新颖的2,3-二氢吲哚化合物的制作方法

专利名称：：新颖的2,3-二氢吲哚化合物的制作方法新颖的2,3-二氢吲哚化合物发明领域本发明涉及对多巴胺D4受体和对5-HT2A受体具有亲合性的新颖的2,3-二氪吲咮化合物。由此，所述化合物可以用于某些精神病学和神经病学疾病的治疗中，特别是精神病(psychoses)。发明背景多巴胺D4受体属于受体的多巴胺D2亚家族，被认为是神经安定药产生抗精神病药作用的原因。已知主要经D2受体的拮抗作用发挥它们的作用的神经安定药物的特征锥体外系副作用是由于D2受体在大脑紋状体区域中的拮抗作用。然而，多巴胺D4受体主要位于大脑区域而不是紋状体，这意味着多巴胺D4受体的拮抗剂将不会产生锥体外系副作用。这^皮抗精神病药氯氮平例证说明，其对D4比对D2受体具有更高的活性，并且不存在锥体外系副作用(VanTol等人，Nature1991,350,610;HadleyMedicinalResearchReviews1996,16,507-526,和SannerExp.Opin.Ther.Patents1998,8,383-393)。多种假定为选择性D4受体拮抗剂的D4配体(L-745，879和U-101958)都表明具有抗精神病潜在能力(Mansbach等人Psychopharmacology1998,135,194-200)。然而，最近报道，这些化合物在体外效力测定中是部分D4受体激动剂(Gazi等人Br.J.Pharmacol.1998,124，889-896和Gazi等人Br.J.Pharmacol.1999,128,613-620)。此外，已经表明，为有效抗精神病药的氯氮平是一种静止拮抗剂(Gazi等人Br.J.Pharmacol.1999，128，613-620)。因此，为部分D4受体激动剂或者拮抗剂的D4配体可能对精神病具有有益的作用。多巴胺D4拮抗剂还可以用于治疗认知缺陷(Jentsch等人Psychopharmacology1999,142,78-84)。此外，注意力涣散多动症的亚型"伯发性松散(inattentive)"和编码多巴胺D4受体的基因中的衔接重复之间的基因联系的证据已经被公开(McCracken等人Mol.Psychiat.2000，5,531-536)。D4受体和注意力涣散多动症之间的联系通过公开的数据得到了进一步强化，所述数据表明D4受体拮抗剂抵消通过新生6-羟基多巴胺病变诱发的大鼠极度活i夭-该疾病的一种临床才莫型(Zhang等人Psychopharmacology2002,161，100-106)。这清楚地表明了多巴胺04受体和注意力涣散多动症之间的联系，和影响所述受体的配体可以用于该具体病症的治疗中。对于为不同5-羟色胺受体亚型的配体的化合物，已知它们的多种作用。关于5-HT2A受体，先前被称为5-H丁2受体，已经报道了以下作用，例如抗抑郁作用和改进睡眠品质(Meert等人Drug.Dev.Res.1989,18，119),在精神分裂症患者中降低精神分裂症的负症状和通过经典神经安定药治疗引起的锥体外系副作用(GeldersBritishJ.Psychiatry1989，155(suppl.5)，33)。此外，选择性的5-H丁2A拮抗剂可以有效预防和治疗偏头痛(ScripReport;"Migraine-Currenttrendsinresearchandtreatment";PJBPublicationsLtd.;May1991)和可以有效治疗焦虑症(Colpart等人Psychopharmacology1985，86,303-305和Perregaard等人CurrentOpinioninTherapeuticPatents1993，1，101-128)。一些临床研究涉及攻击行为中的5-HT2受体亚型。此外，除了它们的多巴胺阻断性能之外，一般的5-羟色胺-多巴胺拮抗剂神经安定药具有5-H丁2受体拮抗作用，并且已经报道具有抗攻击行为作用(Connor等人Exp.Opin.Ther.Patents.1998，8(4),350-351)。最近，还积累了支持选择性5-HT2A拮抗剂作为能够治疗精神病的阳性症状的药物的合理性的证据(Leysen等人CurrentPharmaceuticalDesign1997，3，367-390和CarlssonCurrentOpinioninCPNSInvestigationalDrugs2000,2(1),22-24)。