专利名称：单胺再摄取抑制剂和钾通道激活剂的组合的制作方法
技术领域：
本发明提供了包含治疗有效量的单胺再摄取抑制剂和SK抑制剂 的药物组合物。在另一个方面，本发明提供了用于根据本发明的用途 的新颖的苯并咪唑衍生物。
背景技术：
单胺能(MA)神经元位于有限数目的不同脑区域中多巴胺能神经 元在腹侧被盖区(VTA)和黑质致密层(SNc)， 5-羟色胺能神经元在脊核 中，去甲肾上腺素能神经元在蓝斑中。所有MA神经元在脑中发挥广范 围的调节性神经传递，多巴胺能系统突出至伏核、额前皮质和边缘系 统(VTA)和紋状体(SNc)。脊5-羟色胺能神经元和蓝斑去曱肾上腺素神 经元都突出至整个前脑。
单胺能神经传递是治疗大量精神病学和神经学障碍的关键，例如 抑郁症，双相型障碍，注意力缺陷多动症(ADHD)，精神分裂症，帕 金森病，亨廷顿病等。涉及的分子耙物是突触后和突触前MA受体以及 突触前MA摄取系统，它们是控制MA信号传递的强度和时机的关键。
用多种作用于突触前MA摄取系统的药物来治疗抑郁症这些化合
物中最老的三环抗抑郁药如丙米嗪也是最低选择性的，抑制所有MA 摄取系统以及有些MA受体，且在临床上具有许多不良作用。第二代化 合物，即选择性的5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)如氟西汀和帕罗西 汀被广泛使用，具有比三环化合物少的多的经典副作用(降低的性冲动 仍然是一个问题)，尽管延长的作用时间以及高比例的非应答者会限制 它们的治疗用途。第三代MA抑制剂代表具有不同选择性特征的化合 物,从选择性的去甲肾上腺素摄取抑制剂(SNRIs)如瑞波西汀到双效 (SA和NA)抑制剂如文拉法辛和度洛西汀。抑郁症的三效化合物(SA， NA，DA)尚未面市，尽管普遍认为这样的化合物具有更快的起效。
再摄取抑制剂对MA传递的强化在临床上是确定的抗抑郁原理。在 临床前，抑郁症模型包括急性绝望模型(尾巴悬挂和强迫游泳实验)以 及更慢性的模型(慢性温和应激模型和嗅球切除模型)。此外，存在支 持药理;^莫型，证实与不同MA系统的相互作用(通过尼亚拉胺促进活动 能力的血清素综合征，通过瑞波西汀预防丁苯那嗪诱导的下垂的去曱 肾上腺素综合征，和作为哌醋曱酯诱导的刻板症和活动能力的多巴胺 综合征)。
通过增加MA神经元的电发射或发射模式，可以达到增加的MA传 递。 一般而言，MA神经元不规则地发射，这通过相对兴奋的和抑制的 突触前动力以及它们的内源节律性活性来测定。达到突触前末端的动 作电位会比以单一发射模式实现的动作电位更有效地增加MA释放 VTA发射模式的差别传入调节会有力调节伏核中强直性(tonic)和位 相性(phasic)多巴胺传递之间的平衡。
用选择性的蜜蜂毒物肽组分蜂毒明肽阻断小传导率^激活的钾通 道(SK通道)，也可以在局部给药后体外和体内地将多巴胺能神经元有 效地从规则的起搏器样发射转换成高脉沖模式。但是，由于蜂毒明肽 的血脑屏障通透性较差，该化合物不适用于行为测试。
发明内容
本发明提供了治疗大量精神病学和神经学疾病的新原理，它基于 不同脑区域中改变的MA信号传递。本发明集中于在MA摄取机制的全 部或子集和在相同的阻断一种或多种突触前SK通道(SK1， SK2和优选 的SK3，它是在MA神经元中表达的优势SK亚型)的活性的组合治疗作 用。该治疗作用可以通过同时使用单胺再摄取抑制剂和SK抑制剂来实 现，即通过使用2种分开的化合物。但是，也可以使用具有该双重治 疗活性的 一种治疗活性成分来实现。
也根据本发明，我们已经发现了具有有效的(nM)双重MA抑制和 SK通道抑制作用的小分子有机化合物。因此，在第一个方面，本发明提供了药物组合物，其包含治疗有
效量的选自下述的活性药物成分(API): A)单胺再摄取抑制剂；和B) S K 抑制剂；以及一种或多种佐剂、赋形剂、载体和/或稀释剂。 在另一个方面，本发明提供了式I的苯并咪唑衍生物
其异构体或其异构体的混合物，或其药学上可接受的盐，其中
R1， R2， f和W彼此独立地代表氢、卣素、三氟曱基、三氟甲氧 基、氰基、烷基、烷氧基、氨基、^烷基-氨基或尾#-二烷基-氨基；
Z代表氢、烷基或节基，该节基可以任选地被下述取代基取代一 次或多次卤素、三氟曱基、三氟甲氧基、氰基、烷基、烷氧基、氨 基、^烷基-氨基和/或巩^二烷基-氨基；
X代表CH-A'， N-A'，或C-A〃；其中
A'代表式Ia或Ib的基团
(!a) ;或 (lb) ;其中
B代表CH2， 0或S; Y代表氢，氟，羟基或烷氧基；且
R5， R6， R7， R8， R9， R1。， R11, R12， R"和R"彼此独立地代表氩、卣 素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、烷基、烷氧基、氨基、^烷基-氨基或M ^二烷基-氨基；且
A〃代表式Ic的基团(lc);其中
R5， R6, R7， R8， R9， R1。， R11， R12， R"和R"彼此独立地代表氢、卣 素、三氟曱基、三氟甲氧基、氰基、烷基、烷氧基、氨基、#-烷基-氨基或A ^二烷基-氨基。
本领域技术人员从下面的详述和实施例会明白本发明的其它目的。
发明详述
药物组合物
在第一个方面，本发明提供了药物组合物，其包含治疗有效量的 选自下述的活性药物成分(API):
A) 单胺再摄取抑制剂；和
B) SK抑制剂；
以及一种或多种佐剂、赋形剂、载体和/或稀释剂。 载体必须是"可接受的"，其含义是与制剂的其它成分相容，且 对其受体无害。
在一个优选的实施方案中，活性药物成分(API)在亚微摩尔水平 (即低于1 pM)、优选在低纳摩尔水平(即低于0.1 ^M)表现出生物活 性。
在另一个优选的实施方案中，单胺再摄取抑制剂是多巴胺摄取抑 制剂，尤其是丁氨苯丙酮，舍曲林，诺米芬辛，或氯苯咪吲味，或伐 诺司林，或去.f:肾上腺素摄取抑制剂，尤其是阿莫沙平，阿托西汀， 瑞波西汀，或5-羟色胺再摄取抑制剂，尤其是西酞普兰，依他普仑，
12氟西汀，马来酸氟伏沙明，帕罗西汀，舍曲林或齐美利定。
