作为alk1抑制剂的羟甲基芳基取代的吡咯并三嗪的制作方法
【专利摘要】本发明涉及新的式（I）的5-[(羟甲基)芳基]-取代的吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺，涉及制备所述化合物的方法，涉及含有所述化合物的药物组合物，以及涉及所述化合物或组合物用于治疗血管生成相关的疾病，尤其是血管生成相关的眼部疾病的用途。
【专利说明】作为ALK1抑制剂的羟甲基芳基取代的吡咯并三嗪
[0001]本发明涉及新的5-[(羟甲基)芳基]取代的吡咯并[2，1-f] [1,2,4]三嗪_4_胺，涉及制备所述化合物的方法，涉及含有所述化合物的药物组合物，以及涉及所述化合物或组合物用于治疗血管生成相关疾病(尤其是血管生成相关的眼部疾病)的用途。
[0002]术语血管生成也被称为新血管形成(neovascularisation),其意为形成新的血管的过程。其不仅参与正常发育也参与许多病理学状态，所述病理学状态包括，例如，癌症、风湿性关节炎、组织损伤后的伤口愈合、动脉粥样硬化、牛皮癣和眼部疾病。
[0003]在发达国家，各种眼部疾病是绝大多数视觉障碍和失明的原因，这些眼部疾病的特征在于、病因在于和/或结果是脉络膜新血管形成、视网膜新血管形成或虹膜新血管形成或者视网膜水肿[Campochiaro (2004), Exp.0pin.Biol.Ther.4:1395-1402]。
[0004]例如，与糖尿病相关的视网膜病是在I型糖尿病中造成失明的主要原因，其在2型糖尿病中也是常见的。另一与新血管形成相关的眼部疾病是年龄相关性黄斑变性(AMD)。AMD是西方世界中50岁或以上人群失明的最常见原因，并且随着年龄的增长其越来越普遍。AMD分为湿性(新血管)或干性(非新血管)。湿型疾病是造成最严重的视力丧失的原因。
[0005]一些其它不太常见，但是却造成衰弱的视网膜疾病包括脉络膜新生血管膜(CNVM)、囊样黄斑水肿(CME，还称为黄斑水肿或黄斑肿胀)、视网膜前膜(ERM，黄斑皱褶)和黄斑裂孔。在CNVM中，来自脉络膜的畸形血管穿过视网膜层生长。这些脆弱的新血管非常容易破裂，从而造成血液和流体在视网膜层内淤积。在CME—其因为疾病、损伤或手术而发生——中，液体在黄斑层内聚集，从而造成模糊、扭曲的中央视力。ERM (黄斑皱褶)是在黄斑上方形成的玻璃纸 样膜，其可通过造成视力模糊和扭曲而影响中央视力。
[0006]还相关的疾病为例如，视网膜色素上皮细胞(RPE)的增生和萎缩性改变、视网膜脱落、脉络膜静脉阻塞、视网膜静脉阻塞、伴随以下疾病的角膜血管形成:角膜炎、角膜移植术或角膜成形术，缺氧导致的角膜血管形成(例如频繁配戴隐形眼镜的结果)、翼状胬肉结膜、视网膜下水肿和视网膜内水肿。
[0007]已经发现血管内皮生长因子(VEGF)是血管生成的重要调节剂，并且已经涉及许多病症(包括AMD和糖尿病性视网膜病)的病理学。此外，对于AMD，已经显示玻璃体内注射抗VEGF抑制剂(如哌加他尼(pegaptinib)、兰尼单抗(ranibizumab)或阿柏西普(aflibercept))可减少脉络膜血管形成和血管渗漏[Gragoudas (2004), N.Engl.J.Med.351:2805-2816;Rosenfeld(2006)，N.Engl.J.Med.355:1419-1431;Dixon (2009)，ExpertOpin.1nvestig.Drugsl8:1573-1580]。
[0008]目前对AMD的医疗标准是雷珠单抗(兰尼单抗)一一种抗VEGF疗法。然而，所有用雷珠单抗治疗的患者中仅I/3表现出视力得到改善[Rosenfe I d (2006)，N.Engl.J.Med.355:1419-1431]。因此，具有不依赖于VEGF的作用模式的新型抗血管生成治疗策略具有改善目前的眼部疾病(糖尿病性视网膜病和AMD)的医疗标准的潜力。
[0009]ALKl (激活素受体样激酶-1)是TGF β受体家族的Ser/Thr激酶受体，其优先在内皮细胞中表达并且参与血管形成。这一家族的成员通过以下方式调节其生物学活性:通过与I型和II型丝氨酸/苏氨酸激酶受体TiiRI和TiiRII及辅助性III型受体的异四聚体复合物的配体结合。TGFP以及高亲和性配体BMP9和BMPlO可活化BMPRII或AcrRII与III型受体内皮糖蛋白的受体复合物中的ALKl [Scharpfenecker (2007), J.CellSc1.120:964-972]。BMP9与微血管内皮细胞中ALKl的结合活化了 Smadl/5/8通路[David(2007)，Bloodl09 (5):1953-1961]。过去曾假设BMP9抑制内皮细胞迁移和生成。然而，大部分的研究发现ALKl受体活化促进内皮细胞迁移、增殖和管形成[Goumans (2002)，EMBO Journal21 (7):1743-1753;Wu(2006)，Microvasc.Res.71:12-19]。
[0010]BMP9和BMPlO活化ALKl受体复合物。在内皮细胞中，TGF β也可活化ALK1，而在大多数细胞类型中TGFii通过ALK5进行信号传导。ALK5活化引起Smad2/3磷酸化，而ALKl活化引起Smadl/5磷酸化。每条Smad信号通路最终均导致对特定的靶基因集的调节:Smad2/3信号传导诱导PA1-1表达和Id-1抑制,而Smadl/5信号传导诱导Smad6、Smad7和 Id-1 表达并降低 PA1-1 表达[Deng (2006), J.Cell Biol.134:1563-1571; Ota (2002), J.Cell Physiol.193:299-318]。
