专利名称：氨酰基前体药物作为药物活性成分用于血栓栓塞病症的制作方法
技术领域：
本发明涉及通式(I)的化合物
其中 R1是氢或(C1-C4)-烷基，后者可以被羟基或(C1-C4)-烷氧基取代， R2是氢或(C1-C4)-烷基， 和 L是(C1-C4)-链烷二基，其中一个CH2基团可以被O原子替代，或是以下结构式的基团
其中 *指连接到N原子的连接点， R3是天然α-氨基酸或其同系物或异构体的侧基， 或 R3连接到R1且两者一起形成(CH2)3-或(CH2)4-基团， R4是氢或甲基， R5是(C1-C4)-烷基， 和 R6是氢或(C1-C4)-烷基， 以及该化合物的盐，该化合物的溶剂化物和该化合物的盐的溶剂化物。
根据本发明的化合物是通式(I)的化合物和该化合物的盐，该化合物的溶剂化物和该化合物的盐的溶剂化物；由通式(I)包括的且具有以下所述通式的化合物，和该化合物的盐、该化合物的溶剂化物和该化合物的盐的溶剂化物；以及由通式(I)包括的且在下面作为示例性实施例所提到的化合物，和该化合物的盐、该化合物的溶剂化物和该化合物的盐的溶剂化物；只要由通式(I)包括的且在下面提及的化合物不早已是盐、溶剂化物和盐的溶剂化物就行。
根据本发明的化合物可以，取决于它们的结构，是以立体异构体形式(对映异构体，非对映异构体)存在。本发明因此包括对映异构体或非对映异构体和它们的各自混合物。立体异构纯成分能够按照已知的方法从对映异构体和/或非对映异构体的此类混合物分离。
只要根据本发明的化合物是以互变异构体形式存在，本发明即包括全部的互变异构体形式。
在本发明范围内优选的盐是根据本发明的化合物的生理上可接受的盐。然而，本身不适合于药物应用但能够例如用于分离或提纯根据本发明的化合物的那些盐也包括在内。
根据本发明的化合物的生理上可接受的盐包括无机酸类、羧酸类和磺酸类的酸加成盐，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、富马酸、马来酸和苯甲酸的盐。
在本发明范围内，溶剂化物指根据本发明的化合物所呈现的那些形式其通过与溶剂分子配位以固态或液态形成配合物。水合物是其中与水发生配位的特定形式的溶剂化物。在本发明的范围内优选的溶剂化物是水合物。
在本发明的范围内，取代基具有下面的意义，除非另作说明 (C1-C4)-烷基和(C1-C3)-烷基在本发明的范围内表示分别具有1-4个和1-3个碳原子的直链或支链烷基。具有1-3个碳原子的直链烷基是优选的。优选提到的例子是甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基。
(C1-C4)-烷氧基在本发明的范围内表示具有1-4个碳原子的直链或支化的烷氧基。优选提到的例子是甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，叔丁氧基。
(C1-C4)-链烷二基在本发明的范围内表示具有1-4个碳原子的直链或支化的二价烷基。具有2-4个碳原子的直链链烷二基是优选的。优选提到的例子是亚甲基，1，2-亚乙基，乙烷-1，1-二基，1，3-亚丙基，丙烷-1，1-二基，丙烷-1，2-二基，丙烷-2，2-二基，1，4-亚丁基，丁烷-1，2-二基，丁烷-1，3-二基，丁烷-2，3-二基。
在R3的意义中的α-氨基酸的侧基同时包括天然α-氨基酸的侧基和这些α-氨基酸的同系物和异构体的侧基。该α-氨基酸在这方面能够同时呈L和D构型或L形式和D形式的混合物。可以提到的侧基的例子是氢(甘氨酸)，甲基(丙氨酸)，丙-2-基(缬氨酸)，丙-1-基(正缬氨酸)，2-甲基丙-1-基(亮氨酸)，1-甲基丙-1-基(异亮氨酸)，丁-1-基(正亮氨酸)，苯基(2-苯基甘氨酸)，苄基(苯基丙氨酸)，对羟基苄基(酪氨酸)，吲哚-3-基甲基(色氨酸)，咪唑-4-基甲基(组氨酸)，羟甲基(丝氨酸)，2-羟乙基(高丝氨酸)，1-羟乙基(苏氨酸)，巯基甲基(半胱氨酸)，甲基硫基甲基(S-甲基半胱氨酸)，2-巯基乙基(高半胱氨酸)，2-甲基硫基乙基(蛋氨酸)，氨基甲酰基甲基(天门冬酰胺)，2-氨基甲酰基乙基(谷氨酰胺)，羧甲基(天冬氨酸)，2-羧基乙基(谷氨酸)，4-氨基丁-1-基(赖氨酸)，4-氨基-3-羟基丁-1-基(羟赖氨酸)，3-氨基丙-1-基(鸟氨酸)，3-胍基丙-1-基(精氨酸)，3-脲基丙-1-基(瓜氨酸)。在R3的意义中的优选α-氨基酸侧基是氢(甘氨酸)，甲基(丙氨酸)，丙-2-基(缬氨酸)，丙-1-基(正缬氨酸)，咪唑-4-基甲基(组氨酸)，羟甲基(丝氨酸)，1-羟乙基(苏氨酸)，氨基甲酰基甲基(天门冬酰胺)，2-氨基甲酰基乙基(谷氨酰胺)，4-氨基丁-1-基(赖氨酸)，3-氨基丙-1-基(鸟氨酸)，3-胍基丙-1-基(精氨酸)。在各情况下L构型是优选的。
如果在根据本发明的化合物中的基团是取代的，则这些基团能够被取代一次或多次，除非另作说明。在本发明范围中，全部多次出现的基团意义彼此独立。被一个或两个相同或不同的取代基取代是优选的。被一个取代基取代是非常特别优选的。
优选的是通式(I)的化合物，其中 R1是氢或(C1-C4)-烷基， R2是氢， 和 L是(C2-C4)-链烷二基或是以下结构式的基团
其中 *指连接到N原子的连接点， R3是氢，甲基，丙-2-基，丙-1-基，咪唑-4-基甲基，羟甲基，1-羟乙基，氨基甲酰基甲基，2-氨基甲酰基乙基，4-氨基丁-1-基，3-氨基丙-1-基或3-胍基丙-1-基， 或 R3连接到R1且两者一起形成(CH2)3-或(CH2)4-基团， R4是氢或甲基， R5是甲基， 和 R6是氢或甲基， 以及该化合物的盐，该化合物的溶剂化物和该化合物的盐的溶剂化物。
在这方面特别重要的是通式(I)的化合物，其中 R1是氢或(C1-C3)-烷基。
在这方面特别重要的还有通式(I)的化合物，其中 L是直链(C2-C4)-链烷二基。
特别优选的是通式(I)的化合物，其中 R1是氢，甲基或正丁基， R2是氢， 和 L是CH2CH2-基团或是以下结构式的基团
其中 *指连接到N原子的连接点， R3是氢，甲基，丙-2-基，丙-1-基，咪唑-4-基甲基，羟甲基，1-羟乙基，氨基甲酰基甲基，2-氨基甲酰基乙基，4-氨基丁-1-基，3-氨基丙-1-基或3-胍基丙-1-基， 或 R3连接到R1且两者一起形成(CH2)3-或(CH2)4-基团， R4是氢或甲基， 和 R6是氢或甲基， 以及该化合物的盐，该化合物的溶剂化物和该化合物的盐的溶剂化物。
在这方面特别重要的是通式(I)的化合物，其中 R1是氢或甲基。
在这方面也特别重要的是通式(I)的化合物，其中 L是CH2CH2-基团。
本发明进一步涉及制备通式(I)的根据本发明的化合物的方法，其特征在于 [A]将化合物(A)
最初在惰性溶剂中在碱存在下用通式(II)的化合物
其中R2具有如上所述的意义， 和 Q是离去基团，例如氯、溴或碘， 转化成通式(III)的化合物
其中Q和R2具有如上所述的意义， 后者然后在惰性溶剂中与通式(IV)的α-氨基羧酸或α-氨基硫代羧酸的铯盐进行反应，
其中R1、R3和R4各具有如上所述的意义， PG 是氨基保护基，例如叔丁氧基羰基(Boc)或苄氧基羰基(Z)， 和 X是O或S， 得到结构式(V)的化合物
其中R1、R2、R3、R4、PG和X各具有如上所述的意义， 随后保护基PG通过常规方法被除去，得到通式(I-A)的化合物
其中R1、R2、R3、R4和X各具有如上所述的意义， 或 [B]使化合物(A)在惰性溶剂中在碱存在下与通式(VI)的化合物进行反应
其中PG具有如上所述的意义， R1A是可以被羟基或(C1-C4)-烷氧基取代的(C1-C4)-烷基， 和 L1是(C1-C4)-链烷二基，其中一个CH2基团可以被O原子替代，得到结构式(VII)的化合物
其中R1A，L1和PG各具有如上所述的意义， 随后保护基PG通过常规方法被除去，得到通式(I-B)的化合物
其中R1A和L1具有如上所述的意义， 或 [C]将化合物(B)
最初通过肽化学标准方法转化成通式(VIII)的化合物
其中PG，R1，R2和R5各具有如上所述的意义， 和 L2是(CH2)2-或CR3R4-基团，其中R3和R4各具有如上所述的意义， 后者然后在惰性溶剂中在碱存在下与通式(IX)的化合物进行反应
得到结构式(X)的化合物
其中PG，L2，R1，R2和R5各具有如上所述的意义， 随后保护基PG通过常规方法被除去，得到通式(I-C)的化合物
其中L2，R1，R2和R5各具有如上所述的意义， 或 [D]使化合物(A)在惰性溶剂中在碱存在下与通式(XI)的化合物进行反应
其中 L1是(C1-C4)-链烷二基，其中一个CH2基团可以被O原子替代， 和 PG1和PG2彼此独立地是氨基保护基，例如叔丁氧基羰基(Boc)，苄氧基羰基(Z)或对甲氧基苄基(PMB)且可以是相同或不同的， 得到结构式(XII)的化合物