在一个更优选的实施方案中，单胺再摄取抑制剂是选自下述的选
择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI):西酞普兰(Celexa， Cipramil， Emocal， Sepram)， 草酸依他普仑 (Lexapro， Cipralex， Esertia)， 氟西汀 (Prozac, Fontex, Seromex， Seronil， Sarafem, Fluctin (EUR))，马来酸氟伏沙明(Luvox, Faverin)，帕罗西汀 (Paxil, Seroxat， Aropax， Deroxat)和舍曲林 (Zoloft, Lustral， Serlain)。
在第三个优选的实施方案中，根据本发明使用的SK抑制剂是如下 面所定义的式I的苯并咪唑衍生物。
在另一个优选的实施方案中，本发明的药物组合物包含具有单胺 再摄取抑制剂和SK抑制剂双重活性的化合物作为唯一活性药物成分 (API)。
在一个更优选的实施方案中，具有单胺再摄取抑制剂和SK抑制剂 双重活性的API是如下面所定义的式I的苯并咪唑衍生物。
在另一个更优选的实施方案中，具有单胺再摄取抑制剂和SK抑制 剂双重活性的API在亚微摩尔水平(即低于1 pM)、优选在低纳摩尔水 平(即低于0.1 pM)表现出双重生物活性。
尽管用于治疗的本发明的化学化合物可以以粗化学化合物形式施 用，优选地在药物组合物中引入活性成分，任选地以生理上可接受的 盐的形式或以前药形式，以及一种或多种佐剂、赋形剂、载体、緩沖 剂、稀释剂和/或其它常用药物辅料存在。
本发明的药物组合物可以通过适合目标治疗的任意常规途径给 药。优选的给药途径包括口服给药，尤其以片剂、胶嚢、糖衣丸、散 剂、或液体形式给药，和肠胃外给药，尤其表皮的、皮下的、肌肉内 的或静脉内的注射。本发明的药物组合物可以由本领域技术人员使用 合适目标制剂的标准方法和常规技术来制备。当需要时，可以采用适 合持续释放活性成分的组合物。
关于制剂和给药的技术的其它细节，可以参见Remington's Pharmaceutical Sciences (Maack Publishing Co., Easton， PA)的最新版。
实际剂量取决于待治疗的疾病的性质和严重性，由医师自由决定， 且可以通过剂量滴定根据本发明的特定情形变化，以生成希望的治疗 作用。
苯并咪唑4汁生物
在另一个方面，本发明提供了新颖的苯并咪唑衍生物。本发明的
苯并咪唑衍生物可以表征为式I
R1
(I)
其异构体或其异构体的混合物，或其药学上可接受的盐，其中
R1， R2， f和W彼此独立地代表氢、卣素、三氟曱基、三氟甲氧 基、氰基、烷基、烷氧基、氨基、^烷基-氨基或^ #-二烷基-氨基； 且
Z代表氢、烷基或爷基，该千基可以任选地被下述取代基取代一 次或多次卤素、三氟曱基、三氟甲氧基、氰基、烷基、烷氧基、氨 基、^烷基-氨基和/或A^二烷基-氨基；
X代表CH-A'， N-A'，或C-A〃；其中
A'代表式Ia或Ib的基团:
(la) ;或 (的；其中
B代表CH2， 0或S;Y代表氢，氟，羟基或烷氧基；且
R5， R6， R7， R8， R9， R1。， R11， R12， R"和R"彼此独立地代表氢、卤
素、三氟甲基、三氟曱氧基、氰基、烷基、烷氧基、氨基、^烷基-
氨基或M ^二烷基-氨基；且A〃代表式Ic的基团
(lc) ;其中
R5， R6， R7， R8， R9， R1。， R11， R12， R"和R"彼此独立地代表氩、卣
素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、烷基、烷氧基、氨基、y^烷基-
氨基或凤A^二烷基-氨基。
但是，在一个特定实施方案中，本发明的苯并咪唑衍生物不是
2- (4-苄基哌啶-1-基)-5， 6-二甲氧基-l^苯并咪唑；
2- [4- (4-氯苄基)哌嗪-l-基]-l-丙基-l^苯并咪唑；
2- [4- (4-氯苄基)哌嗪-l-基]-1-异丙基-1 V-苯并咪唑；
2-[4-(2， 5-二甲基-卡基)哌嚷-l-基]-6-三氟曱基-1 f苯并咪唑；
6-三氟曱基-2_ [4- (2-三氟甲基-苄基) -哌嗪-l-基]苯并咪
峻；
2- [4- (4-叔丁基千基)哌嗪-1-基]-6-三氟甲基-l^苯并咪唑；
2- [4- (2， 6-二氯苄基)哌嗪-l-基]-6-三氟曱基-lf苯并咪唑；
2- (4-二苯曱基哌嗪-l-基)-1- (4-氯节基)-IF苯并咪唑；
2- (4-苄基哌嗪-l-基)-l-戊基-lf苯并咪唑；
2-(4-二苯甲基哌嗪-l-基)-1-节基-1#-苯并咪唑；
2-(4-二苯曱基哌嗪-1-基)-1-曱基-1#-苯并咪唑；或
2-(4-千基哌嗪，l-基)-l^苯并咪唑。
15在第一个优选的实施方案中，本发明的苯并咪唑衍生物是式i-iv
的化合物，其中R1， R2， W和114彼此独立地代表氢、卤素、三氟曱基、 三氟甲氧基、氰基、烷基、烷氧基、氨基、^烷基-氨基或^f二烷 基-氨基。
在一个更优选的实施方案中，R1、 R2、 W和R'中的2个彼此独立 地代表卣素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、烷基、烷氧基、氨基、 ^-烷基-氨基或《^二烷基-氨基；且R1、 R2、 f和W中的另外2个都 代表氢。在一个更优选的实施方案中，R1、 R2、 W和W中代表卤素、 三氟曱基、三氟甲氧基、氰基、烷基、烷氧基、氨基、^烷基-氨基或 二烷基-氨基的2个是f和R2,或W和R3，或W和R3。 在另一个更优选的实施方案中，R1、 R2、 f和R"中的2个彼此独 立地代表囟素、三氟曱基、三氟甲氧基或氰基；且R1、 R2、 113和114中的 另外2个都代表氢。在一个更优选的实施方案中，R1、 R2、 113和114中 代表卣素、三氟甲基、三氟甲氧基或氰基的2个是f和R2，或W和R3, 或112和R3。
