可将HMG Co-A还原酶抑制剂与乳糖在一台高速混合器中混合。此后，通过在该混合物中加入水可以将该粉末制粒。随后干燥和过筛所形成的颗粒。然后在一台高速混合器中将硬脂酸镁加入到该过筛的颗粒中。
最后，可将所述包衣珠和颗粒填充到硬明胶胶囊中。实施例2可以制备一种具有以下成分的制剂
1(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸钙盐可将IBAT抑制剂悬浮在水中并在一台流化床设备中将其喷雾到预定尺寸的二氧化硅芯材上。可以在一个烘箱中于40℃干燥该药物小丸24小时。此后，在一台流化床设备中将一层聚维酮K-25应用到来自于乙醇溶液的所述珠上。此后可在一台流化床设备中应用最后包衣的Eudragit FS30D分散液。该包衣珠可与HMG Co-A还原酶抑制剂、微晶纤维素和硬脂酰反丁烯二酸钠在一个混合器中混合并被随后压制成片。
权利要求
1.一种口服药物制剂，该制剂包含回肠胆酸转运抑制剂化合物(IBAT抑制剂)、HMG Co-A还原酶抑制剂和药学上可接受的载体，其中所述制剂被设计在回肠释放IBAT抑制剂和非特异性地传递HMGCo-A还原酶抑制剂至胃肠道。
2.按照权利要求1的口服药物制剂，其中所述制剂被设计为将HMG Co-A还原酶抑制剂非特异性传递进入胃肠(GI)道并使IBAT抑制剂在选自远端空肠和近端回肠的体内一个或多个部位释放和/或直接在回肠释放而进入回肠。
3.按照权利要求1的制剂，其中所述载体被设计为使HMG Co-A还原酶抑制剂非特异性传递进入胃肠道和使IBAT抑制剂传递进入回肠。
4.按照权利要求1的制剂，其中所述载体被设计为使HMG Co-A还原酶抑制剂非特异性释放进入胃肠(GI)道和使IBAT抑制剂在远端空肠和在近端回肠中释放。
5.按照权利要求1到4中任何一项的制剂，其中所述载体设计为使IBAT抑制剂在小肠上段的释放最少。
6.按照权利要求1到4中任何一项的制剂，其中所述药物制剂为一种缓释制剂。
7.按照权利要求6的制剂，其中所述制剂在胃排空后提供大约0.5-2小时的滞后时间。
8.按照权利要求7的制剂，其中所述IBAT抑制剂在滞后时间后的第一个小时内释放。
9.按照权利要求6的制剂，其中IBAT抑制剂和HMG Co-A还原酶抑制剂从所述缓释制剂中的释放由空肠和回肠之间的pH差异引发。
10.按照权利要求1到9中任何一项的制剂，其中所述IBAT抑制剂为如在Biopharmaceutical Classification System FDA中定义的一种低渗透性的药物。
11.按照权利要求1到9中任何一项的制剂，其中所述HMG Co-A还原酶抑制剂为atorvastatin或其药学上可接受的盐。
12.按照权利要求1到9中任何一项的制剂，其中所述HMG Co-A还原酶抑制剂为(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸或其药学上可接受的盐。
13.一种按照权利要求1到12中任何一项的包含IBAT抑制剂和HMG Co-A还原酶抑制剂的药物制剂的用途，所述制剂用于在胃肠道靶向释放以减少系统接触。
14.一种按照权利要求1到12中任何一项的包含IBAT抑制剂和HMG Co-A还原酶抑制剂的药物制剂的用途，所述制剂用于在胃肠道靶向释放以提高治疗效果。
15.一种按照权利要求1到12中任何一项的药物制剂在治疗高胆固醇血症中的用途。
16.一种按照权利要求1到12中任何一项的药物制剂在生产预防或治疗高胆固醇血症的药物中的用途。
17.一种预防或治疗患有或易患高胆固醇血症的患者的方法，该方法包括给予所述患者一种按照权利要求1到12中任何一项设计的药物制剂。
18.一种在预防或治疗高胆固醇血症中同时、分别或连续给予的药物制剂，所述制剂含有IBAT抑制剂、HMG Co-A还原酶抑制剂和胆酸结合剂。
19.按照权利要求18的药物制剂，其中所述IBAT抑制剂为权利要求10中定义的一种低渗透性的药物。
20.按照权利要求18或19的药物制剂，其中所述HMG Co-A还原酶抑制剂为atorvastatin或其药学上可接受的盐。
21.按照权利要求18或19的药物制剂，其中所述HMG Co-A还原酶抑制剂为(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸或其药学上可接受的盐。
22.按照权利要求18的药物制剂，其中所述胆酸结合剂为一种树脂。
23.按照权利要求22的药物制剂，其中所述胆酸结合剂在一种结肠释放的制剂中。
24.一种按照权利要求18-23中任何一项的药物制剂在包括IBAT抑制剂的治疗期间治疗腹泻中的用途。
25.一种按照权利要求18-23中任何一项的药物制剂在生产预防或治疗高胆固醇血症的药物中的用途。
26.一种在包括IBAT抑制剂化合物的治疗期间预防或治疗患有或易患腹泻的患者的方法，该方法包括给予所述患者一种按照权利要求18到23中任何一项设计的药物制剂。
27.一种胆酸结合剂作为预防剂或在包括IBAT抑制剂和HMGCo-A还原酶抑制剂的治疗期间治疗腹泻时的用途。
全文摘要
一种包含回肠胆酸转运抑制剂化合物(IBAT抑制剂)、HMG Co－A还原酶抑制剂和一种治疗上可接受的载体的口服药物制剂，该制剂的特征在于设计所述制剂以便在回肠释放IBAT抑制剂和非特异性传递HMG Co－A还原酶抑制剂进入胃肠道。IBAT抑制剂化合物和HMG Co－A还原酶抑制剂也可以在与一种胆酸结合剂联合给药，以减少用IBAT抑制剂化合物治疗的副作用如腹泻的可能性，所述胆酸结合剂可以配制为在结肠释放的制剂。
文档编号A61P1/12GK1400902SQ0180490
公开日2003年3月5日 申请日期2001年10月12日 优先权日2000年10月18日
发明者I·斯塔克, B·阿布拉哈姆松, A·－L·翁格尔, A·-M·林德奎斯特 申请人:阿斯特拉曾尼卡有限公司