其中L1，PG1和PG2各具有如上所述的意义， 随后保护基PG1和PG2同时或顺序地通过常规方法被除去，得到通式(I-D)的化合物
其中L1具有如上所述的意义， 所得到的通式(I-A)、(I-B)、(I-C)和(I-D)的化合物在各情况下若合适的话用相应的(i)溶剂和/或(ii)酸转化成这些化合物的溶剂化物，这些化合物的盐和/或这些化合物的盐的溶剂化物。
通式(I-A)、(I-B)、(I-C)和(I-D)的化合物也可在制备中通过如上所述的方法直接以它们的盐形式得到。这些盐能够，若合适的话，通过在惰性溶剂中用碱处理，通过色谱分离法或通过离子交换树脂，被转化成各自的游离碱。
若合适的话在基团R1、R1A和/或R3中存在的官能团也可以，如果方便或必要，在如上所述的反应序列中以临时受保护的形式存在。此类保护基以及保护基PG、PG1和PG2的引入和除去在这方面通过从肽化学中已知的常规方法来进行。[参见，例如T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，Wiley，New York，1999；M.Bodanszky and A.Bodanszky，The Practice of Peptide Synthesis，Springer-Verlag，Berlin，1984]。
若合适的话在R1、R1A和/或R3中存在的此类保护基团可以在这方面与PG的消去同时或在PG消去之前或之后的单独反应步骤中被除去。
优选用于以上方法中的氨基保护基团PG、PG1或PG2是叔丁氧基羰基(Boc)，苄氧基羰基(Z)或对甲氧基苄基(PMB)。这些保护基团的消去是通过常规方法来进行，优选通过与强酸如氯化氢、溴化氢或三氟乙酸在惰性溶剂如二噁烷、二氯甲烷或乙酸中反应来进行；若合适的话该消去也有可能在没有附加的惰性溶剂的情况下进行。
(B)→(VIII)的转化是利用肽化学的标准方法，通过用适当受保护的二肽衍生物将化合物(B)酰化或通过各氨基酸组分(若合适的话适当地加以保护)的顺序偶联来进行[参见例如M.Bodanszky，Principles ofPeptide Synthesis，Springer-Verlag，Berlin，1993；H.-D.Jakubke and H.Jeschkeit，
，Peptide，Proteine，Verlag Chemie，Weinheim，1982]。
优选在工艺步骤(A)+(II)→(III)，(A)+(VI)→(VII)，(VIII)+(IX)→(X)和(A)+(XI)→(XII)中使用的惰性溶剂是四氢呋喃，N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜；N，N-二甲基甲酰胺是特别优选的。在这些反应中特别合适的碱是氢化钠。所提到的反应一般在大气压力下在0℃到+40℃的温度范围中进行。
工艺步骤(III)+(IV)→(V)优选在作为溶剂的N，N-二甲基甲酰胺中进行。反应一般在大气压力下在0℃到+50℃，优选在+20℃到+50℃的温度范围中进行。反应也能够有利地用超声波处理来进行。
通式(II)，(IV)，(VI)，(IX)和(XI)的化合物是可商购的、文献中已知的或能够利用文献中常用的方法来制备。化合物(A)的制备描述在实施例中。
根据本发明的化合物的制备能够通过以下合成反应路线来举例说明 反应路线1
[X＝O或S；PG＝氨基保护基，例如叔丁氧基羰基(Boc)或苄氧基羰基(Z)]。
反应路线2
[m＝1-4；PG＝氨基保护基，例如叔丁氧基羰基(Boc)或苄氧基羰基(Z)]。
反应路线3
[n＝1或2；PG＝氨基保护基，例如叔丁氧基羰基(Boc)或苄氧基羰基(Z)]。
反应路线4
[m＝1-4；PG1、PG2＝氨基保护基，例如叔丁氧基羰基(Boc)，苄氧基羰基(Z)或对甲氧基苄基(PMB)]。
根据本发明的化合物和它们的盐代表了活性成分化合物(A)的有用的前体药物。一方面，它们在pH 4时显示良好的稳定性，另一方面，它们在生理pH下和在活体内显示出向活性成分化合物(A)的高效转化。另外根据本发明的化合物在水和其它生理相容介质中具有良好的溶解度，使得它们适合于尤其在静脉内给药时的治疗应用。
本发明进一步涉及根据本发明的化合物用于治疗和/或预防疾病，优选治疗和/或预防血栓栓塞病症和/或血栓栓塞并发症的用途。
在本发明范围中，“血栓栓塞病症”包括尤其诸如有ST段升高(STEMI)和没有ST段升高(非STEMI)的心肌梗塞，稳定的心绞痛，不稳定型心绞痛，在冠状动脉介入手术如血管成形术或冠状主动脉旁通手术之后的再闭塞和再狭窄，周围动脉闭塞性疾病，肺栓塞，深静脉血栓症和肾静脉血栓病症，短暂性脑缺血发作，以及血栓性和血栓栓塞性中风之类的病症。
这些物质因此也适合于在患有急性、间歇性或持续性心律不齐例如心房纤维性颤动的患者以及经历心脏复律的那些患者中，以及在患有心脏瓣膜疾病或装有人造心脏瓣膜的患者中用于心原性血栓栓塞疾病，例如脑缺血、中风和系统性血栓栓塞病和局部缺血的防止和治疗。根据本发明的化合物另外适合于弥漫性血管内凝血(DIC)的治疗。
血栓栓塞并发症也与微血管病性溶血性贫血，体外循环如血液透析，和人工心脏瓣膜相关联发生。
根据本发明的化合物另外也适合于动脉粥样硬化性血管病症和炎症性疾病如肌与骨系统的风湿病的预防和/或治疗，此外同样地适用于阿尔茨海默氏病的预防和/或治疗。根据本发明的化合物能够另外用于抑制肿瘤生长和转移形成，用于抑制微血管病、年龄相关的黄斑变性、糖尿病性视网膜病、糖尿病性的肾病和其它微脉管病，以及用于血栓栓塞并发症例如在肿瘤患者中、尤其经历较大外科手术或化学疗法或放射疗法的那些患者中静脉血栓栓塞疾病的防止和治疗。
本发明进一步涉及根据本发明的化合物用于病症、尤其上述病症的治疗和/或预防的用途。
本发明进一步涉及根据本发明的化合物用于制造药物的用途，该药物用于病症、尤其上述病症的治疗和/或预防。
本发明进一步涉及使用本发明的化合物来治疗和/或预防病症、尤其上述病症的方法。
本发明进一步涉及包括根据本发明的化合物和一种或多种其他活性成分(尤其用于上述病症的治疗和/或预防的成分)的药物。优选被提到的合适的相结合用的活性成分的例子是 ·脂类降低剂，尤其HMG-CoA(3-羟基-3-甲基戊二酰基辅酶A)还原酶抑制剂； ·冠状动脉治疗/血管扩张剂，尤其ACE(血管紧张素转化酶)抑制剂，AII(血管紧张素II)受体拮抗剂；β-肾上腺素能受体拮抗剂；α-1-肾上腺素能受体拮抗剂；利尿剂；钙通道阻断剂；导致环鸟苷单磷酸(cGMP)增加的物质，例如可溶性鸟苷酸环化酶的刺激剂； ·纤维蛋白溶酶原激活剂(溶栓剂/溶血纤剂)和增加血栓溶解/纤维蛋白溶解的化合物，如纤维蛋白溶酶原激活物抑制剂(PAI抑制剂)或凝血酶活化纤维蛋白溶解抑制剂(TAFI抑制剂)； ·具有抗凝血活性的物质(抗凝血剂)； ·血小板凝聚抑制物质(血小板聚集抑制剂)； ·纤维蛋白原受体拮抗剂(糖蛋白IIb/IIIa拮抗剂)； ·和抗心律不齐药。
本发明进一步涉及药物，它包括根据本发明的至少一种化合物，且通常一起还有一种或多种惰性、无毒、药物学上合适的助剂，和涉及该药物用于上述目的的用途。
根据本发明的化合物能够系统地和/或局部地起作用。为此目的，它们能够以合适的方式给药，例如口服、胃肠外、肺或鼻途径。根据本发明的化合物能够以适合这些给药途径的给药形式给药。
适合口服是这样的给药形式，它根据现有技术起作用并且快速地和/或以改进的方式输送根据本发明的化合物，并且它含有结晶和/或无定形和/或溶解形式的根据本发明的化合物，例如片剂(无涂层的或有涂层的片剂，例如具有抗胃液或延迟溶解或不溶解涂层，其控制根据本发明的化合物的释放)，在嘴中快速地崩解的片剂，或膜/圆片，膜/冻干粉，胶囊剂(例如硬或软明胶胶囊)，糖衣片，微粒剂，粗粒剂，粉末剂，乳液剂，悬浮液，气溶胶或溶液剂。
能够进行肠胃外给药，避免吸收步骤(例如静脉内，动脉内，心内，脊柱内或腰内)或同时包括吸收(例如肌内，皮下，皮内，经皮或腹膜内)。适合于肠胃外给药的给药形式尤其是呈溶液、悬浮液、乳液、冻干粉或无菌粉末形式的注射和灌注用制剂。
适合于其它给药途径的是，例如，吸入的药物形式，如粉末吸入器或喷雾器，或能够经鼻给药的药物形式，如滴剂、溶液或喷雾剂。
肠胃外给药是优选的，尤其静脉内给药。
根据本发明的化合物能够转化成所述的给药形式。这能够按照本身已知的方式，通过与惰性、无毒、药物学上合适的助剂混合来进行。这些助剂尤其包括载体物质(例如微晶纤维素，乳糖，甘露糖醇)，溶剂(例如液体聚乙二醇)，乳化剂和分散剂或润湿剂(例如十二烷基硫酸钠，聚氧基脱水山梨糖醇单油酸酯)，粘结剂(例如聚乙烯吡咯烷酮)，合成和天然聚合物(例如清蛋白)，稳定剂(例如抗氧化剂，例如抗坏血酸)，着色剂(例如无机颜料，例如铁氧化物)和掩蔽香料和/或香味剂。
一般证明有利的是以约0.001-1mg/kg体重、优选约0.01-0.5mg/kg体重的肠胃外给药剂量来给药，以达到有效结果。在口服时给药剂量是约0.01-100mg/kg体重，优选约0.01-20mg/kg体重，和非常特别优选0.1-10mg/kg体重。