在另一个更优选的实施方案中，R1、 R2、 f和R4中的一个彼此独 立地代表卣素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、烷基、烷氧基、氨基、 ^烷基-氨基或A舲二烷基-氨基；且R1、 R2、 W和W中的另外3个都 代表氢。在一个更优选的实施方案中，R1、 R2、 f和114中代表卣素、 三氟曱基、三氟甲氧基、氰基、烷基、烷氧基、氨基、f烷基-氨基或 M^二烷基-氨基的一个是R'或112或R3。
在另一个更优选的实施方案中，R1、 R2、 f和114中的一个彼此独 立地代表卤素、三氟曱基、三氟甲氧基或氰基；且R1、 R2、 f和^中的 另外3个都代表氢。在一个更优选的实施方案中，R1、 R2、 113和114中 代表囟素、三氟甲基、三氟甲氧基或氰基的一个是W或W或R3。
在一个最优选的实施方案中，R1， R2， R3和IT都代表氬。
在第二个优选的实施方案中，本发明的苯并咪唑衍生物是式i-iv 的化合物，其中z代表氢、烷基或千基，该节基可以任选地被下述取 代基取代一次或多次卤素、三氟曱基、三氟曱氧基、氰基、烷基、烷氧基、氨基、萨烷基-氨基和/或M萨二烷基-氨基。
在一个更优选的实施方案中，Z代表氢、烷基或苄基，该苄基可
以任选地被卤素、三氟曱基和/或三氟曱氧基取代1次或2次。
在一个更优选的实施方案中，Z代表氢、烷基或苄基，该苄基可
以任选地被卣素和/或三氟曱基取代1次或2次。
在一个更优选的实施方案中，Z代表氢、烷基或苄基，该苄基可
以任选地被氟、氯和/或三氟甲基取代1次或2次。 在一个更优选的实施方案中，Z代表氢或烷基。 在另一个更优选的实施方案中，Z代表节基，该爷基任选地被氟、
氯和/或三氟曱基取代1次或2次。
在第三个优选的实施方案中，本发明的苯并咪唑衍生物是式I-IV
的化合物，其中X代表CH-A'或N-A'，且A'如上面所定义。
在一个更优选的实施方案中，X代表CH-A'，且A'如上面所定义。 在另一个更优选的实施方案中，X代表N-A'，且A'如上面所定义。 在第四个优选的实施方案中，本发明的苯并咪唑衍生物是式II
的化合物，
其异构体或其异构体的混合物，或其药学上可接受的盐，其中
R1， R2， R3， R4， R5， R6， R7， R8和119彼此独立地代表氢、卣素、三 氟甲基、三氟甲氧基、氰基、烷基、烷氧基、氨基、f烷基-氨基或 M二烷基-氨基；
Z代表氢、烷基或千基，该爷基可以任选地被下述取代基取代一 次或多次卣素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、烷基、烷氧基、氨 基、萨烷基-氨基和/或vV， ^二烷基-氨基；
X代表CH或N;且
B代表CH2， 0或S。
17在一个更优选的实施方案中，R1， R2， R3， R4， R5， R6， R7， f和R9 彼此独立地代表氢、卣素、三氟甲基、三氟曱氧基、氰基、烷基、烷 氧基、氨基、^烷基-氨基或乂 ^"二烷基-氨基。
在一个更优选的实施方案中，R1， R2， R3， R4， R5， R6， R7， ^和R9 彼此独立地代表氢、囟素或三氟甲基。
在一个更优选的实施方案中，R1， R2， R3， R4， R5， R6， R7， ^和R9 彼此独立地代表氢或卣素，尤其是氟或氯。
在另一个更优选的实施方案中，Z代表氢、烷基或苄基，该苄基 可以任选地被下述取代基取代一次或多次闺素、三氟曱基、三氟甲 氧基、氰基、烷基、烷氧基、氨基、萨烷基-氨基和/或AA^二烷基-氨基。
在一个更优选的实施方案中，Z代表氢或节基，该节基可以任选 地被卣素尤其是氟或氯、和/或三氟曱基取代1次或2次。
在第三个更优选的实施方案中，X代表CH或N。在一个更优选的 实施方案中，X代表CH。在另一个更优选的实施方案中，X代表N。
在第四个更优选的实施方案中，B代表CH2， 0或S。在一个更优 选的实施方案中，B代表0或S。在另一个更优选的实施方案中，B代 表CH2。在第三个更优选的实施方案中，B代表O。在第四个更优选的 实施方案中，B代表S。
在一个最优选的实施方案中，本发明的苯并咪唑衍生物是
2-(4-千基哌啶-l-基)-1F苯并咪唑；
2- (4-苄基哌啶-l-基)-1- [4-氯-3-(三氟曱基)苄基]-1F苯并咪
峻；
2- (4-苄基哌啶-l-基)-1- (3， 4-二氟苄基)苯并咪唑； 2- [4- (3， 4-二氯苯氧基)哌啶-l-基]-1F苯并咪唑； 2- [4- (3， 4-二氯苯基硫烷基)哌啶-l-基]-l沪苯并咪唑； 2- [4- (3， 4-二氯节基)哌啶-1-基]-苯并咪唑； 2-(4-千基哌"秦-l-基)苯并咪唑；
1- (3， 4-二氟苄基)-2- [4- (3， 4-二氟苄基)哌嗪-l-基]-lf苯并咪唑；或
2- [4- (3， 4-二氟节基)哌啶-l-基]-1F苯并咪唑； 或其对映体或其对映体的混合物，或其药学上可接受的盐。 在第五个优选的实施方案中，本发明的苯并咪唑衍生物是式III 的化合物，
其异构体或其异构体的混合物，或其药学上可接受的盐，其中
R1， R2， R3， R4， R5， R6， R7， Rs， R9， R1。， R11， R12， R"和R"彼此独 立地代表氢、卣素、三氟曱基、三氟甲氧基、氰基、烷基、烷氧基、 氨基、y^烷基-氨基或《^二烷基-氨基；
Z代表氬、烷基或千基，该千基可以任选地被下述取代基取代一 次或多次卤素、三氟曱基、三氟甲氧基、氰基、烷基、烷氧基、氨 基、f烷基-氨基和/或A ^二烷基-氨基；
X代表CH或N;且
Y代表氬，氟，雍基或烷氧基。
在一个更优选的实施方案中，R1， R2， R3， R4， R5， R6， R7， R8， R9， R1。， R11， R12， R"和R"彼此独立地代表氢、卣素、三氟甲基、三氟甲 氧基、氰基、烷基、烷氧基、氨基、烷基-氨基或A^二烷基-氨基。
在一个更优选的实施方案中，R1， R2， R3， R4， R5, R6， R7， R8， R9， r， R"， R12， R"和R"彼此独立地代表氢、卤素或三氟甲基。