据此，多巴胺D4受体配体是治疗精神分裂症和其它精神病的潜在药物，和对多巴胺D4和5-H丁2A受体具有联合作用的化合物可能对精神分裂症中的阳性和阴性症状具有进一步的改良作用益处，包括抑郁和焦虑症状。与本发明化合物相关的多巴胺D4配体已知于WO98/28293中。其中公开的茚满和二氢吲哚衍生物具有以下通式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中A为。引哚，和Y为构成茚满或者二氢吲哚的基团，和其它取代基如该申i青中所定义。其中茚满或者二氪吲咮被替换为吡咯并[2，3-b]吡啶、苯并咪唑或者呋喃并[2,3-b]吡啶的其它多巴胺D4配体描述在WO94/20497、WO94/22839和US5,700,802中。大多数lipofilic药物主要通过多种细胞色素P450同工酶催化的肝内氧化代谢作用从体内排出。被认为是药物可药用性的一个最重要药物动力学参数的体内肝脏血液-清除率(CLb)(Bennet，L.Theroleofpharmacokineticsinthedrugdevelopmentprocess。Integrationofpharmacokinetics,pharmacodynamics,andtoxicologyinrationaldrugdevelopment,Ed.A.Yacobi等人,PlenumPress,NewYork,1993.P.115-123)在理论上可以通过固有清除率CLint、肝血流量(Q)和药物在血液中的自由未结合部分(fu)的计算进行评价，CLb=(Q*fu*CLint)/(Q+fu*CLint)。据此，具有高CLint、CLb测定值的药物物质在体内将近似于肝血流量(Q),导致低口服生物利用度和短半衰期。固有清除率(CLlnt)是在对血液中养分、辅因子等等供应没有限制时，肝脏新陈代谢能力的理论测度。使用体外人类和动物肝脏制品确定人类和动物中固有清除率(CLmt)的值的体外方法，如例如Obach,S.等人,ThePredictionofHumanPharmacokineticParametersfromPreclinicalandInVitroMetabolismData.JPET.Vol.283,Issue1,46-58,1997中所详述，已经在制药工业中广泛实施和用于评价和最优化潜在药物候选的可药用性。化合物在体内的口服生物利用度和系统半衰期与血液清除率紧密相关，和在人类中具有较高口服生物利用度和较长半衰期的化合物可以在探索程序中通过使用人类肝脏制品最佳化固有清除率(CLmt)进行寻找,寻找充分低于大约1.4L/min的平均人类肝血流量的值。一个与上述一些化合物相联系的难题是它们具有较差的口服生物利用度和它们在血液中被清除得太快，从而导致非常短的半衰期。发明概述本发明的目的是提供为多巴胺D4受体部分激动剂或者拮抗剂的化合物，特别是对多巴胺D4受体和5-H丁2A受体具有联合作用的所述化合物。另一目的是提供具有改良的药物动力学分布的所述化合物，例如更高的生物利用度和/或更长的半衰期。据此，本发明涉及新颖的式I化合物其中X-Y选自N-CH2、C=CH和CH-CH2;Z为CR"或者N;W为A、A'或者A"<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中*表示通过键连接在N上的原子:R2和R3独立地选自氢和Cw-烷基；R、R7独立地选自氢、Cw烷基、Ci-6-烷氧基和卣素；R8和R9独立地选自氢和卤素；RW为氬或者卣素；R11和R12独立地选自氢和Cw-烷基；或者其对映异构体或者盐。在第二方面中，本发明涉及如上所定义的式I化合物用于制造药物的用途，所述药物用于治疗精神分裂症的阳性、阴性和认知症状、其它精神病、焦虑症(比如泛性焦虑症、恐慌症和强迫性神经失调)、抑郁症、攻击行为、i/v知障碍、常^见抗精神病药诱发的副作用、偏头痛、注意力涣散多动症和改善睡眠。在第三方面中，本发明涉及含有治疗有效量的如上所定义的式I化合物以及一种或者多种药学上可接受的载体或者稀释剂的药物组合物。