山楂和葛及它们对心血管疾病的作用的制作方法
【专利摘要】本发明总体而言涉及健康和良好状态领域。具体而言，本发明致力于高脂血症、高胆固醇血症及与其相关的障碍。例如，本发明描述了包含葛和山楂的组合物，其用于治疗、减轻或预防与高胆固醇血症相关的障碍。
【专利说明】山楂和葛及它们对心血管疾病的作用
[0001] 本发明总体而言涉及健康和良好状态领域。具体而言，本发明致力于高脂血症、高 胆固醇血症及与其相关的障碍。例如，本发明描述了含葛（kudzu)和山楂（hawthorn)的组 合物，其用于治疗、减轻或预防与高胆固醇血症相关的障碍。
[0002] 心血管疾病（CVDs)在全球范围内是死亡和残疾的首要原因。每年受CVDs严重侵 袭的人比任何其他原因都多。根据WHO报告，在2008年估计1730万人死于CVDs，占全球所 有死亡的30%。在这些死亡中，估计730万是由于冠状动脉心脏病，620万人是由于卒中。 在2030年之前，几乎2360万人将死于CVDs，主要由于心脏病和卒中。这些被推断为死亡的 单一首要原因。
[0003] 已知葛和山楂对降低血脂有作用，且它们均已经被列为在治疗高脂血症中十大最 常用的中国传统成分。然而，这两种成分有它们的局限性。
[0004] 山楂为蔷薇科的开花灌木/小乔木在心血管疾病中具有广泛的使用历史，可追溯 至第1世纪。山楂已经显示了对血胆固醇降低具有有希望的作用。然而，为达到生物学显 著作用，每日消耗山楂汁经常引起胃部不适，原因是由于其酸味。
[0005] 此外，山楂对血甘油三酯的降低作用有限，在血脂中血甘油三酯对于心血管疾病 是一个重要的风险因素。
[0006] 葛（Radix Pueraria)是异黄酮葡萄糖苷丰富来源，在传统上已用于治疗酒精中 毒、糖尿病、胃肠炎和耳聋。葛中最丰富的异黄酮是葛根素（黄豆苷元8-C-葡萄糖苷）。其 化合物还包括黄豆苷元、黄豆苷（黄豆苷元7-0-葡萄糖苷）和其他异黄酮类。最初观察 到的是葛根素在肝细胞中降低载脂蛋白（ΑροΒΙΟΟ)分泌，但在肠内细胞系中没有这种作用 (Lee等，2002(LeeJS，等，BMCComplementAlternMed·2002 年12月16日；2:12。Epub 2002)。
[0007] 当以避免明显不期望的副作用或肠道不适的低剂量施用时，山楂或葛对血脂或胆 固醇降低没有统计学上显著的作用。
[0008] 然而，本领域对于能安全使用而无副作用且能降低患心血管障碍的风险的天然制 剂有明确的需要。
[0009] 本发明人已经致力于该需求。
[〇〇1〇] 因此，本发明的目的是改善现有技术水平，特别是提供克服现有技术问题和致力 于上文所述需要的天然组合物。
[〇〇11] 本发明人惊讶地发现独立权利要求的主题实现了本发明的目的。从属权利要求的 主题进一步发展了本发明的中心思想。
[0012] 特别是，本发明人在仓鼠模型中发现（当一起施用时）山楂和葛发挥协同作用，且 能统计学上显著地降低血脂和血LDL胆固醇水平，同时保持葛和山楂的各自剂量足够低以 避免不期望的副作用和不适。
[0013] 不期望受理论所束缚，本发明人相信该有益的作用是由于山楂和葛同时增加胆固 醇排泄并减少胆固醇吸收。
[0014] 因此，本发明一部分涉及包含葛和山楂的组合物，其用于治疗、减轻或预防与高脂 血症和/或商胆固醇血症相关的障碍。
[0015] 本发明还涉及葛和山楂在制备组合物中的应用，所述组合物用于治疗、减轻或预 防与商脂血症和/或商胆固醇血症相关的障碍。
[0016] 与高脂血症和/或高胆固醇血症相关的障碍为本领域技术人员所熟知（参见例如 Bhatnagar D.等，BMJ 2008;337:a993,将其引入作为参考）。例如，高胆固醇血症是动脉粥 样硬化或冠状动脉心脏病的主要原因之一。
[0017] 高脂血症特征为血液中任何或所有的脂质和/或脂蛋白的异常升高的水平。