在一个更优选的实施方案中，R1， R2， R3， R4， R5， R6， R7， R8， R9， Rie， R11， R12， R"和R"彼此独立地代表氢或卣素，尤其是氟或氯。
在另一个更优选的实施方案中，Z代表氢、烷基或爷基，该爷基 可以任选地被下述取代基取代一次或多次卤素、三氟曱基、三氟甲 氧基、氰基、烷基、烷氧基、氨基、^垸基-氨基和/或W,^二烷基-氨基。
在一个更优选的实施方案中，z代表氢或烷基。 在一个更优选的实施方案中，z代表氢。
在第三个更优选的实施方案中，X代表CH或N。在一个更优选的 实施方案中，X代表CH。在一个更优选的实施方案中，X代表N。
在第四个更优选的实施方案中，Y代表氢，氟，羟基或烷氧基。 在一个更优选的实施方案中，Y代表氢或羟基。
在一个最优选的实施方案中，本发明的苯并咪唑衍生物是二苯基曱醇；
2-(4-二苯曱基-哌啶-1-基)-1V-苯并咪唑；
2-(4-二苯曱基哌溱-1-基)-1〃-苯并咪唑；或
2- {4- [二- (4-氟苯基)曱基]哌溱-l-基)-1〃-苯并咪唑；
或其对映体或其对映体的混合物，或其药学上可接受的盐。
在第六个优选的实施方案中，本发明的苯并咪唑衍生物是式IV 的化合物，
其异构体或其异构体的混合物，或其药学上可接受的盐，其中
R1， R2， R3， R4， R5， R6， R7， R8， R9， R1。， R11， R12， R"和R"彼此独 立地代表氢、卣素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、烷基、烷氧基、 氨基、^烷基-氨基或M ^二烷基-氨基；且
Z代表氢、烷基或千基，该节基可以任选地被下述取代基取代一 次或多次卤素、三氟甲基、三氟曱氧基、氰基、烷基、烷氧基、氨 基、f烷基-氨基和/或《萨二烷基-氨基。
在一个更优选的实施方案中，R1, R2， R3， R4， R5， R6， R7， R8， R9，
20R1。， R11， R12， R"和R"彼此独立地代表氢、卤素、三氟曱基、三氟甲 氧基、氰基、烷基、烷氧基、氨基、^烷基-氨基或乂^二烷基-氨基。
在一个更优选的实施方案中，R1， R2， R3， R4， R5， R6， R7， R8， R9， R1。， R11， R12， R"和R"彼此独立地代表氢、卤素或三氟曱基。
在一个更优选的实施方案中，R1， R2， R3， R\ R5， R6， R7， R8， R9， R1。， R11， R12， R"和R"彼此独立地代表氬或囟素，尤其氟或氯。
在另一个更优选的实施方案中，z代表氢、烷基或苄基，该苄基
可以任选地被下述取代基取代一次或多次卣素、三氟甲基、三氟曱 氧基、氰基、烷基、烷氧基、氨基、^"烷基-氨基和/或W^二烷基-氨基。
在一个更优选的实施方案中，Z代表氢或烷基。在一个更优选的 实施方案中，Z代表氢。
在一个最优选的实施方案中，本发明的苯并咪唑衍生物是 2- (4-二苯亚曱基-哌啶-l-基)-1#-苯并咪唑； 或其对映体或其对映体的混合物，或其药学上可接受的盐。 认为本文所述的2个或多个实施方案的任意组合在本发明范围内。
取代基的定义
在本发明的上下文中，卤素代表氟、氯、渙或碘。因而三卤曱基 代表例如三氟甲基、三氯曱基和类似的三卣素-取代的甲基。
在本发明的上下文中，烷基表示单价饱和的、直链或支链烃链。 所述烃链优选含有1-18个碳原子(CH广烷基)，更优选1-6个碳原子 (Cw-烷基；低级烷基)，包括戊基，异戊基，新戊基，叔戊基，己基 和异己基。在一个优选的实施方案中，烷基代表CH-烷基，包括丁基， 异丁基，仲丁基和叔丁基。在本发明的另一个优选的实施方案中，烷 基代表Ch-烷基，其具体可以是曱基，乙基，丙基或异丙基。
在本发明的上下文中，烷氧基表示"烷基-0-"基团，其中烷基如 上所定义。本发明的优选烷氧基的实例包括曱氧基和乙氧基。在本发明的上下文中，舲烷基-氨基表示被如上所定义的烷基单取 代的(仲)氨基。
在本发明的上下文中，《^二烷基-氨基表示被如上所定义的烷基 二取代的(叔)氨基。
药学上可接受的盐
本发明的化学化合物可以以适合预期给药的任意形式提供。合适 的形式包括本发明的化学化合物的药学上(即生理学上)可接受的盐和
前药(pre-drug或前药(prodrug))形式。
药学上可接受的加成盐的实例包括但不限于，无毒的无机和有机 酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、高氯酸盐、磷酸盐、硫 酸盐、甲酸盐、乙酸盐、阿康酸盐、抗坏血酸盐、苯磺酸盐、苯曱酸 盐、肉桂酸盐、柠檬酸盐、双羟萘酸盐、庚酸盐、富马酸盐、谷氨酸 盐、乙醇酸盐、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、 萘-2-磺酸盐、邻苯二曱酸盐、水杨酸盐、山梨酸盐、硬脂酸盐、琥珀 酸盐、酒石酸盐、甲苯-对-磺酸盐等。这样的盐可以借助本领域熟知 的和已描述过的工艺生成。
本发明的化学化合物的药学上可接受的阳离子盐的实例包括、但 不限于，含有阴离子基团的本发明的化学化合物的钠、钾、钙、镁、 锌、铝、锂、胆碱、赖氨酸和铵盐等。这样的阳离子盐可以借助本领 域熟知的和已描述过的工艺生成。
异构体
本领域技术人员会明白，本发明化合物可以以不同的立体异构体 形式存在，包括对映体，非对映体，以及几何异构体(顺式-反式异构 体)。本发明包括所有这样的异构体和其任意混合物，包括外消旋混合 物。
外消旋形式可以借助已知方法和技术拆分为旋光对映体。 一种分 离对映体化合物(包括对映体中间体)的方式是利用旋光活性胺，通过
22酸处理释放出非对映体的拆分盐。另 一种拆分外消旋物为旋光对映体 的方法是基于在旋光活性基质上进行色谱分离。本发明的外消旋化合
物因而可以被拆分为它们的旋光对映体，例如通过D-或L_(酒石酸盐、 扁桃酸盐或樟脑磺酸盐)的分步结晶。