在第四方面中，本发明涉及治疗其中涉及D4受体和/或5-H丁2A受体的疾病的方法，包括给药治疗有效量的如上所定义的式I化合物。在第五方面中，本发明涉及治疗精神分裂症的阳性、阴性和认知症状、其它精神病、焦虑症(比如泛性焦虑症、恐慌症和强迫性神经失调)、抑郁症、攻击行为、认知障碍、常规抗精神病药诱发的副作用、偏头痛、注意力涣散多动症和改善睡眠的方法，包括给药治疗有效量的如上所定义的式I化合物。在第六方面，本发明涉及本发明化合物在治疗学中的应用。发明详述在具体实施方案中，本发明涉及其中X-Y为N-CH2的如上所定义的式I化合物。在另一具体实施方案中，本发明涉及其中X-Y为CH3H的如上所定义的式I化合物。在另一具体实施方案中，本发明涉及其中X-Y为CH-CH2的如上所定义的式I化合物。在具体实施方案中，本发明涉及其中Z为CR^的如上所定义的式I化合物。在另一具体实施方案中，本发明涉及其中z为N的如上所定义的式I化合物。在具体实施方案中，化合物本发明涉及其中W为A的如上所定义的式I<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>A其中*表示通过键连接在N上的原子。在另一具体实施方案中，本发明涉及其中W为A，的如上所定义的式I化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>其中*表示通过键连接在N上的原子。在另一具体实施方案中，本发明涉及其中W为A"的如上所定义的式I化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>其中*表示通过键连接在N上的原子。在具体实施方案中，本发明涉及如上所定义的式I化合物，其中R2和R独立地选自氢和C!.6-烷基，优选曱基。在另一具体实施方案中，本发明涉及如上所定义的式I化合物，其中112和113都为氢。在具体实施方案中，本发明涉及如上所定义的式I化合物，其中R、W独立地选自氩、d-6-烷基(优选曱基或者乙基)、d-6-烷氧基(优选曱氧基)和卤素(优选氟)。在另一具体实施方案中，本发明涉及如上所定义的式I化合物，其中R、R、虫立地选自氪和氟。在另一具体实施方案中，本发明涉及如上所定义的式I化合物，其中仅仅选自R4、RS和R的R、I^中一个不同于氬。在另一具体实施方案中，本发明涉及如上所定义的式I化合物，其中R、W都为氢。在具体实施方案中，本发明涉及如上所定义的式I化合物，其中R8和R"虫立地选自氢和卣素，优选氟。在另一具体实施方案中，本发明涉及如上所定义的式I化合物，其中118和119都为氢。在具体实施方案中，本发明涉及如上所定义的式I化合物，其中R1Q为氢或者囟素，优选氟。在另一具体实施方案中，本发明涉及其中R"为氬的如上所定义的式I化合物。在具体实施方案中，本发明涉及如上所定义的式I化合物，其中R11和R"独立地选自氬和CL6-烷基，优选曱基或者乙基。在另一具体实施方案中，本发明涉及如上所定义的式I化合物，其中R"和R^都为氢。在具体实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中112和113都为氢；R4、R5、R6和R7独立地选自氢、曱基、氟和曱氧基；和R8、R9、R1()、R"和RU都为氢。在该实施方案中，特别提及由X-Y表示N-CH2和Z表示CR^組成的方案。本发明的具体化合物为选自以下的化合物(+)-(S)-3-(2-[4-(lH-吲哚-5-基)-哌嗪-l-基]-乙基卜2,3-二氢-lH-吲哚-l-羧酸酰胺；(+)-3-(2-[4-(lH-吲哚-5-基)-哌。秦-l-基]-乙基)-2,3-二氢-5-氟-lH-吲哚-l-羧酸酰胺；(+)_(3)-3-{2-[4-(1&吡咯并[2,3《]吡啶-5-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-2,3-二氬-lH-吲哚-l-羧酸酰胺；(+)-3-(2-[4-(lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)-哌嗪-l-基]-乙基卜2,3-二氢-5-氟-11^引咮-1-羧酸酰胺；(RS)-3-(2-[4-(lH-吲咮-5-基)-哌溱-l-基]-乙基卜2,3-二氢-lH-吲哚-l-羧酸酰胺；2-((+)-(S)-3-(2-[4-(lH-吲哚-5-基)-哌。