然而，若合适，有必要的是可以与所述量有偏差，尤其与体重，给药途径，对活性成分的个体响应，制剂的性质以及给药的时间或间隔相关。因此，在一些情况下低于上述最低量已足够，而在其它情况下必须超过所述上限。对于以较大量给药的情况，可行的是将这些分成在一天中多个的个别剂量。
下列实施例用于举例说明本发明。本发明不局限于这些实施例。
在下列试验和实施例中的百分比数据是重量百分数，除非另外指明；份是重量份。液体/液体溶液的溶剂比率，稀释率和浓度数据在各情况下是以体积为基础。
A.实施例 缩写和首字母缩写词 abs. 绝对 Boc叔丁氧基羰基 DC 薄层色谱 DMFN，N-二甲基甲酰胺 d.Th. 理论值的(用于产率) DMSO 二甲亚砜 h 小时 HPLC 高压，高效液相色谱法 LC-MS 液相色谱-质谱联用法 min分钟 MS 质谱分析法 NMR核磁共振法 p 对 Pd/C 钯/活性炭 PMB对甲氧基苄基 quant. 定量的(对于收率) Rf 保留指数(对于DC) RT 室温 Rt停留时间(对于HPLC) UV紫外光谱法 v/v (溶液的)体积与体积比 Z 苄氧基羰基 LC-MS和HPLC方法 方法1仪器HP 1100，带有DAD检测器；柱Kromasil 100RP-18，60mm×2.1mm，3.5μm；洗脱剂A5ml的高氯酸(70％强度)/l的水，洗脱剂B乙腈；梯度0min 2％B→0.5min 2％B →4.5min 90％B→6.5min 90％B →6.7min 2％B→7.5min 2％B；流速0.75ml/min；柱温30℃；UV检测210nm。
方法2仪器HP 1100，带有DAD检测器；助Kromasil 100RP-18，60mm×2.1mm，3.5μm；洗脱剂A5ml的高氯酸(70％强度)/l的水，洗脱剂B乙腈；梯度0min 2％B→0.5min 2％B →4.5min 90％B→9min 0％B →9.2min 2％B →10min 2％B；流速0.75ml/min；柱温30℃；UV检测210nm。
方法3(LC-MS)MS仪器类型Micromass ZQ；HPLC仪器类型HP 1100系列；UV DAD；柱Phenomenex Gemini 3μ30mm×3.00mm；洗脱剂A1l的水+0.5ml的50％强度甲酸，洗脱剂B1l的乙腈+0.5ml的50％强度甲酸；梯度0.0min 90％A→2.5min 30％A→3.0min5％A→4.5min 5％A；流速0.0min 1ml/min，2.5min/3.0min/4.5min 2ml/min；烘箱50℃；UV检测210nm。
方法4(LC-MS)仪器Micromass GCT，GC6890；柱RestekRTX-35MS，30m×250μm×0.25μm；恒定氦气流速0.88ml/min；烘箱60℃；入口250℃；梯度60℃(维持0.30min)，50℃/min →120℃，16℃/min →250℃，30℃/min →300℃(维持1.7min)。
方法5(制备性HPLC)柱GROM-SIL 120ODS-4HE，10μM，250mm×30mm；流速50ml/min；流动剂和梯度程序乙腈/0.1％甲酸水溶液10∶90(0-3min)，乙腈/0.1％甲酸水溶液10∶90→95∶5(3-27min)，乙腈/0.1％甲酸水溶液95∶5(27-34min)，乙腈/0.1％甲酸水溶液10∶90(34-38min)；温度22℃；UV检测254nm。
方法6(LC-MS)仪器Micromass LCT，具有HPLC Agilent Series1100；柱Waters Symmetry C18，3.5μm，50mm×2.1mm；洗脱剂A1l的水+1ml的98-100％-强度甲酸，洗脱剂B1l的乙腈+1ml的98-100％强度甲酸；梯度0min 100％A→1min 100％A→6min 10％A→8min 0％A→10min 0％A→10.1min 100％A →12min 100％A；流速0-10min 0.5ml/min →10.1min 1ml/min →12min 0.5ml/min；温度40℃；UV检测DAD208-500nm。
方法7(分析HPLC)仪器WATERS 2695，具有DAD996；柱XTerra 3.9×150WAT 186000478；洗脱剂A在2.5升水中的10ml的70％强度高氯酸，洗脱剂B乙腈；梯度0.0min 20％B→1min 20％B→4min 90％B→9min 90％B；温度RT；流速1ml/min。
方法8(LC-MS)仪器Micromass Quattro LCZ，具有HPLC AgilentSeries 1100；柱Phenomenex Onyx Monolithic C18，100mm×3mm；洗脱剂A1l的水+0.5ml的50％强度甲酸，洗脱剂B1l的乙腈+0.5ml的50％强度甲酸；梯度0.0min 90％A→2min 65％A →4.5min 5％A→6min 5％A；流速2ml/min；烘箱40℃；UV检测208-400nm。
方法9(LC-MS)MS 仪器类型Waters(Micromass)Quattro Micro；HPLC仪器类型Agilent 1100Series；柱Thermo Hypersil GOLD 3μ20mm×4mm；洗脱剂A1l的水+0.5ml的50％强度甲酸，洗脱剂B1l的乙腈+0.5ml的50％强度甲酸；梯度0.0min 100％A→3.0min10％A→4.0min 10％A→4.01min 100％A (流速2.5ml)→5.00min100％A；烘箱50℃；流速2ml/min；UV检测210nm。
方法10(LC-MS)MS 仪器类型Micromass ZQ；HPLC仪器类型Waters Alliance 2795；柱Phenomenex Synergi 2.5μMAX-RP 100AMercury 20mm×4mm；洗脱剂A1l的水+0.5ml的50％强度甲酸，洗脱剂B1l的乙腈+0.5ml的50％强度甲酸；梯度0.0min 90％A→0.1min 90％A→3.0min 5％A→4.0min 5％A→4.01min 90％A；流速2ml/min；烘箱50℃；UV检测210nm。
方法11(分析性HPLC)仪器HP1090Series II；柱Waters XTerraC18-5，3.9mm×150mm WAT 186000478；洗脱剂A在2.5升水中的10ml的70％强度高氯酸，洗脱剂B乙腈；梯度0.0min 20％B→1min20％B→4min 90％B→6min 90％B →8min 20％B。温度40℃；流速1ml/min。
方法12(分析性HPLC)仪器HP 1090Series II；柱MerckChromolith Speed ROD RP-18e，50mm×4.6mm；
ChromolithGuard Cartridge Kit，RP-18e，5-4.6mm；洗脱剂A5ml的高氯酸(70％强度)/l的水，洗脱剂B乙腈；梯度0min 20％B →0.5min 20％B→3min 90％B →3.5min 90％B →3.51min 20％B→4min 20％B；流速5ml/min；柱温40℃；UV检测210nm。
方法13(制备性HPLC)仪器Gilson，带有UV检测器，柱KromasilC18，5μm/250mm×20mm(流速25ml/min)；洗脱剂A水(0.01％三氟乙酸)，洗脱剂B乙腈(0.01％三氟乙酸)；梯度0min 5-20％B，10min-15min 5-20％B，45min 90％B，50min 90％B，流速25ml/min；UV检测210nm。
方法14(制备性HPLC)仪器Gilson，具有UV检测器，柱YMCODS AQ C18，10μm/250mm×30mm(流速50ml/min)；洗脱剂A水(0.01％三氟乙酸)，洗脱剂B乙腈(0.01％三氟乙酸)；梯度0min5-20％B，10min-15min 5-20％B，45min 90％B，50min 90％B；流速50ml/min；波长210nm。
NMR谱 在400.13MHz的质子频率下进行NMR测量。样品通常溶于DMSO-d6中；温度302K。
起始化合物和中间体 所使用的起始原料是5-氯-N-({(5S)-3-[2-氟-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)噻吩-2-羧酰胺[化合物(A)]。
实施例1A 5-氯噻吩-2-碳酰氯
将137mL(1.57mol)的草酰氯添加到由51.2g(0.315mmol)的5-氯噻吩-2-羧酸在307mL的二氯甲烷中形成的悬浮液中。在添加2滴DMF之后，混合物在室温下搅拌15小时。溶剂和过量的草酰氯然后在旋转蒸发器上除去。残留物真空蒸馏。产物在74-78℃和4-5毫巴的压力下沸煮。这得到50.5g(理论值的87％)的油，它在冰箱中贮存时固化。