[0011]III型受体内皮糖蛋白尤其在内皮细胞中在ALKl和ALK5通路的微调中起作用，调节配体受体相互作用[ten Dijke (2008), Angiogenesisll: 79-89]。内皮糖蛋白促进TGF β /ALKl 的相互作用，但是降低 TGFP /ALK5 的相互作用[David (2007)，Bloodl09:1953-1961]。
[0012]在内皮糖蛋白和ALKl中的突变与称为遗传出血性毛细血管扩张症(分别简称为HHTl和HHT2)的常染色体显性遗传病有关，其特征为血管生成障碍，如动静脉畸形和毛细血管扩张[Fernandez-Lopez (2006) , Cl in.Med.&Res.4:66-78]。仅具有 ALKl 基因(ALK+O的一个功能性拷贝的RIPl_Tag2小鼠与ALKlwt小鼠相比表现出肿瘤进展延缓和微血管密度较低。使用可溶性ALKl-Fc受体构建体RAP-041时有类似的现察结果，所述RAP-041抑制体内肿瘤血管生成并限制肿瘤生长[Cunha (2010)，J.Exp.Med.207:85-100]。
[0013]因此，迫切需要发现有效并且选择性的ALKl抑制剂，以进一步说明ALKl在血管生理学和病理学中的作用并且得到用于与血管生成和血管重塑相关的疾病的潜在治疗策略。
[0014]在W02007/147647-A1中，某些3_芳基取代的吡唑并[1，5_a]嘧啶衍生物被描述为当时公开的第一个小分子ALKl激酶抑制剂。这些化合物据说可用于治疗失调的血管生长的疾病，尤其用于实体瘤和其转移以及眼部的血管生成依赖性疾病(例如年龄相关性黄斑变性)。
[0015]已经公开了各种对许多蛋白激酶具有明显抑制作用的吡咯并[2，Ι-f] [1，2，4]三嗪-4-胺衍生物，例如 W000/71129-A1、W02005/121147-A1、W02007/056170-A2、W02007/061882-A2, W02007/064883-A2、W02007/064931-A2, W02007/079164-A2、W02008/089105-A2、W02009/136966-A1 和 W02010/12696。一般而言，这些化合物据说可
用于治疗增殖性和/或血管生成相关性疾病(例如癌症)。但是，这些公开出版物均未记载ALKl作为潜在靶向激酶。
[0016]令人惊奇的是，目前已经发现在5位具有羟甲基芳基取代基的吡咯并[2，1-f][I, 2，4]三嗪-4-胺衍生物呈现有效的和选择性ALKl激酶抑制作用，这使得这些化合物对治疗与血管生成相关的眼部疾病特别有用。
[0017]因此，在一方面，本发明涉及通式(I)的5-[(羟甲基)芳基]取代的吡咯并[2，1-f] [1,2,4]三嗪-4-胺
[0018]
【权利要求】
1.式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物和/或溶剂合物，
2.权利要求1所述的式(I)的化合物，或者其药学上可接受的盐、合物和/或溶剂合物，其中 A为C-R2，其中 R2代表氢或氟， R1代表氢、氟、氯、甲基、乙基或甲氧基， 并且 Z代表正丙基、正丁基或环己基，其各自可以被羟基取代， 或者 Z代表下式的杂环基
3.权利要求1或2所述的式(I)的化合物，或者其药学上可接受的盐、水合物和/或溶剂合物，其中 A为C-R2，其中 R2代表氢或氟， R1代表氢、氟、甲基、乙基或甲氧基， 并且 Z代表4-羟丁基或4-羟基环己基， 或者 Z代表下式的杂环基
4.一种制备如权利要求1至3所限定的式(I)的化合物的方法，其特征在于式(II)的溴代吡咯并三嗪
5.权利要求1至3任一项所限定的化合物，其用于治疗或预防疾病。
6.权利要求1至3任一项所限定的化合物用于制造治疗或预防年龄相关性黄斑变性(AMD)、脉络膜新生血管(CNV)、糖尿病性视网膜病和糖尿病性黄斑水肿(DME)的药剂的用途。
7.—种药物组合物，其包含权利要求1至3任一项限定的化合物或其药学上可接受的盐、水合物和/或溶剂合物，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
8.权利要求7的药物组合物，还包括一种或多种其它治疗剂。
9.权利要求7或8限定的药物组合物，其用于治疗或预防年龄相关性黄斑变性(AMD)、脉络膜新生血管(CNV)、糖尿病性视网膜病和糖尿病性黄斑水肿(DME )。
10.一种在哺乳动物中治疗或预防年龄相关性黄斑变性(AMD)、脉络膜新生血管(CNV)、糖尿病性视网膜病和糖尿病性黄斑水肿(DME)的方法，所述方法包括向需要治疗或预防的哺乳动物给予治疗有效量的一种或多种权利要求1至3任一项所限定的化合物，或者给予治疗有效量的权利要求7至9任一项所限定的药物组合物。
【文档编号】A61K31/53GK103764657SQ201280042804
【公开日】2014年4月30日 申请日期:2012年6月26日 优先权日:2011年7月1日
【发明者】J·克拉尔, V·沃林格尔, J·泰尔萨, M·罗贝尔, F·苏斯梅尔, 李民坚, M·波特格, S·高尔兹, D·郎, 卡尔-海茵茨·施尔默, T·施朗奇, A·绍尔, 符文朗 申请人:拜耳知识产权有限责任公司, 拜耳药业股份公司