秦-l-基]-乙基)-2,3-二氢-lH-吲咮-1_基)_乙酰胺；2-((+)-3-(2-[4-(lH-吲哚-5-基)-哌。秦-l-基]-乙基卜2,3-二氢-5-氟-lH國吲咮-l-基)-乙酰胺；2-((+)-(S)-3-{2-[4-(lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-哌嗪-1-基]-乙基〉-2,3-二氢-lH-吲哚-l-基)-乙酰胺；2-((-)-(R)-3-(2-[4-(lH-吲哚-5-基)-哌嗪-l-基]-乙基〉-2,3-二氢-lH陽吲咮-l-基)-乙酰胺；2画((RS)-3-(2-[4-(lH-吲哚-5-基)-哌嗪-l-基]-乙基)-2,3-二氢-lH-吲哚-l-基)-乙酰胺；2-((+)-(S)-3-(2-[4-(7-氟-lH-吲哚-5-基)-哌嗪-l-基]-乙基〉-2,3-二氢誦lH-,呆-l-基)-乙酰胺；2-((RS)-3-(2-[4-(lH-吲哚-5-基)-哌嗪-l-基]-乙基)-4-曱基-2,3-二氢-11^引咪-1-基)-乙酰胺；哚-5-基)-哌嗪-l-基]-乙基卜7-甲氧基-2,3-二氢-lH-吲咮-l-基)-乙酰胺；2-((+)-(S)-3-(2-[4-(lH-吲哚-5-基)-哌嗪-l-基]-乙基)-2,3-二氢-lH-吲哚-l-基)-N-曱基-乙酰胺；N-曱基-2-((+)-(S)-3-(2-[4-(lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-哌嗪-l-基]-乙基卜2,3-二氢-lH-吲哚-l-基)-乙酰胺；(1^)-2-((3)-3-{2-[4-(111-吲哚-5-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-2,3-二氢-111-吲哚-l-基)-丙酰胺；2國((+)-(S)-3-(2-[4-(lH-吲哚-5-基)-哌嗪-l-基]-乙基卜2,3-二氢-lH-吲咮画i-基)-N,N國二甲基-乙酰胺；2陽((+)-(S)-3-(2-[4-(lH-吲哚-5-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-l-基]-乙基)-2，3-二氢-lH-吲哚-l-基)-乙酰胺；2-((+)-(S)-3-(2-[4-(lH-吲哚-5-基)-哌啶-l-基]-乙基)-2,3-二氢-lH画吲咪-l-基)-乙酰胺；2誦((+)-(S)-3-(2-[4-(lH-吲哚-5-基)-哌。秦-l-基]-乙基)-2,3-二氢-lH画吲哚-1_基)_2-氧代-乙酰胺；2-氧代-2-((+)-(S)-3-(2-[4-(lH-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基)-哌嗪-l-基]-乙基〉-2,3-二氢-lH-吲哚-l-基)-乙酰胺；2國((+)-(S)-3-(2-[4-(lH-吲哚-5-基)-哌啶-l-基]-乙基)-2,3-二氢-lH-吲咮小基)_2-氧代乙酰胺；2-((RS)-3-(2-[4-(lH-吲哚-5-基)-哌嗪-l-基]-乙基)-7-甲氧基-2,3-二氢-1}1-口引咮-1-基)-2-氧代-乙酰胺；(+)-(S)-3-(2-[4-(lH-吲哚-5-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-l-基]-乙基卜2,3腸二氬-lH-吲咮-l-羧酸酰胺；和(+)-(S)-3-(2-[4-(lH-吲哚-5-基)-哌啶-l-基]-乙基卜2,3-二氢-lH-吲哚-l-羧酸酰胺；或者其盐。术语C"6-烷基是指具有1~6个碳原子(包括端值)的支链或者直链烷基，比如曱基、乙基、l-丙基、2-丙基、l-丁基、2-丁基、2-甲基-2-丙基和2-曱基-l-丙基。术语d-6-烷氧基表示其中烷基为如上所定义的d—6-烷基的所述基面素是指氟、氯、溴或者碘。本发明还包含本发明化合物的盐，一般为药学上可接受的盐。本发明的盐包括酸加成盐、金属盐、铵盐和烷基化的铵盐。在此使用的化合物的"治疗有效量"是指足以治愈、减轻或者部分阻止给定疾病和它的并发症的临床表现的量。