1H-NMR(400MHz，CDCl3，δ/ppm)7.79(d，1H)，7.03(d，1H)。
GC/MS(方法4)Rt＝5.18min。
MS(EI+，m/z)180/182/184(235Cl/37Cl)M+。
实施例2A ((S)-2，3-二羟基丙基)-5-氯噻吩-2-羧酰胺 (来自C.R.Thomas，Bayer HealthCare AG，DE-10300111-A1(2004)。)
在13-15℃下，461g(4.35mol)的碳酸氢钠和350g(3.85mol)的(2S)-3-氨基丙-1，2-二醇盐酸盐最初被加入到2.1升的水中，然后添加950mL的2-甲基四氢呋喃。冷却到15-18℃时，经过2小时的时间将在180ml甲苯中的535g(2.95mol)的5-氯噻吩-2-碳酰氯(实施例1A的化合物)滴加进该混合物中。为了后处理，各相被分离，然后总共1.5升的甲苯在多个步骤中被添加到有机相中。对沉淀的产物进行抽滤，用乙酸乙酯洗涤，然后干燥。这得到593.8g(理论值的92％)的产物。
实施例3A ((S)-3-溴-2-羟丙基)-5-氯噻吩-2-羧酰胺 (来自C.R.Thomas，Bayer HealthCare AG，DE-10300111-A1(2004)。)
经过30分钟的时间，将301.7ml的33％强度溴化氢溶液(在乙酸中)在21-26℃下添加到由100g(0.423mol)的实施例2A的化合物在250ml的冰醋酸中所形成的悬浮液中。然后添加40ml的乙酸酐，反应混合物在60-65℃下搅拌三个小时。在20-25℃下，经过30分钟的时间添加960ml的甲醇。反应混合物在回流下搅拌2.5小时，然后在20-25℃下搅拌一夜。为了后处理，在约95毫巴的真空中蒸馏出溶剂。将50ml的正丁醇和350ml的水添加到剩下的悬浮液中。沉淀的产物进行抽滤，用水洗涤，然后干燥。这得到89.8g(理论值的71％)的产物。
实施例4A 5-氯-N-[(2S)-环氧乙烷-2-基甲基]噻吩-2-羧酰胺
将155g(1.12mol)的粉末碳酸钾添加到由50g(0.167mol)的实施例3A的化合物在500ml的无水THF中形成的溶液中，然后混合物在室温下搅拌3天。然后在硅藻土层上抽滤出无机盐，用每次100ml的THF洗涤两次，滤液在旋转蒸发器上在室温下浓缩。这得到36g(理论值的81％)的产物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)8.81(t，1H)，7.68(d，1H)，7.19(d，1H)，3.55-3.48(m，1H)，3.29-3.22(m，1H)，3.10-3.06(m，1H)，2.75-2.72(m，1H)，2.57-2.54(m，1H)。
HPLC(方法1)Rt＝3.52min。
MS(DCI，NH3，m/z)(35Cl/37Cl)218/220(M+H)+，235/237(M+NH4)+。
实施例5A N，N-二苄基-2-氟-4-碘苯胺
在100ml的水和200ml的二氯甲烷的混合物中，24.37g(0.103mol)的2-氟-4-碘苯胺，31.8ml(0.267mol)的苄基溴，23.98g(0.226mol)的碳酸钠和1.9g(5.14mmol)的四正丁基铵碘化物在回流下加热六天。在冷却到室温之后，各相被彼此分离。有机相用水和饱和氯化钠溶液洗涤，然后在无水硫酸钠上干燥。在过滤之后，在旋转蒸发器上除去溶剂。所获得的残留物使用流动剂环己烷，通过硅胶进行抽滤来提纯。这得到35g(理论值的82％)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)7.48(1H，dd)，7.32-7.21(m，11H)，6.69(dd，1H)，4.33(s，4H)。
HPLC(方法1)Rt＝5.87min。
MS(DCI，NH3，m/z)418(M+H)+。
实施例6A 4-[4-(二苄基氨基)-3-氟苯基]吗啉-3-酮
将1.5g(3.59mmol)的实施例5A的化合物溶于20ml的无水二噁烷中，然后相继添加0.45g(4.49mmol)的吗啉酮，137mg(0.719mmol)的碘化铜(I)，1.53g(7.19mmol)的磷酸钾和153μL(1.44mmol)的N，N’-二甲基乙二胺。该回流装置通过稍微地减压和用氩气排气的反复应用而变成惰性氛围。反应混合物在回流下加热15小时。在这一段时间之后，混合物冷却至室温。添加水，并用乙酸乙酯萃取。有机萃取物相继用水和饱和氯化钠溶液洗涤。用无水硫酸镁干燥，然后过滤，然后滤液在真空中脱除溶剂。残留物使用流动剂环己烷/乙酸乙酯1∶1，通过硅胶进行抽滤来提纯。这得到1.38g(理论值的98％)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)7.32-7.28(m，9H)，7.26-7.20(m，2H)，7.00-6.92(m，2H)，4.33(s，4H)，4.15(s，2H)，3.91(dd，2H)，3.55(dd，2H)。
HPLC(方法1)Rt＝4.78min。
MS(DCI，NH3，m/z)391(M+H)+。
实施例7A 4-(4-氨基-3-氟苯基)吗啉-3-酮
方法1 将700mg(1.79mmol)的实施例6A的化合物溶于70ml的乙醇中，然后添加95mg的钯/活性炭(10％)。混合物在室温下和1巴的氢气压力下氢化一小时。催化剂然后通过少量硅藻土被滤出，滤液在旋转蒸发器上浓缩。这得到378mg(理论值的95％)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)7.04(dd，1H)，6.87(dd，1H)，6.73(dd，1H)，5.17(s，宽，2H)，4.12(s，2H)，3.91(dd，2H)，3.62(dd，2H)。
HPLC(方法1)Rt＝0.93min。
MS(DCI，NH3，m/z)211(M+H)+，228(M+NH4)+。
方法2 在氩气氛围中，29.6g(125mmol)的2-氟-4-碘苯胺，15.8g(156mmol，1.25当量)的吗啉-3-酮[J.-M.Lehn，F.Montavon，Helv.Chim.Acta1976，59，1566-1583]，9.5g(50mmol，0.4当量)的碘化铜(I)，53.1g(250mmol，2当量)的磷酸钾和8.0ml(75mmol，0.6当量)的N，N′-二甲基乙二胺在300ml的二噁烷中的悬浮液在回流下搅拌一夜。在冷却到室温之后，反应混合物经由硅藻土层过滤，残留物用二噁烷洗涤。合并的滤液在真空中浓缩。粗产物由快速色层分离法提纯(硅胶60，二氯甲烷/甲醇100∶1→100∶3)。这得到24g(理论值的74％)的标题化合物。
LC-MS(方法3)Rt＝0.87min； MS(ESIpos)m/z＝211[M+H]+； 1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ＝7.05(dd，1H)，6.87(dd，1H)，6.74(dd，1H)，5.14(s，2H)，4.11(s，2H)，3.92(dd，2H)，3.63(dd，2H)。
实施例8A 5-氯-N-[(2R)-3-{[2-氟-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]氨基}-2-羟丙基]噻吩-2-羧酰胺
将600mg(2.69mmol)的高氯酸镁添加到376mg(1.79mmol)的实施例7A的产物和429mg(1.97mmol)的实施例4A的化合物在10ml的乙腈中的溶液中，然后混合物在室温下搅拌15小时。添加水，混合物用乙酸乙酯萃取。有机萃取物相继用水和饱和氯化钠溶液洗涤，然后在无水硫酸镁上干燥。在过滤之后，在旋转蒸发器上除去溶剂。残留物用制备性HPLC提纯(方法5)。这得到503mg(理论值的64％)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)8.61(t，1H)，7.68(d，1H)，7.18(d，1H)，7.11(dd，1H)，6.97(dd，1H)，6.73(dd，1H)，5.33(t，1H)，5.14(d，1H)，4.13(s，2H)，3.92(dd，2H)，3.87-3.79(m，1H)，3.63(dd，2H)，3.39-3.22(m，2H，被水信号部分地叠加)，3.21-3.15(m，1H)，3.08-3.02(m，1H)。
HPLC(方法1)Rt＝3.75min。
MS(DCI，NH3，m/z)428/430(35Cl/37Cl)(M+H)+，445/447(M+NH4)+。