其他拆分旋光异构体的方法是本领域已知的。这类方法包括 Jaques J， Collet A， & Wilen S在"Enantiomers， Racemates， and Resolutions", John Wiley and Sons, New York (1981)中所述那些。
旋光活性化合物也可以从旋光活性原料或中间体制备。
前药
本发明的苯并咪唑衍生物可以任选地以合适的前药形式给药。在 本发明的上下文中，术语"前药"表示化合物，它是药物前体，且在 给药和吸收后，会经过一些代谢过程体内释放药物。
特别偏好的前药是增加本发明化合物的生物利用度的那些，例如 通过使口服的化合物更容易地吸收进血液，或增强母体化合物向特定 生物隔室(例如脑或淋巴系统)的递送的那些。
因而，本发明的苯并咪唑衍生物的合适前药的实例包括在母体化 合物的一个或多个反应基团或衍生基团修饰的化合物。特别感兴趣的 是在羧基、羟基或氨基修饰的化合物。合适衍生物的实例是酯或酰胺。
制备方法
技术领域：
本发明的苯并咪唑衍生物可以借助常规化学合成方法，例如实施 例所述那些来制备。本申请所述方法的原料是已知的，或者可以借助 常规方法从商业上可得到的化学品容易地制备。
也可以利用常规方法将一种本发明化合物转化为另 一种本发明化 合物。
本文所述反应的终产物可以借助常规技术加以分离，例如萃取、 结晶、蒸馏、色谱等。生物活性
已经鉴定出小传导率钙激活的钾通道(SK通道)的3种亚型，即SK1， SK2和SK3 (使用基因组命名法，对应KCNNl-3)。发现本发明的新颖 的苯并咪唑衍生物是SK通道(包括SK1， SK2，和SK3)的有效抑制剂。
此外，本发明的优选化合物表现出作为有效的单胺再摄取抑制剂 和小传导率钓激活的钾通道(SK通道)的抑制剂的双重活性。本发明的 优选化合物在亚微摩尔水平(即低于1 ^M)、优选在低纳摩尔水平(即 低于0.1 pM)表现出双重生物活性。
由于它们的生物活性，本发明的苯并咪唑衍生物可以用于治疗、 预防或减轻包括人在内的哺乳动物的疾病或障碍或病症，所述疾病、 障碍或病症对中枢神经系统中单胺神经递质再摄取的抑制和/或SKCa 通道的抑制有应答。
这样的疾病、障碍或病症包括抑郁症，假性痴呆，甘瑟综合征，强 制性障碍(0CD)，惊恐性障碍，记忆缺失，记忆丧失，注意力缺陷多 动症，肥胖症，焦虑，进食障碍，帕金森病，震颤性麻痹，痴呆， 老龄化痴呆，老年痴呆，获得性免疫缺陷综合征，复合性痴呆，老年 化记忆功能障碍，社交恐怖症，药物成瘾，药物误用，可卡因滥用， 烟草滥用，酒精中毒，疼痛，偏头痛，食欲过盛，月经前综合征，晚 期黄体期综合征，创伤后综合征，慢性疲劳综合征，早泄，勃起困 难，神经性厌食，睡眠障碍，孤独症，缄默症，拔毛癖，发作性睡 病，吉勒德拉图雷特病，炎性肠病或肠易激综合征。
在一个优选的实施方案中，所述疾病、障碍或病症是抑郁症，强 制性障碍(0CD)，心境障碍，躯体变形障碍，神经性贪食症，月经 前焦虑障碍，惊恐性障碍，ADHD，进食障碍，焦虑，焦虑症，惊恐性 障碍，惊恐发作，恐怖症，肠易激综合征(IBS)或早泄。
在另一个优选的实施方案中，所述疾病、障碍或病症是抑郁症，假 性痴呆，甘瑟综合征，强制性障碍(0CD)，惊恐性障碍，记忆缺失， 注意力缺陷多动症，肥胖症，焦虑，进食障碍或帕金森病。
24治疗方法
在另一个方面，本发明提供了治疗或减轻包括人在内的活动物体 的疾病或障碍或病症的方法，所述疾病、障碍或病症对中枢神经系统 中单胺神经递质再摄取的抑制和/或SKea通道的抑制有应答。
根据本发明预见到优选医学适应症是上述的那些。
附图简述
参考附图进一步解释了本发明，其中
图1显示了 NMRI小鼠(n - 4)中的5HT综合征；5-HT综合征评 分(Max = 16)相对于在t = -120 min 50 mg/ml尼亚^立胺(nialamid) s.c.给药、随后实验化合物(0.3， 1， 3 mg/kg)和/或西酞普兰(1 mg/kg)p. o.给药后的时间(min.);和
图2显示了 NMRI小鼠(n-6)中的PBZ下垂；评分(下垂max = 24; Bison max = 6)相对于在t = -60 min实验化合物(0. 3， 1和3 mg/kg) 给药、和在t = -60 min瑞波西汀(0. 1 mg/kg) p. o.给药随后在t = 一30min 40 mg/kg 丁苯那-秦(TBZ ) i.p.给药。
实施例
参考下面的实施例进一步解释了本发明，它们无意以任何方式限 制要求保护的本发明的范围。
概述该操作代表用于制备本发明化合物的一般过程。使用的缩 写如下
Ac:乙酰基
DMF: 乂 ^二甲基曱酰胺 DMSO: 二曱基亚砜 Et:乙基' eq: 当量
LCMS:液相色谱质谱法 Me:甲基
25mp: 溶点 MW:微波 rt:室温
操作A
将2-氯苯并咪唑和需要的哌啶或哌嗪衍生物(可商业上得到或 通过文献方法制备)悬浮于在密闭瓶中的乙腈中，使用微波辐射加热至 170-200。C 20-40 min。冷却至室温后，滤出沉淀的固体，用乙腈洗涤， 并重结晶，产生希望的产物。或者，通过柱色谱或通过制备型LCMS, 纯化来自反应混合物的粗产物，产生希望的产物，为游离碱。
在方案1中显示了操作A的一个实例，2-[4-(3，4-二氯苄基)哌啶 -l-基]-lf苯并咪唑的制备。
方案1
操作B
(在N2气氛下)将搅拌的2-氯苯并咪唑于干燥的DMF中的溶液冷却 至0。C，加入NaH (1.3eq)。在室温搅拌30 min后，逐滴加入需要的 节基囟化物，在室温搅拌反应混合物过夜。加入饱和的NaHC03水溶液， 用EtOAc萃取混合物。干燥合并的有机相(MgS04),过滤，并真空浓缩， 产生希望的2-氯-1-节基苯并咪唑衍生物。随后将该中间体溶于乙腈， 加入需要的哌啶或哌溱衍生物(1-2 eq)，并借助于微波辐射在密封瓶 中在190-200。C加热15-40 min。蒸发反应混合物至干燥，通过制备型 LCMS或柱色镨纯化粗产物，产生希望的产物，为游离碱。
在方案2中显示了操作B的一个实例，2-(4-千基哌啶-1-基)-1- (3， 4-二氟苄基)-IF苯并咪唑的制备。
方案2实施例1