[0018] 例如，与高脂血症和/或高胆固醇血症相关的障碍可以是心血管障碍。
[〇〇19] 心血管障碍是心脏和血管的一组障碍，包括冠状动脉心脏病、脑血管疾病、外周动 脉疾病、风湿性心脏病、深静脉血栓形成和肺栓塞等。"心血管障碍"一般是指影响心血管系 统的任何疾病，特别是指与动脉粥样硬化（动脉病）有关的那些障碍。这些病症通常具有 相似的原因、机制和治疗。
[0020] 动脉粥样硬化是称为动脉内壁上的斑块的脂肪沉着物（诸如胆固醇）的累积。在 检测到心脏问题时，动脉粥样硬化通常相当严重，已经发展了数十年。更常见地是斑块突然 破裂，引起血栓的形成，其将迅速阻塞血流，导致外围组织在仅仅5分钟内死亡。该突变事 件被称为梗死形成。最常确认的情况之一被称为冠状动脉的冠状动脉血栓形成，引起心肌 梗死（心脏病发作）。在通向脑的动脉中的相同的过程通常称为卒中。另一个非常严重的 疾病状态中的通常情况是由于腿供血不足造成的跛行，通常由狭窄和凝块造成狭窄的动脉 瘤段二者共同引起的。
[0021] 动脉粥样硬化的主要原因尚且未知，其是影响动脉血管的综合征一动脉壁中的 炎症应答，后者主要由巨噬细胞的积聚引起，并由低密度脂蛋白（LDL，携带胆固醇和甘油三 酯类的血浆脂蛋白）促进，而没有通过功能性高密度脂蛋白（HDL)从巨噬细胞适当移去脂 肪和胆固醇。其通常被称为动脉的硬化或生垢（furring)。这是由动脉内的多个斑块的形 成引起的。
[0022] 高脂血症对于动脉粥样硬化是最重要的风险因素，动脉粥样硬化是心血管疾病的 主要原因。高脂血症还可按升高的脂质的类型直接分类，即高胆固醇血症、高甘油三酯血症 或在混合性高脂血症中为这二者。脂蛋白（a) (Lipoprotein(a))水平升高也可被归类为高 脂血症的一种形式。
[0023] 现在人们为保持他们的低胆固醇水平的做出巨大努力。降低胆固醇水平的典型措 施是减少膳食胆固醇摄入，某些药物的施用和很少的其他治疗（甚至包括手术）。本发明现 在提供了方便的膳食方式以减少胆固醇水平。
[0024] 因此，本发明的组合物可用于降低血浆总胆固醇水平、特别是血浆LDL胆固醇水 平。
[0025] 低LDL胆固醇浓度减少了心血管障碍的风险。
[0026] 如果低LDL水平结合高HDL胆固醇水平，则该作用甚至更显著。可以通过体重减 轻和/或通过锻炼实现HDL胆固醇水平增加。
[0027] 因此如果将本发明的组合物在热量限制方案中施用和/或施用于定期进行有氧 锻炼的个体，则是优选的。
[0028] 能使用本发明的组合物预防、改善或治疗的典型的心血管障碍可选自动脉粥样硬 化、心肌梗死、冠状动脉心脏病、卒中、周围血管疾病或其组合。
[0029] 此外或作为选择地，本发明的组合物还可用于治疗或预防高血甘油三酯水平和/ 或与之有关的障碍。
[0030] 公众关注的一个主要领域是心脏健康。因为本发明证明的本文所述的组合物的作 用，本发明的组合物可用于促进心脏健康和/或用于治疗、减轻或预防心脏健康受损。
[0031] 在治疗应用中，以足以至少部分地治愈或阻止疾病的症状和/或其并发症的量施 用组合物。将足以实现这一目的的量定义为"治疗有效剂量"。用于该目的的有效量将取决 于许多本领域的技术人员已知的因素，例如疾病的严重性和患者的体重和总体状况。
[0032] 在预防应用中，将本发明的组合物以足以至少部分地降低发生疾病的风险的量施 用于易患或有风险罹患特定疾病的患者。将该量定义为"预防有效剂量"。而且，精确的量 取决于许多患者特异性的因素，例如患者的健康状况和体重。
[0033] 根据剂量-效应曲线本发明的组合物是有效的。它们可以以治疗有效剂量或预防 有效剂量施用。技术人员将能适合地确定所述剂量。
[0034] 然而，通常本发明的组合物可以以相应于每kg体重每天至少0.5g、lg或3g山楂 和至少0. 6g、3g或6g葛的日剂量施用。
[0035] 例如，本发明的组合物可包含至少0. 5g山楂和至少0. 6g葛/kg体重/天。