实施例9A(化合物A) 5-氯-N-({(5S)-3-[2-氟-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)噻吩-2-羧酰胺
将2.7mg(0.022mmol)的4-二甲基氨基吡啶添加到由478mg(1.12mmol)的实施例8A的产物和363mg(2.24mmol)的羰二咪唑在10ml的丁腈中形成的溶液中，然后混合物加热到70℃。在三天之后，在旋转蒸发器上除去溶剂。通过制备性HPLC(方法5)从残留物分离出产物。这得到344mg(理论值的68％)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6，δ/ppm)8.98(t，1H)，7.70(d，1H)，7.52(dd，1H)，7.48(dd，1H)，7.31(dd，1H)，7.21(d，1H)，4.91-4.84(m，1H)，4.21(s，2H)，4.12(t，1H)，3.98(dd，2H)，3.80(dd，1H)，3.76(dd，2H)，3.68-3.57(m，2H)。
HPLC(方法1)Rt＝3.82min。
MS(DCI，NH3，m/z)471/473(35Cl/37Cl)(M+NH4)+。
实施例10A 5-氯-N-(氯乙酰基)-N-({(5S)-2-氧代-3-[2-氟-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)噻吩-2-羧酰胺
可通过化合物(A)与氯乙酰氯进行反应，与实施例13、19或22中的步骤a)类似地制备该化合物。
实施例11A (4-氯-4-氧代丁基)甲基氨基甲酸苄酯
首先，通过将苄氧基羰基保护基引入到相应的ω-N-甲基氨基烷基羧酸中来制备4-[[(苄氧基)羰基](甲基)氨基]丁酸，该ω-N-甲基氨基烷基羧酸能够根据P.Quitt等人的方法来获得[Helv.Chim.Acta 46，327(1963)]。或者，4-[[(苄氧基)羰基](甲基)氨基]丁酸也能够根据文献程序[Y.Aramaki等人，Chem.Pharm.Bull.52，258(2004)]从商购的4-{[(苄氧基)羰基]氨基}丁酸制备。
将1.74g(6.92mmol)的4-[[(苄氧基)羰基](甲基)氨基]丁酸溶于35ml的二氯甲烷中，然后添加3.5ml(48mmol)的亚硫酰氯。混合物在回流下加热1小时。然后在真空中浓缩，重新将二氯甲烷添加到残留物，然后再次浓缩。剩下的是粘性油，它在高真空下干燥。这得到1.8g(理论值的96％)的目标化合物，后者无需进一步提纯和表征就可进一步反应。
实施例12A (5-氯-5-氧代戊基)甲基氨基甲酸苄酯
首先，根据已知的方法来制备5-[[(苄氧基)羰基](甲基)氨基]戊酸。这里，苄氧基羰基保护基被引入ω-N-甲基氨基戊酸中，后者预先通过ω-溴戊酸与甲基胺的反应制得。
将1.97g(7.43mmol)的5-[[(苄氧基)羰基](甲基)氨基]戊酸溶于30ml的二氯甲烷中，然后添加4.9ml(67.3mmol)的亚硫酰氯。混合物在回流下加热1小时。混合物然后在真空中浓缩，重新将二氯甲烷添加到残留物中，然后再次浓缩。剩下的是粘性油，它在高真空下干燥。这得到2g(理论值的95％)的目标化合物，后者无需进一步提纯和表征就可进一步反应。
实施例13A (3-氯-3-氧代丙基)甲基氨基甲酸苄酯
首先，通过将苄氧基羰基保护基引入到相应的ω-N-甲基氨基烷基羧酸中来制备3-[[(苄氧基)羰基](甲基)氨基]丙酸，该ω-N-甲基氨基烷基羧酸能够根据P.Quitt等人的方法来获得[Helv.Chim.Acta 46，327(1963)]。或者，3-[[(苄氧基)羰基](甲基)氨基]丙酸能够根据文献程序[Y.Aramaki等人，Chem.Pharm.Bull.52，258(2004)]从商购的3-{[(苄氧基)羰基]氨基}丙酸制备。
将850mg(3.58mmol)的3-[[(苄氧基)羰基](甲基)氨基]丙酸溶于15ml的二氯甲烷中，然后添加1.5ml的草酰氯。混合物在回流下加热3小时。混合物然后在真空中浓缩，重新将二氯甲烷添加到残留物中，然后再次浓缩。剩下的是粘性油，它在高真空下干燥。这得到915mg(定量)的目标化合物，后者无需进一步提纯和表征就可进一步反应。
实施例14A (6-氯-6-氧代己基)甲基氨基甲酸苄酯
首先，通过将苄氧基羰基保护基引入到相应的ω-N-甲基氨基烷基羧酸中来制备6-[[(苄氧基)羰基](甲基)氨基]己酸，该ω-N-甲基氨基烷基羧酸能够根据P.Quitt等人的方法来获得[Helv.Chim.Acta 46，327(1963)]。或者，6-[[(苄氧基)羰基](甲基)氨基]己酸能够根据文献程序[Y.Aramaki等人，Chem.Pharm.Bull.52，258(2004)]从商购的6-{[(苄氧基)羰基]氨基}己酸制备。
将3850mg(13.8mmol)的6-[[(苄氧基)羰基](甲基)氨基]己酸溶于60ml的二氯甲烷中，然后添加4ml的草酰氯。混合物在回流下加热3小时。混合物然后在真空中浓缩，重新将二氯甲烷添加到残留物中，然后再次浓缩。剩下的是粘性油，它在高真空下干燥。这得到4.1g(定量)的目标化合物，后者无需进一步提纯和表征就可反应。
实施例15A (5-氯-5-氧代戊基)(4-甲氧基苄基)氨基甲酸苄酯
步骤a) 将10g(85.4mmol)的5-氨基戊酸，17.4g(128mmol)的对甲氧基苯甲醛和10.3g(85.4mmol)的硫酸镁溶解在330ml的乙醇中，回流加热1小时。然后过滤，用乙醇洗涤，然后将总共1.94g(51.2mmol)的硼氢化钠经过15分钟的时间逐份添加到滤液中。最初，添加10ml的水，然后添加128ml的2M氢氧化钠水溶液。在5分钟后，混合物用300ml的水稀释，然后每次用200ml的乙酸乙酯摇振萃取，共三次。水相通过使用4M盐酸被调节到pH 2，然后在真空中浓缩。残留物通过使用洗脱剂乙腈/水/乙酸5∶1∶0.1，由硅胶快速色层分离法提纯。产品级分被浓缩和用乙酸乙酯和二乙醚搅拌。残留物然后被抽滤出，并在高真空下干燥。这得到9.1g(理论值的45％)的对甲氧基苄基保护的5-氨基戊酸。
步骤b) 用这样的方式获得的5-氨基戊酸衍生物被溶解在二噁烷/水(1∶1)中并使用氢氧化钠水溶液调节到pH 10，然后将12.97g(76mmol)的氯碳酸苄酯滴加进去。在室温下15分钟的搅拌后，在真空中除去二噁烷，剩下的溶液通过使用2M盐酸调节到pH 2。混合物用乙酸乙酯萃取，有机相然后用水洗涤两次。然后浓缩有机相，残留物在高真空下干燥。然后是使用乙腈作为洗脱剂进行硅胶快速色层分离法提纯。然后浓缩产品级分，残留物在高真空下干燥。这得到5.6g(理论值的38％)的Z-保护的氨基酸。
LC-MS(方法6)Rt＝2.47min；m/z＝372(M+H)+。
步骤c) 将以这样的方式获得的5.6g(15mmol)的5-{[(苄氧基)羰基](4-甲氧基苄基)氨基}戊酸溶于60ml的二氯甲烷中，然后添加2.2ml的亚硫酰氯。混合物在回流下加热30分钟。混合物然后在真空中浓缩，重新将二氯甲烷添加到残留物中，然后再次浓缩。剩下的是粘性油，它在高真空下干燥。这得到5.7g(理论值的98％)的目标化合物，后者无需进一步提纯和表征就可进一步反应。
实施例16A (6-氯-6-氧代己基)(4-甲氧基苄基)氨基甲酸苄酯
标题化合物与实施例15A类似地从6-氨基己酸制备。
实施例17A (4-氯-4-氧代丁基)(4-甲氧基苄基)氨基甲酸苄酯
标题化合物与实施例15A类似地从4-氨基丁酸制备。
实施例18A 丁基(4-氯-4-氧代丁基)氨基甲酸苄酯
首先，根据文献程序[Org.Prep.Proc.Int.9(2)，49(1977)]，通过从N-丁基吡咯烷酮的内酰胺开环和Z保护基的后续引入来制备4-{[(苄氧基)羰基](丁基)氨基}丁酸。或者，该制备也能够根据[J.Org.Chem.1985，50，1303]来进行。然后按照在实施例11A中所述方法来制备相应的酰氯。
实施例 用于制备羧酸类或适当保护的氨基酸衍生物的铯盐的一般程序1 将1mmol的相应羧酸或硫代羧酸溶于10ml的二噁烷和10ml的水的混合物中，然后添加0.5mmol的碳酸铯。然后进行冷冻干燥。
下面的实施例1-11能够，如在反应路线1中所述，通过实施例10A的化合物与可根据一般程序1获得的相应羧酸或硫代羧酸的铯盐进行反应来制备。
实施例1 甘氨酸2-[[(5-氯-2-噻吩基)羰基]({(5S)-2-氧代-3-[2-氟-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)氨基]-2-氧代乙酯盐酸盐
实施例2 2-甲基丙氨酸2-[[(5-氯-2-噻吩基)羰基]({(5S)-2-氧代-3-[2-氟-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)氨基]-2-氧代乙酯盐酸盐