2- [4- (3， 4-二氯千基)哌啶-l-基]-苯并咪唑
如操作A所述制备标题化合物。从反应混合物滤出沉淀的固体，
用乙腈洗涤，产生标题化合物，为盐酸盐(熔点268-270°C) 。MS (ES+);t//z
360 (M+， 100)。
实施例2
2- (4-苄基哌啶-l-基)-IF苯并咪唑
如操作A所述制备标题化合物。从反应混合物滤出沉淀的固体，用乙腈洗涤，产生标题化合物，为游离碱(熔点193-194 °C)。MS(ES+)/zz々292 ([M+l]+， 100)。
实施例3二苯基甲醇如操作A所述，从2-氯苯并咪唑和可商业上得到的a - (4-哌啶基)二苯曱醇制备标题化合物。通过碱性水溶液后处理分离标题化合物，为游离碱(熔点237-239°C)。 MS(ES+)迈/z 384 ([M+l]+， 100)。
实施例4
2- (4-苄基哌啶-l-基)-1- [4_氯-3-(三氟甲基)苄基]-1F苯并咪
峻
如操作B所述，在2个步骤中制备标题化合物。通过制备型LCMS纯化粗产物，产生标题化合物，为游离碱(熔点124-125. 5 'C)。MS(ES+); 7々484 (M+， 100)。实施例5
2- (4-苄基哌啶-l-基)-1- (3， 4-二氟苄基)-lV-苯并咪唑
如操作B所述，在2个步骤中制备标题化合物。通过制备型LCMS
纯化粗产物，产生标题化合物，为游离碱(熔点155-155. 5 'C)。
MS(ES+)/z 々418 ([M+l]+， 100)。
实施例6
2-(4-二苯甲基哌溱-l-基)-l^苯并咪唑
如操作A所述，从2-氯苯并咪唑和可商业上得到的1-(二苯基甲基)哌溱制备标题化合物。从反应混合物滤出沉淀的固体，产生标题化合物，为游离碱(熔点〉230 。C (分解))。MS(ES+)/z /z 369 ([M+l]+，100)。
实施例7
2- (4-千基哌溱-l-基)-IF苯并咪唑
如操作A所述制备标题化合物，并通过碱性水溶液后处理进行分离，为游离碱(熔点235-237°C) 。 MS(ES+)/zz/z 369 ([M+l]+， 100)。
实施例8
l- (3， 4-二氟苄基)-2- [4- (3， 4-二氟苄基)哌嗪-l-基]-IV-苯并咪
峻
如操作B所述，在2个步骤中制备标题化合物。通过制备型LCMS纯化粗产物，产生标题化合物，为游离碱(浅黄色树胶)JNMR (CDC13)52.56 (br s， 4H) ， 3.25—3.30 (m, 4H) ， 3.51 (s， 2H) ， 5.15 (s， 2H)，6.86-6.91 (m， 1H)， 6.96-7.24 (m， 8H) ， 7,65 (d， 1H) 。 MS(ES+)历々455 ([M+l]+， 100)。
实施例92- {4- [二- (4-氟苯基)甲基]哌嗪-1-基} -1 V-苯并咪唑如操作A所述，从2-氯苯并咪唑和可商业上得到的1-(4，4'-二氟二苯曱基)哌嗪制备标题化合物。从反应混合物滤出沉淀的固体，产生标题化合物，为盐酸盐(熔点〉24(TC (分解))。MS(ES+)/t A4Q5 ([M+l]+，100)。
实施例10
2- [4- (3， 4-二氯苯氧基)哌啶-1-基]-1#-苯并咪唑如操作A所述，从2-氯苯并咪唑和4- (3， 4-二氯苯氧基)哌啶制备标题化合物。从反应混合物滤出沉淀的固体，用乙腈洗涤，产生标题化合物，为盐酸盐(熔点297-298°C)。 MS(ES+)/z7々363 ([M+l]+， 100)。
实施例11
2- [4- (3, 4-二氯苯基硫烷基)哌啶-1-基]-IF苯并咪唑如操作A所述，从2-氯苯并咪唑和4- (3， 4-二氯苯基疏烷基)哌啶制备标题化合物。通过制备型LCMS纯化粗产物，产生标题化合物，为游离碱。NMR (DMS0-c^)S 1.50-1.62 (m， 2H) ， 1.95-2.03 (m， 2H),3.12-3.21 (m， 2H)， 3.65-3.70 (m， 1H)， 3.95-4.04 (m， 2H)，6.85-6.96 (ra， 2H)， 7,10-7.21 (m， 2H) ， 7.41 (d， 1H)， 7.58 (d，1H), 7.69 (s， 1H)， 11.3 (s， 1H) 。 MS(ES+)迈々378 (M+， 100)。
实施例12
2- (4-二苯亚曱基-哌啶-l-基)-1F苯并咪唑
将[1- 苯并咪唑-2-基)-哌啶-4-基]二苯基甲醇(如上所述制备)溶于三氟醋酸，在室温搅拌lh。将反应混合物蒸发至干燥，加入饱和NaHC03水溶液，用EtOAc萃取。干燥合并的有机相(MgS0j ，过滤，并真空浓缩，产生粗产物，将其在MeOH/水中重结晶，产生标题化合物，为游离碱(熔点229-230。C)。 MS(ES+)/z/A 366 ([M+l]+， 100)。
29实施例13
2-(4-二苯曱基-哌啶-l-基)-1^"苯并咪唑
将2-(4-二苯亚曱基-哌啶-1-基)-1F苯并咪唑(如上所述制备)溶于乙醇，加入催化量的10% Pd/C,在室温用氢气氢化。经硅藻土过滤反应混合物，蒸发至干燥，通过LCMS纯化粗产物，产生标题化合物，为游离碱(熔点256-258。C) 。 MS(ES+)/z /z 368 ([M+l]+， 100)。
实施例14
2- [4- (3， 4-二氟节基)哌啶-1-基]-IF苯并咪唑如操作A所述，制备标题化合物。从反应混合物滤出沉淀的固体，用乙腈洗涤，产生标题化合物，为盐酸盐。MS(ES+)/z;/z 328 ([M+l]+，100)。 HR-MS: 328.1621 ([M+l]+， C19H2。F2N3;计算值328. 162528)。
实施例15生物活性