[0036] 或者，本发明的组合物可包含至少lg山楂和至少3g葛/kg体重/天。
[0037] 另外，或者，本发明的组合物可包含至少3g山楂和至少6g葛/kg体重/天。
[0038] 为避免不期望的副作用、诸如异味，剂量应当保持在适当低的水平。
[0039] 例如，山楂的剂量可不超过2. 5g/kg体重/天的剂量,且葛的剂量可不超过6g/kg 体重/天。
[0040] 可以以任何适于施用于人或动物的形式提供山楂。例如，山楂可以作为鲜果、干 果、山楂叶或作为其提取物提供。
[0041] 可以以任何适于施用于人或动物的形式提供葛。例如，葛可以作为葛根、葛叶、葛 花、干燥的葛（dried kudzu)或作为其提取物提供。
[0042] 所述组合物可以是适于人或动物消耗的任何组合物。
[0043] 如此，所述组合物可选自食物产品、饮料、功能食品、营养医学品 (nutraceutical)、食品添加剂、营养配方产品和宠物食品。
[〇〇44] 由于与高脂血症和/或高胆固醇血症相关的障碍通常随老化出现，所以本发明的 组合物可施用于成人或老人。
[〇〇45] 为本发明目的，如果个体已超过其出生国平均预期寿命的一半、优选如果其已超 过其出生国平均预期寿命的三分之二、更优选其已超过其出生国平均预期寿命的四分之 三、最优选其超过其出生国平均预期寿命的五分之四时，则该个体应被视为"老人"。
[0046] 例如，本发明的组合物可被施用于年龄在45、50、55、60、65、70、75或80岁以上的 人。
[0047] 由于与高脂血症和/或高胆固醇血症相关的障碍不仅发生在人类中，也发生在动 物中，所以本发明的组合物可施用于人或动物、例如伴侣动物、诸如猫或狗。
[0048] 基于美国心脏病协会、NIH和NCEP对空腹HDL水平和心脏病风险提供的指南，对 于男性低于40mg/dL的HDL胆固醇水平和对于女性低于50mg/dL的HDL胆固醇水平引起心 脏病风险增加。对于女性60-50mg/dL的HDL胆固醇水平和对于男性60-40mg/dL的HDL胆 固醇水平被认为是正常的。
[0049] 因此，本发明的组合物可施用于具有60mg/dL以下、50mg/dL以下或40mg/dL以下 的空腹HDL胆固醇水平的人。
[0050] 美国心脏病协会、NIH和NCEP还已经提供了用于空腹LDL-胆固醇水平和心脏病 风险的一套指南。
[0051] 100至129mg/dL的空腹LDL-胆固醇水平对应于接近最佳的LDL水平，对应于发展 为具有症状的心血管疾病事件的更高比率。
[0052] 130至159mg/dL的空腹LDL-胆固醇水平对应于临界的高LDL水平，对应于发展为 具有症状的心血管疾病事件的更高比率。
[0053] 160至199mg/dL的空腹LDL-胆固醇水平对应于高LDL水平，对应于发展为具有症 状的心血管疾病事件高得更多的比率。
[0054] 最后，200mg/dL以上的空腹LDL-胆固醇水平对应于非常高的LDL水平，对应于发 展为具有症状的心血管疾病事件最高的增加的比率。
[0055] 因此，本发明的组合物可施用于具有100mg/dL以上、130mg/dL以上、160mg/dL以 上或200mg/dL以上的空腹LDL胆固醇水平的人。
[0056] 有利地，可在高脂肪或高LDL胆固醇膳食即将消耗之前、与其一起或刚消耗之后 消耗本发明的组合物。
[0057] 如果膳食包含多于60%、多于80%或多于100%的每日推荐摄入脂肪量则其将被 认为是高脂肪的。
[0058] 类似地，如果膳食包含超过60 %、超过80 %或超过100 %的每日推荐LDL胆固醇摄 入量则其将被认为是高LDL胆固醇的。
[0059] 如此，组合物可以在从摄入高脂肪和/或高LDL胆固醇膳食1小时之前至1小时 之后的时间范围被施用。