实施例3 L-缬氨酸2-[[(5-氯-2-噻吩基)羰基]({(5S)-2-氧代-3-[2-氟-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)氨基]-2-氧代乙酯盐酸盐
实施例4 L-脯氨酸2-[[(5-氯-2-噻吩基)羰基]({(5S)-2-氧代-3-[2-氟-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)氨基]-2-氧代乙酯盐酸盐
实施例5 N-甲基甘氨酸2-[[(5-氯-2-噻吩基)羰基]({(5S)-2-氧代-3-[2-氟-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)氨基]-2-氧代乙酯盐酸盐
实施例6 D-缬氨酸2-[[(5-氯-2-噻吩基)羰基]({(5S)-2-氧代-3-[2-氟-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)氨基]-2-氧代乙酯盐酸盐
实施例7 L-赖氨酸2-[[(5-氯-2-噻吩基)羰基]({(5S)-2-氧代-3-[2-氟-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)氨基]-2-氧代乙酯二盐酸化物
实施例8 L-组氨酸2-[[(5-氯-2-噻吩基)羰基]({(5S)-2-氧代-3-[2-氟-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)氨基]-2-氧代乙酯二盐酸化物
实施例9 D-组氨酸2-[[(5-氯-2-噻吩基)羰基]({(5S)-2-氧代-3-[2-氟-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)氨基]-2-氧代乙酯二盐酸化物
实施例10 (2S)-2-氨基-3-甲基硫代丁酸S-{2-[[(5-氯-2-噻吩基)羰基]({(5S)-2-氧代-3-[2-氟-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)氨基]-2-氧代乙基}酯氢溴酸盐
实施例11 (2S)-2-氨基-3-甲基硫代丁酸S-{2-[[(5-氯-2-噻吩基)羰基]({(5S)-2-氧代-3-[2-氟-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)氨基]-2-氧代乙基}酯盐酸盐
实施例12 5-氯-N-[4-(甲基氨基)丁酰基]-N-({(5S)-2-氧代-3-[2-氟-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)噻吩-2-羧酰胺氢溴酸盐
以下化合物能够与实施例13类似地从相应的起始化合物制备。苄氧基羰基保护基能够直接用在冰醋酸中的溴化氢除去而得到目标化合物，或首先与三氟乙酸反应，然后在与冰醋酸中的溴化氢的后续反应之后分离出目标化合物。
实施例13 5-氯-N-[4-(甲基氨基)丁酰基]-N-({(5S)-2-氧代-3-[2-氟-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)噻吩-2-羧酰胺盐酸盐
步骤a) 将300mg(0.661mmol)的化合物(A)溶于20ml的DMF中，添加48mg (1.98mmol)的氢化钠，然后混合物在室温下搅拌30分钟。然后将已溶于2ml DMF中的892mg(3.3mmol)的实施例11A的化合物添加进去。混合物在室温下搅拌另外15分钟，然后将几滴的水添加到混合物中。混合物然后浓缩和残留物被溶解在100ml的二氯甲烷中。将氯化氢引入该溶液中达到饱和，混合物然后静置一夜。溶液浓缩和残留物被溶解在100ml的乙酸乙酯中。混合物首先用每次50ml的5％强度碳酸氢钠溶液萃取三次，然后用50ml的水萃取一次。分离出有机相，在硫酸钠上干燥，然后浓缩。残留物通过使用甲苯/乙醇10∶1作为洗脱剂进行硅胶快速色层分离法提纯。相应的级分被合并，然后浓缩。残留物在超声波浴中两次用50ml的乙酸乙酯处理，溶剂被滗析掉，残留物在高真空下干燥。这得到130mg(29％)的受保护化合物。
HPLC(方法7)Rt＝5.37min； LC-MS(方法9)Rt＝2.34min；m/z＝687(M+H)+。
步骤b) 将127mg (0.185mmol)的以上所获得的Z-保护的中间体溶解在15ml的三氟乙酸中，然后溶液在室温下搅拌3天。溶液浓缩和残留物被溶解在50ml的水中。混合物用每次50ml的乙酸乙酯萃取三次，然后浓缩。将残留物溶于被调节到pH 3的盐酸水溶液中，然后冻干。冻干物再一次溶解在被调节到pH 3的盐酸水溶液中，然后再次冻干。剩下的是67mg(62％)的标题化合物。
HPLC(方法7)Rt＝4.15min； LC-MS(方法9)Rt＝0.79min；m/z＝553(M+H)+。
以下化合物能够与实施例13类似地从相应的起始化合物制备。由首先获得的三氟乙酸盐能够在各情况下通过与相应的酸反应来制备其它盐形式。
实施例14 5-氯-N-[5-(甲基氨基)戊酰基]-N-({(5S)-2-氧代-3-[2-氟-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)噻吩-2-羧酰胺氢溴酸盐
实施例15 N-甲基甘氨酰基-N-[(5-氯-2-噻吩基)羰基]-N2-甲基-N-({(5S)-2-氧代-3-[2-氟-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)甘氨酰胺氢溴酸盐
实施例16 N-甲基-β-丙氨酰基-N-[(5-氯-2-噻吩基)羰基]-N2-甲基-N-({(5S)-2-氧代-3-[2-氟-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)甘氨酰胺氢溴酸盐
实施例17 5-氯-N-[5-(甲基氨基)戊酰基]-N-({(5S)-2-氧代-3-[2-氟-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)噻吩-2-羧酰胺盐酸盐
实施例18 5-氯-N-[6-(甲基氨基)己酰基]-N-({(5S)-2-氧代-3-[2-氟-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)噻吩-2-羧酰胺盐酸盐
实施例19 N-(4-氨基丁酰基)-5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[2-氟-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)噻吩-2-羧酰胺盐酸盐
步骤a) 在氩气的气氛中，将0.5g(1.1mmol)的化合物(A)溶于27ml的DMF中，添加79mg(3.31mmol)的氢化钠，混合物在室温下搅拌30分钟。然后将已溶于3ml DMF中的4.14g(11mmol)的由实施例17A新制备的化合物添加进去。在室温下继续搅拌另外15分钟和然后将1ml的甲醇添加到混合物中。混合物被倾倒在10％强度碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯的1∶1混合物中。分离出有机相，用10％强度碳酸氢钠溶液洗涤两次。有机相然后浓缩，残留物在室温下与5ml的由氯化氢在二氯甲烷中形成的饱和溶液一起搅拌20小时，导致最初形成的烯醇酯被分裂。混合物然后浓缩，残留物通过使用甲苯/乙酸乙酯作为洗脱剂进行硅胶快速色层分离法提纯，其中混合比从1∶1经由1∶2提高到1∶3。相应的级分被浓缩，得到124mg(理论值的8％)的双重保护的化合物，为泡沫状。
HPLC(方法12)Rt＝2.3min； LC-MS(方法10)Rt＝2.33min；m/z＝793(M+H)+。
步骤b) 118mg(0.149mmol)的以上获得的中间体在6ml的无水三氟乙酸中在室温下搅拌一夜。混合物然后在高真空下浓缩，在此时间中温度维持在约20℃。残留物被溶解在50ml的被调节到pH 3的盐酸水溶液中，然后将75ml的二氯甲烷添加到该溶液中。混合物进行振荡，分离出水相，在高真空下浓缩。残留物用制备性HPLC提纯(方法13)。相应的级分被合并，浓缩和然后从1N盐酸冻干。产量59mg(理论值的69％)。
HPLC (方法12)Rt＝0.98min； LC-MS(方法10)Rt＝0.98min；m/z＝539(M+H)+。
以下化合物能够与实施例19类似地从相应的起始化合物制备 实施例20 N-(5-氨基戊酰基)-5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[2-氟-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)噻吩-2-羧酰胺盐酸盐