我们实验室的临床前数据已经证实，在用单胺氧化酶抑制剂尼亚拉胺预处理后，在膜片箝电生理学中表现出体外对SK3通道抑制的选择性胜过[3H]DA、 [3H]5-HT和[3H]M再摄取超过100倍的SK通道选择性抑制剂1， 3-二-(3， 4-二氟-节基)-l， 3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺(下文称作实验化合物)与亚阈剂量的选择性的5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)西酞普兰的组合，会增强后者诱导与5-羟色胺综合征类似症状的能力。尼亚拉胺诱导的5-HT综合征范例被广泛认为会反映化合物的抑制从突触再摄取5-HT的能力。
方法给小鼠施用尼亚拉胺(50 mg/kg， s. c. ， -120 min)，然后在时间点0 min施用实验化合物(0. 3-3 mg/kg， i.p.)和西酞普兰(1 mg/kg， p. o)。然后使用下述公认的评定量表，由经过训练的观察人员对头颤搐、后肢外展、头摆动和敲钢琴行为的存在评分最大评分/小鼠=4,最小评分/小鼠=0。
该实验的结果显示在图1中。因而，该数据表明，与SSRI相组合对SK通道的阻断会诱导比单独的SSRI更好的单胺神经传递。
与该理论相一致地，我们实验室的数据也已经证实，SK通道抑制剂与亚阄剂量的去曱肾上腺素再摄取抑制剂(NRI)瑞波西汀的组合，会增强后者反转丁苯那嗪诱导的下垂的能力。丁苯那溱诱导的下垂的反转，被广泛认为会反映化合物的抑制突触再摄取去甲肾上腺素的能力。
方法在时间点-60min,给小鼠施用实验化合物(0. 3-3 mg/kg，i.p.)和瑞波西汀(0. lmg/kg， p.o.),随后施用丁苯那唤(40 mg/kg，i.p. ， -30min)。然后使用下述公认的评定量表，由经过训练的观察人员对下垂的存在评分最大评分/小鼠=4，最小评分/小鼠=0。
该实验的结果显示在图2中。
因而，该数据表明，与NRI相组合对SK通道的阻断会诱导比单独的NRI更好的单胺神经传递。
权利要求
1. 一种药物组合物，其包含治疗有效量的选自下述的活性药物成分A)单胺再摄取抑制剂；和B)SK抑制剂；以及一种或多种佐剂、赋形剂、载体和/或稀释剂。
2. 权利要求1的药物组合物，其包含具有单胺再摄取抑制剂和 SK抑制剂双重活性的化合物作为唯一活性药物成分。
3. 下述化合物用于生产药物组合物/药剂的用途A) 选自单胺再摄取抑制剂的化合物；和B) 选自SK抑制剂的化合物。
4. 式I的苯并咪唑衍生物<formula>formula see original document page 2</formula>其异构体或其异构体的混合物，或其药学上可接受的盐，其中R1， R2， W和IT彼此独立地代表氢、卤素、三氟曱基、三氟甲氧 基、氰基、烷基、烷氧基、氨基、^"烷基-氨基或^ ^-二烷基-氨基；Z代表氢、烷基或节基，该千基可以任选地被下述取代基取代一 次或多次卤素、三氟曱基、三氟甲氧基、氰基、烷基、烷氧基、氨 基、^烷基-氨基和/或#，^二烷基-氨基；且X代表CH-A'， N-A',或OA";其中A'代表式Ia或Ib的基团(la) ;或 (lb) ;其中B代表CH2， 0或S;Y代表氢，氟，羟基或烷氧基；且R5， R6， R7， R8， R9， R1。， R"， R'2, R"和R"彼此独立地代表氢、卤 素、三氟甲基、三氟曱氧基、氰基、烷基、烷氧基、氨基、^V-烷基-氨基或M ^二烷基-氨基；且A〃代表式Ic的基团(lc) ;其中R5， R6, R7， R8， R9， R1。， R11, R12， R13和R"彼此独立地代表氢、卣 素、三氟曱基、三氟甲氧基、氰基、烷基、烷氧基、氨基、^烷基-氨基或^二烷基-氨基。
5.权利要求4的苯并咪唑衍生物、其异构体或其异构体的混合 物、或其药学上可接受的盐，其中R1， R2， 113和W彼此独立地代表氢、卤素、三氟曱基、三氟曱氧基、氰基、烷基、烷氧基、氨基、y^烷基-氨基或#,^二烷基-氨基。
6. 权利要求4的苯并咪唑衍生物、其异构体或其异构体的混合物、或其药学上可接受的盐，其中z代表氢、烷基或苄基，该苄基可以任选地被下述取代基取代一 次或多次卤素、三氟曱基、三氟曱氧基、氰基、烷基、烷氧基、氨基、^烷基-氨基和/或A ^二烷基-氨基。
7. 权利要求4的苯并咪唑衍生物、其异构体或其异构体的混合 物、或其药学上可接受的盐，其中X代表CH-A'或N-A'，且 A'如在权利要求4中所定义。
8. 由式II代表的权利要求4的苯并咪唑衍生物其异构体或其异构体的混合物，或其药学上可接受的盐，其中 R1， R2, R3， R4， R5， R6， R7， 118和119彼此独立地代表氢、卣素、三 氟甲基、三氟曱氧基、氰基、垸基、烷氧基、氨基、#-烷基-氨基或 #-二烷基-氨基；Z代表氢、烷基或千基，该节基可以任选地被下述取代基取代一 次或多次卣素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、烷基、烷氧基、氨 基、^烷基-氨基和/或M^二烷基-氨基；X代表CH或N;且B代表CH2， 0或S。
9.权利要求8的苯并咪唑衍生物、其异构体或其异构体的混合 物、或其药学上可接受的盐，其中R1, R2, R3， R4， R5， R6， R7， R8和R'彼此独立地代表氢、卣素、三 氟曱基、三氟曱氧基、氰基、烷基、烷氧基、氨基、^烷基-氨基或 ^二烷基-氨基。
10. 权利要求8的苯并咪唑衍生物、其异构体或其异构体的混合物、或其药学上可接受的盐，其中Z代表氢、烷基或节基，该苄基可以任选地被下述取代基取代一 次或多次卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、烷基、烷氧基、氨 基、^烷基-氨基和/或W^二烷基-氨基。
11. 权利要求8的苯并咪唑衍生物、其异构体或其异构体的混合 物、或其药学上可接受的盐，其中X代表CH或N。
12. 权利要求8的苯并咪唑衍生物、其异构体或其异构体的混合 物、或其药学上可接受的盐，其中B代表CH2， 0或S。