[0060] 本领域技术人员将理解，他们可以自由地组合本文所述的本发明的所有特征而不 背离所公开的本发明的范围。特别是，可将对本发明的用途所述的特征应用于本发明的组 合物，反之亦然。
[0061] 本发明的其它优点和特征从如下实施例和附图中是显而易见的。
[0062] 图1显示与HFD-安慰剂相比，山楂和植物固醇的组合治疗在相同剂量显著地和协 同地降低血胆固醇。通过单因素 AN0VA、随后通过Tukey多重比较测定和独立学生t测定来 分析数据。均值土SEM，η = 8-12, *P〈0. 05,对比对照；fP<〇.〇5,对比HFD安慰剂。 实施例
[〇〇63] 山楂和葛根对心血管疾病的协同保护作用。
[〇〇64] 背景：血胆固醇水平（高胆固醇血症）的异常升高与心血管疾病强烈相关，因为 其促进动脉中的动脉粥样化发展（动脉粥样硬化）。该疾病过程导致心肌梗死（心脏病发 作）、卒中和周围血管疾病。
[〇〇65] 血总胆固醇：治疗6周后，高脂肪膳食（HFD)显著升高血液胆固醇达67mg/dL (表 1. 1，HFD-安慰剂对比对照）。使用山楂全果浆液或者葛根水提物同时治疗与HFD安慰剂相 比对高血液胆固醇没有显著的改变（图1，HFD-K、HFD-H与对照对比，*P〈0. 05 ;HFD-K、HFD-H 与HFD-安慰剂对比，P>0. 05)。尽管这两个单独的成分本身不显示显著的保护作用，但与 HFD-安慰剂相比，葛根和植物固醇的组合治疗在相同剂量显著降低血液胆固醇（图1. 1， HFD-K/H对比HFD安慰剂，fP<0.05 )。此外，组合治疗与各单独治疗相比对高血液胆固醇 显示协同的降低作用（表1.1)。
[0066] 表1. 1.在高脂肪膳食（HFD)仓鼠中葛根⑷水提物和山楂全果浆液⑶的血总 胆固醇（TC)降低作用。
[0067]
【权利要求】
1. 包含葛和山楂的组合物，其用于治疗、减轻或预防与高胆固醇血症相关的障碍。
2. 用于应用的依据权利要求1的组合物，其用于降低血浆总胆固醇水平。
3. 用于应用的依据前述权利要求中的一项的组合物，其用于降低血浆LDL胆固醇水 平。
4. 用于应用的依据前述权利要求中的一项的组合物，其中所述与高胆固醇血症相关的 障碍是心血管障碍。
5. 用于应用的依据权利要求4的组合物，其中所述心血管障碍选自动脉粥样硬化、心 肌梗死、卒中、周围血管疾病或其组合。
6. 用于应用的依据前述权利要求中的一项的组合物，其用于促进心脏健康和/或用于 治疗、减轻或预防心脏健康受损。
7. 用于应用的依据前述权利要求中的一项的组合物，其中所述组合物以相应于每kg 体重每天至少0. 5g、lg或3g山楂和至少0. 6g、3g或6g葛的日剂量施用。
8. 用于应用的依据前述权利要求中的一项的组合物，其中山楂作为鲜果、干果或作为 其提取物被提供。
9. 用于应用的依据前述权利要求中的一项的组合物，其中葛作为葛根、葛叶、葛花、干 燥的葛或作为其提取物被提供。
10. 用于应用的依据权利要求10的组合物，其中所述提取物是水提物。
11. 用于应用的依据前述权利要求中的一项的组合物，其中所述组合物选自食物产品、 饮料、功能食品、营养医学品、食品添加剂、营养配方产品和宠物食品。
12. 用于应用的依据前述权利要求中的一项的组合物，其中将所述组合物施用于成人 或老人。
13. 用于应用的依据前述权利要求中的一项的组合物，其中将所述组合物施用于人或 动物、例如伴侣动物、诸如猫或狗。
14. 用于应用的依据前述权利要求中的一项的组合物，其中将所述组合物在从摄入高 脂肪膳食1小时之前至1小时之后的时间范围被施用。
【文档编号】A61K36/734GK104105496SQ201380008674
【公开日】2014年10月15日 申请日期:2013年2月8日 优先权日:2012年2月10日
【发明者】赵酉酉, 张卫国, 王军宽, 夏颖, 高秋涛, O·巴莱沃尔, 白桦, 侯仰锋 申请人:雀巢产品技术援助有限公司