实施例21 N-(6-氨基己酰基)-5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[2-氟-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)噻吩-2-羧酰胺盐酸盐
实施例22 N-[4-(丁基氨基)丁酰基]-5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[2-氟-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)噻吩-2-羧酰胺
步骤a) 将790mg (174mmol)的化合物(A)溶于60ml的DMF中，添加125mg (5.22mmol)的氢化钠，混合物在室温下搅拌15分钟。然后将已溶于10ml DMF中的5.43g (17.4mmol)的实施例18A的化合物添加进去。在室温下继续搅拌另外20分钟和然后将10ml的水添加到混合物中。混合物浓缩，残留物溶解在300ml的乙酸乙酯中，然后用每次50ml的10％强度碳酸钠溶液萃取两次，和用饱和氯化钠溶液萃取一次。乙酸乙酯相被分离，然后浓缩。残留物通过使用二氯甲烷/乙腈作为洗脱剂进行硅胶快速色层分离法提纯，其中混合比从5∶1提高到2∶1。相应的级分被浓缩。剩下的产物用制备性HPLC提纯(方法1)。含有标题化合物的Z-保护中间体的级分被合并，然后溶剂在真空中除去。在高真空下的后续干燥得到140mg(理论值的11％)的产物。
HPLC(方法7)Rt＝6.0min； LC-MS(方法8)Rt＝4.0min；m/z＝729(M+H)+。
步骤b) 4.7mg(0.006mmol)的受保护的中间体溶解在5ml的无水三氟乙酸中，混合物在室温下搅拌一夜。混合物然后在真空中浓缩，其中温度维持在约20℃。将残留物溶解在已调节到pH 3的30ml的稀盐酸中，然后添加10ml的二氯甲烷。两相被分离，水相用二氯甲烷萃取一次和随后用5ml的乙酸乙酯萃取。水相在真空中被浓缩至约20ml的体积，然后冻干。然后将冻干物再一次溶解在盐酸(pH 3)中，过滤和再次冻干。这得到2.7mg(理论值的66％)的产物。
HPLC(方法7)Rt＝4.57min； LC-MS(方法8)Rt＝1.97min；m/z＝595(M+H)+。
以下化合物能够与实施例19类似地从相应的起始化合物制备 实施例23 N-[(2-氨基乙氧基)乙酰基]-5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[2-氟-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)噻吩-2-羧酰胺盐酸盐
B.溶解度，稳定性和释放行为的测定 a)溶解度的测定 将试验物质悬浮在水或稀盐酸(pH 4)中。该悬浮液在室温下振荡24小时。在224000g下超速离心30分钟后，上层清液用DMSO稀释，然后由HPLC分析。在DMSO中的试验化合物的两点矫正曲线用于定量分析。
HPLC方法 带有DAD(G1315A)，定量(quat.)泵(G1311A)，自动取样器CTC HTSPAL，脱气器(G1322A)和柱恒温器(G1316A)的Agilent 1100；柱ZorbaxExtend-C183.5μ；温度40℃；洗脱剂A水+5ml的高氯酸/升，洗脱剂B乙腈；流速0.7ml/min；梯度0-0.5min 98％A，2％B；提升坡度0.5-4.5min 10％A，90％B；4.5-6min 10％A，90％B；提升坡度6.5-6.7min 98％A，2％B；6.7-7.5min 98％A，2％B。
b)在各种pH值的缓冲剂中的稳定性 称量0.25mg的试验物质加入到2ml HPLC管形瓶中，然后添加0.5ml的乙腈。通过将样品容器放入到超声波浴约10秒来溶解该物质。然后添加0.5ml的各自缓冲溶液，样品再次在该超声波浴中处理。
所使用的缓冲溶液 pH 4.01升的Millipore水用1N盐酸调节到pH 4.0； pH 7.490g的氯化钠，13.61g的磷酸二氢钾和83.35g的1M氢氧化钠水溶液用Millipore水补充至1升，然后按1∶10稀释。
10μL的该试验溶液在37℃下经过24小时的时间通过HPLC来分析每小时该溶液的无变化试验物质的含量。相应峰的百分比面积用于定量分析。
HPLC方法 带有DAD(G1314A)，二元泵(G1312A)，自动取样器(G1329A)，柱烘箱(G1316A)，恒温器(G1330A)的Agilent 1100；柱Kromasil 100C18，125mm×4mm，5μm；柱温30℃；洗脱剂A水+5ml的高氯酸/升，洗脱剂B乙腈。
梯度 0-1.0min 98％A，2％B→1.0-13.0min 50％A，50％B→13.0-17.0min 10％A，90％B→17.0-18.0min 10％A，90％B→18.0-19.598％A，2％B→19.5-23.0min 98％A，2％B；流速2.0ml/min；UV检测210nm。
在pH 4的溶液中，实施例22的化合物稳定16小时以上。
c)在大鼠血浆和人血浆中的活体外稳定性(HPLC检测) 将0.5mg的物质溶于1ml的二甲亚砜/水(1∶1)中。500μL的该样品溶液与500μL的37℃的温大鼠血浆混合和然后振荡。立即取第一批试样(10μL)进行HPLC分析。在培养开始之后的最长达2小时的时间中，在2，5，10，30，60和90分钟之后取附加的等分试样，然后测定各自试验物质和从中释放的活性成分化合物(A)的含量。
HPLC-方法 带有DAD(G1314A)，二元泵(G1312A)，自动取样器(G1329A)，柱烘箱(G1316A)，恒温器(G1330A)的Agilent 1100；柱Kromasil 100C18，250mm×4.6mm，5μm；柱温30℃；洗脱剂A水+5ml的高氯酸/升，洗脱剂B乙腈。
梯度 0-3.0min 69％A，31％B→3.0-18.0min 69％A，31％B→18.0-20.0min 10％A，90％B→20.0-21.090％A，10％B →21.0-22.5.0min 98％A，2％B→22.5-25.0min 98％A，2％B；流速2.0ml/min；UV检测248nm。
结果 在该试验中，实施例22的化合物在大鼠血浆中和在人血浆中以低于2分钟的半衰期降解，其中释放活性成分化合物(A)。在大鼠血浆中，实施例13和19的化合物在5分钟内完全地转化成活性成分化合物(A)。
d)在大鼠和人血浆中的活体外稳定性(LC/MS-MS检测) 将所指定的血浆体积(例如2.0ml)在封闭的试管中在水浴中升温至37℃。在达到预期的温度之后，将所指定量的试验物质作为溶液添加进去(溶剂的体积不超过血浆体积的2％)。该血浆进行振荡，然后立即取第一批试样(50-100μL)。在培养开始之后的长达2小时的时间中取4-6个附加的等分试样。
乙腈被添加到血浆样品中以沉淀蛋白质。在离心后，在上层清液中的试验物质和若合适的话该试验物质的已知分裂产物用合适的LC/MS-MS方法定量地测定。
在肝素化的大鼠或人血液中稳定性的测定是按照对于血浆所述的方法来进行的。
e)在威斯塔(Wistar)大鼠中的静脉内(i.v.)药物动力学 在该物质的给药前一天，将用于获得血液的导管植入到处于
麻醉之下的实验动物(雄性威斯塔大鼠，体重200-250g)的颈静脉中。
在实验的当天，所指定剂量的试验物质作为溶液形式通过使用
玻璃注射器被给药于尾静脉(大丸药)给药，给药持续时间＜10秒)。在物质的给药之后24小时内，通过导管顺序地取血样(8-12个时间点)。通过在肝素化的管中离心处理样品来获得血浆。每时间点将乙腈添加到所指定的血浆体积中以沉淀蛋白质。在离心后，在上层清液中的试验物质和若合适的话该试验物质的已知分裂产物用合适的LC/MS-MS方法定量地测定。
从所测量的血浆浓度计算试验物质和从中释放的活性成分化合物(A)的药物动力学参数，如AUC，Cmax，T1/2(半衰期)和CL(清除率)。
f)用于测定代谢稳定性的肝细胞分析 试验化合物对肝细胞的代谢稳定性是通过在低浓度(优选低于1μM)下且以低的细胞计数(优选以1×106个细胞/ml)培养该化合物来测定的，为的是确保在实验中尽可能线性的动力学条件。为进行LC-MS分析在固定的时间分布中取培养溶液的七个样品，以测定化合物的半衰期(即降解)。从这一半衰期计算各种“清除率”参数(CL)和Fmax值(见下文)。
CL和Fmax值代表了在肝细胞中化合物的第1阶段和第2阶段新陈代谢的量度。为了最大程度减少有机溶剂对于在培养混合物中的酶的影响，溶剂浓度一般被限于1％(乙腈)或0.1％(DMSO)。
1.1×108个细胞/g肝脏的肝脏中肝细胞的细胞计数用于全部生物种的计算。以延伸超过培养时间(通常90分钟)的半衰期为基础计算的CL参数可仅仅视为粗略指标。