13. 由式III代表的权利要求4的苯并咪唑衍生物R R,其异构体或其异构体的混合物，或其药学上可接受的盐，其中R1， R2， R3， R4， R5， R6， R7， R8， R9， R1。， R11， R12， R"和R"彼此独 立地代表氢、卤素、三氟曱基、三氟甲氧基、氰基、烷基、烷氧基、 氨基、^烷基-氨基或二烷基-氨基；Z代表氢、烷基或节基，该千基可以任选地被下述取代基取代一 次或多次卣素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、烷基、烷氧基、氨 基、^烷基-氨基和/或^萨二烷基-氨基；X代表CH或N;且Y代表氢，氟，羟基或烷氧基。
14.权利要求13的苯并咪唑衍生物、其异构体或其异构体的混合 物、或其药学上可接受的盐，，申，R1， R2， R3， R4， R5， R6， R7, R8， R9， R1。， R11， R12， R"和R"彼此独立地代表氢、囟素、三氟曱基、三氟曱氧基、氰基、烷基、烷氧基、氨基、y^烷基-氨基或^ ^二烷基-氨基。
15. 权利要求13的苯并咪唑衍生物、其异构体或其异构体的混合 物、或其药学上可接受的盐，其中Z代表氢、烷基或千基，该千基可以任选地被下述取代基取代一 次或多次卣素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、烷基、烷氧基、氨 基、^"烷基-氨基和/或^萨二烷基-氨基。
16. 权利要求13的苯并咪唑衍生物、其异构体或其异构体的混合 物、或其药学上可接受的盐，其中X代表CH或N。
17. 权利要求13的苯并咪唑衍生物、其异构体或其异构体的混合 物、或其药学上可接受的盐，其中Y代表氢，氟，羟基或烷氧基。
18. 由式IV代表的权利要求4的苯并咪唑衍生物其异构体或其异构体的混合物，或其药学上可接受的盐，其中R1， R2， R3， R4， R5， R6， R7， R8， R9， R1。, R11, R12， R"和R"彼此独 立地代表氢、卣素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、烷基、烷氧基、 氨基、^烷基-氨基或^二烷基-氨基；且Z代表氢、烷基或节基，该节基可以任选地被下述取代基取代一 次或多次卤素、三氟曱基、三氟甲氧基、氰基、烷基、烷氧基、氨 基、^烷基-氨基和/或^ ^二烷基-氨基。
19.权利要求18的苯并咪唑衍生物、其异构体或其异构体的混合 物、或其药学上可接受的盐，其中6R1， R2, R3， R4， R5， R6， R7， R8， R9， R1。， R11， R12， R"和R"彼此独立地代表氢、卣素、三氟曱基、三氟曱氧基、氰基、烷基、烷氧基、氨基、f烷基-氨基或《i^二烷基-氨基。
20. 权利要求18的苯并咪唑衍生物、其异构体或其异构体的混合物、或其药学上可接受的盐，其中Z代表氢、烷基或苄基，该苄基可以任选地被下述取代基取代一次或多次g素、三氟曱基、三氟曱氧基、氰基、烷基、烷氧基、氨基、^烷基-氨基和/或乂^二烷基-氨基。
21. 权利要求4的苯并咪唑衍生物，它是2-(4-苄基哌啶-1-基)-1F苯并咪唑；2- (4-苄基哌啶-l-基)-1- [4-氯-3-(三氟甲基)苄基]苯并咪哇；2- (4-苄基哌啶-1-基)-1- (3， 4-二氟苄基)-IF苯并咪唑；2- [4- (3， 4-二氯苯氧基)哌啶-l-基]-1F苯并咪唑；2- [4- (3， 4-二氯苯基硫烷基)哌啶-1-基]-lf苯并咪唑；2- [4- (3， 4-二氯节基)哌啶-l-基]苯并咪唑；2-(4-节基哌嗪-l-基)-lV-苯并咪唑；1- (3, 4-二氟苄基)-2- [4- (3， 4-二氟苄基)哌嗪-l-基]-1V-苯并咪峻.[l- (lf苯并咪唑-2-基)-哌淀-4-基]二苯基曱醇；2- (4-二苯曱基-哌啶-l-基)-l^苯并咪唑；2-(4-二苯曱基哌漆-1-基)-1F苯并咪唑；2-{4-[二-(4-氟苯基)曱基]哌嗪-l-基卜lV-苯并咪唑；或2- (4-二苯甲叉-哌啶-l-基)-1 F苯并咪唑；或其对映体或其对映体的混合物，或其药学上可接受的盐。
22. —种药物组合物，其包含治疗有效量的根据权利要求4-21中任一项的苯并咪唑衍生物、或其药学上可接受的加成盐、或其前药，以及一种或多种佐剂、赋形剂、载体和/或稀释剂。
23. 根据权利要求4-21中任一项的苯并咪唑衍生物、或其药学上可接受的加成盐、或其前药用于生产药物组合物的用途，所述药物组合物用于治疗、预防或减轻包括人在内的哺乳动物的疾病或障碍或病症，所述疾病、障碍或病症对中枢神经系统中单胺神经递质再摄取的抑制和/或SKea通道的抑制有应答。
24. 根据权利要求23的用途，其中所述疾病、障碍或病症是抑郁症，假性痴呆，甘瑟综合征，强制性障碍(0CD),惊恐性障碍，记忆缺失，记忆丧失，注意力缺陷多动症，肥胖症，焦虑，进食障碍，帕金森病，震颤性麻痹，痴呆，老龄化痴呆，老年痴呆，获得性免疫缺陷综合征复合性痴呆，老年化记忆功能障碍，社交恐怖症，药物成瘾，药物误用，可卡因滥用，烟草滥用，酒精中毒，疼痛，偏头痛，食欲过盛，月经前综合征，晚期黄体期综合征，创伤后综合征，慢性疲劳综合征，早泄，勃起困难，神经性厌食，睡眠障碍，孤独症，缄默症，拔毛痺，发作性睡病，吉勒德拉图雷特病，炎性肠病或肠易激综合征。
25. 治疗、预防或减轻包括人在内的活动物体的疾病或障碍或病症的方法，所述疾病、障碍或病症对于中枢神经系统中单胺神经递质再摄取的抑制和/或SKea通道的抑制有应答，该方法包含下述步骤给这样的有此需要的活动物体施用治疗有效量的根据权利要求4-21中任一项的苯并咪唑衍生物、或其药学上可接受的加成盐、或其前药。
全文摘要
本发明提供了包含治疗有效量的单胺再摄取抑制剂和SK抑制剂的药物组合物。在另一个方面，本发明提供了用于根据本发明的用途的新颖的苯并咪唑衍生物。
文档编号A61K31/445GK101489553SQ200780024856
公开日2009年7月22日 申请日期2007年7月2日 优先权日2006年7月3日
发明者B·L·埃里克森, D·彼得斯, D·斯特罗贝克, J·P·雷德罗比, L·托伊贝尔, P·克里斯托弗森, T·H·约翰森, U·S·瑟伦森 申请人:神经研究公司