计算的参数和它们的意义是 Fmax充分搅拌[％]在口服给药后最大可能的生物利用率 计算 (1-CL血液充分搅拌/QH)*100 CL血液充分搅拌[L/(h*kg)]计算的血液清除率(充分搅拌模型) 计算 (QH*CL′本征(intrinsic)/(QH+CL′本征) CL′本征[ml/(min*kg)] 肝脏(肝细胞)新陈代谢化合物的最大能 力(假设该肝血流量不是流速限制性的) 计算 CL′本征，表观*生物种特异性的肝细胞计 数[1.1*108/g肝脏]*生物种特异性 的肝脏重量[g/kg] CL′本征，表观[ml/(min*mg)] 通过将消除常数除以所使用的肝细胞 的细胞计数x(x*106/ml)来将消除常 数标称化 计算 kel[1/min]/(细胞计数[x*106]/培养 体积[ml]) (QH＝生物种特异性的肝血流量)。
g)在大鼠的动静脉分流模型中抗血栓形成的效果的测定 空腹的雄性大鼠(品系HSD CPBWU)通过Rompun/Ketavet溶液(12mg/kg/50mg/kg)的腹膜内给药来麻醉。基于由P.C.Wong等人描述的方法[Thrombosis Research 83(2)，117-126(1996)]，在动静脉分流器中诱导血栓形成。为此目的，左侧颈静脉和右侧颈动脉被切开。将8cm长的聚乙烯导管(PE60，从Becton-Dickinson公司获得)固定在动脉中，随后是6cm长的Tygon(聚乙烯)管(R-3606，ID 3.2mm，从Kronlab公司获得)，后一种管含有已制成双环的增韧尼龙线(60×0.26mm，从Berkley Trilene公司商购)，以得到血栓形成表面。将2cm长的聚乙烯导管(PE60，从Becton-Dickinson公司商购)固定在颈静脉中并且由6cm长的聚乙烯导管(PE160，从Becton-Dickinson公司商购)连接到Tygon(聚乙烯)管。在分流器被打开之前这些管填充生理盐水。体外循环维持15分钟。该分流器然后被除去，带有血栓的尼龙线立即被称量。在实验开始之前已经测量了尼龙线的自重。在附装该体外循环之前试验物质(作为在生理盐水中的溶液形式，该溶液已用0.1N盐酸调节到pH 4)作为弹丸注射(快速浓注)方式来给药。
C.药物组合物的实施例 根据本发明的化合物能够用下列方式例如转化成药物制剂 静脉注射溶液 根据本发明的化合物以低于饱和溶解度的浓度被溶解在生理相容的溶剂(例如等渗盐水溶液，5％葡萄糖溶液和/或30％PEG 400溶液，它们均被调节到pH 3-5)中。对该溶液任选地进行无菌过滤和/或将其注入到无菌的和无热原的注射容器中。
权利要求
1.通式(I)的化合物以及该化合物的盐、该化合物的溶剂化物和该化合物的盐的溶剂化物，
其中
R1是氢或(C1-C4)-烷基，后者可以被羟基或(C1-C4)-烷氧基取代，
R2是氢或(C1-C4)-烷基，
和
L是(C1-C4)-链烷二基，其中一个CH2-基团可以被O原子替代，或是下式的基团
其中
*指与N原子的连接点，
R3是天然α-氨基酸或其同系物或异构体的侧基，
或
R3连接到R1且两者一起形成(CH2)3-或(CH2)4-基团，
R4是氢或甲基，
R5是(C1-C4)-烷基，
和
R6是氢或(C1-C4)-烷基。
2.根据权利要求1的通式(I)的化合物以及该化合物的盐、该化合物的溶剂化物和该化合物的盐的溶剂化物，其中
R1是氢或(C1-C4)-烷基，
R2是氢，
和
L是(C2-C4)-链烷二基或是下式的基团
其中
*指与N原子的连接点，
R3是氢，甲基，丙-2-基，丙-1-基，咪唑-4-基甲基，羟甲基，1-羟乙基，氨基甲酰基甲基，2-氨基甲酰基乙基，4-氨基丁-1-基，3-氨基丙-1-基或3-胍基丙-1-基，
或
R3连接到R1且两者一起形成(CH2)3-或(CH2)4-基团，
R4是氢或甲基，
R5是甲基，
和
R6是氢或甲基。
3.根据权利要求1或2的通式(I)的化合物以及该化合物的盐、该化合物的溶剂化物和该化合物的盐的溶剂化物，其中
R1是氢、甲基或正丁基，
R2是氢，
和
L是CH2CH2-基团或是下式的基团
其中
*指与N原子的连接点，
R3是氢，甲基，丙-2-基，丙-1-基，咪唑-4-基甲基，羟甲基，1-羟乙基，氨基甲酰基甲基，2-氨基甲酰基乙基，4-氨基丁-1-基，3-氨基丙-1-基或3-胍基丙-1-基，
或
R3连接到R1且两者一起形成(CH2)3-或(CH2)4-基团，
R4是氢或甲基，
和
R6是氢或甲基。
4.制备根据在权利要求1到3中所定义的通式(I)化合物的方法，特征在于
[A]将化合物(A)
首先在惰性溶剂中在碱存在下用通式(II)的化合物
其中R2具有在权利要求1到3中指定的意义，
和
Q是离去基团，例如氯、溴或碘，
转化成通式(III)的化合物
其中Q和R2具有如上所述的意义，
然后使通式(III)的化合物在惰性溶剂中与通式(IV)的α-氨基羧酸或α-氨基硫代羧酸的铯盐进行反应，
其中R1、R3和R4各具有在权利要求1-3中指定的意义，
PG是氨基保护基，例如叔丁氧基羰基(Boc)或苄氧基羰基(Z)，
和
X是O或S，
得到式(V)的化合物
其中R1、R2、R3、R4、PG和X各具有如上所述的意义，
随后除去保护基PG，得到通式(I-A)的化合物
其中R1、R2、R3、R4和X各具有如上所述的意义，
或
[B]使化合物(A)在惰性溶剂中在碱存在下与通式(VI)的化合物进行反应
其中PG具有如上所述的意义，
R1A是可以被羟基或(C1-C4)-烷氧基取代的(C1-C4)-烷基，
和
L1是(C1-C4)-链烷二基，其中一个CH2-基团可以被O原子替代，
得到式(VII)的化合物
其中R1A，L1和PG各具有如上所述的意义，
随后除去保护基PG，得到通式(I-B)的化合物
其中R1A和L1具有如上所述的意义，
或
[C]使化合物(B)
首先转化成通式(VIII)的化合物
其中PG，R1，R2和R5各具有在权利要求1到3中指定的意义，
和
L2是(CH2)2-或CR3R4-基团，其中R3和R4各具有在权利要求1-3中所指定的意义，
然后使通式(VIII)的化合物在惰性溶剂中在碱存在下与通式(IX)的化合物进行反应
得到式(X)的化合物
其中PG，L2，R1，R2和R5各具有如上所述的意义，
随后除去保护基PG，得到通式(I-C)的化合物
其中L2，R1，R2和R5各具有如上所述的意义，
或
[D]使化合物(A)在惰性溶剂中在碱存在下与通式(XI)的化合物进行反应
其中
L1是(C1-C4)-链烷二基，其中一个CH2-基团可以被O原子替代，
和
PG1和PG2彼此独立地是氨基保护基，例如叔丁氧基羰基(Boc)，苄氧基羰基(Z)或对甲氧基苄基(PMB)且可以是相同或不同的，
得到式(XII)的化合物
其中L1，PG1和PG2各具有如上所述的意义，
随后同时或顺序地除去保护基PG1和PG2，得到通式(I-D)的化合物
其中L1具有如上所述的意义，
以及将分别得到的通式(I-A)、(I-B)、(I-C)和(I-D)的化合物在合适的情况下用相应的(i)溶剂和/或(ii)酸转化成这些化合物的溶剂化物、这些化合物的盐和/或这些化合物的盐的溶剂化物。
5.根据在权利要求1到3中任何一项所定义的通式(I)的化合物，用于疾病的治疗和/或预防。
6.根据权利要求1到3中任何一项所定义的通式(I)化合物用于制备治疗和/或预防血栓栓塞病症的药物的用途。
7.药物，它包含在权利要求1到3中任何一项所定义的通式(I)化合物，若合适的话与惰性、无毒、药物学上合适的助剂相结合。
8.药物，它包含在权利要求1到3中任何一项所定义的通式(I)化合物和相结合使用的附加活性成分。
9.根据权利要求7或8的药物，用于血栓栓塞病症的治疗和/或预防。
10.根据权利要求7到9中任何一项的药物，用于静脉内使用。
11.通过使用在权利要求1-3中任何一项所定义的通式(I)的至少一种化合物或在权利要求7到10中任何一项所定义的药物来治疗和/或预防人和动物的血栓栓塞病症的方法。
全文摘要
本申请涉及5-氯-N-({(5s)-3-[2-氟-4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)噻吩-2-羧酰胺的前体药物衍生物，它们的制备方法，它们用于疾病的治疗和/或预防的用途，以及它们用于制造药物的用途，该药物用于疾病的治疗和/或预防，尤其用于血栓栓塞病症的治疗和/或预防。
文档编号C07D413/00GK101730695SQ200880023999
公开日2010年6月9日 申请日期2008年6月28日 优先权日2007年7月11日
发明者H·-G·勒申, U·克伦茨, M·哈特, M·J·格诺思, G·冯德根费尔德, E·迪特里克-温根罗思, A·布克米勒, S·罗里格, S·阿勒海利根, E·珀兹伯恩, C·格德斯, K·-H·施莱默, M·阿克巴巴 申请人:拜耳先灵制药股份公司