足以实现该目的的量定义为"治疗有效量"。用于各种目的的有效量将取决于疾病或者损伤的严重程度以及对象的体重和一般状况。应当理解，确定适当的剂量可以利用常规试验通过构造矩阵值和在矩阵中测试不同点来实现，所有这些都在熟练的医师的能力范围之内。在此使用的术语"治疗，，是指为了对抗某种状态(比如疾病或者病症)的目的而对患者的处理和照顾。该术语意图包括对患者遭受的给定状况的全方位治疗，比如给药活性化合物以减轻症状或者并发症，或者延迟疾病、病症或者状况的发展，以减轻或者緩解症状和并发症，和/或治愈或者消除疾病、病症或者状况以及预防状况，其中预防应当理解为为了对抗疾病、状况或者病症的目的对患者的处理和照顾，并且包括给药活性化合物以预防病症或者并发症的发作。尽管如此，预防(预防性的)和治疗学(医疗)处理是本发明的两个独立方面。意欲进行治疗的患者，即需要其的患者，优选为哺乳动物，特别是人。本发明的盐优选为酸加成盐。本发明的酸加成盐优选为与无毒酸形成的本发明化合物的药学上可接受的盐。酸加成盐包括无机酸以及有机酸的盐。适宜的无机酸的代表性实例包括氢氯酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硫酸、氨基磺酸和硝酸等等。适宜的有机酸的实例包括甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯曱酸、肉桂酸、柠檬酸、富马酸、乙二醇酸、衣康酸、乳酸、曱磺酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、草酸、苦味酸、丙酮酸、水杨酸、琥珀酸、甲石黄酸、乙石黄酸、酒石酸、抗坏血酸、朴酸、二亚甲基水杨酸、乙二磺酸、葡萄糖酸、柠康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、EDTA、乙醇酸、对氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、茶碱乙酸以及8-卣代茶碱，比如8-溴茶碱等等。药学上可接受的无机或者有机酸加成盐的进一步实例包括列于J.Pharm.Sci.1977，66，2中的药学上可接受的盐，其在此引入作为参考。金属盐的实例包括锂、钠、钾、镁盐等等。铵盐和烷基化铵盐的实例包括铵、曱基-铵、二甲基-铵、三曱基-铵、乙基-铵、羟乙基-铵、二乙基-铵、正丁基-铵、仲丁基-铵、叔丁基-铵、四曱铵盐等等。此外，本发明化合物可以以未溶剂化形式以及以与药学上可接受的溶剂(比如水和乙醇等等)的溶剂化形式存在。通常，基于本发明的目的，认为溶剂化物形式等同于未溶剂化形式。本发明化合物可以具有一个或者多个不对称中心，意图将任何形式的分离的、纯的或者部分纯化和其任何混合物(包括外消旋和非对映混合物，即立体异构体的混合物)的异构体(即对映异构体或者非对映异构体)包括在本发明范围内。消旋形式可以通过已知的方法拆分为旋光对映体，例如，通过用旋光活性酸分步分离其非对映的盐，和通过用碱处理释放旋光活性胺化合行色谱分离。本发明化合物还可以通过形成非对映书f生物进行拆分。还可以使用本领域熟练技术人员已知的拆分旋光异构体的另外方法。所述方法包括J.Jaques,A.Collet和S.Wilen在"Enantiomers，Racemates,andResolutions",JohnWileyandSons,NewYork(1981)讨论的那些方法。旋光活性化合物还可以由旋光活性原料通过立体选择性合成或者酶拆分进行制备。本发明的药物组合物或者那些根据本发明制造的药物组合物可以通过任何适宜的路线进行给药，例如，以片剂、胶嚢、粉剂、糖浆剂等等形式经口给药，或者以注射液剂的形式胃肠外给药。对于制备所述组合物，可以使用本领域熟知的方法，并且可以使用在本领域通常使用的任何药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或者其它添加剂。片剂可以通过混合活性成分与常规助剂和/或稀释剂和随后在常规压片机上压缩所述混合物进行制备。助剂或者稀释剂的实例包括玉米淀粉、马铃薯淀粉、滑石、硬脂酸镁、明胶、乳糖、齿龈等等。可以使用任何通常用于所述目的的其它助剂或者添加剂，比如着色剂、食用香料、防腐剂等等，条件是它们与活性成分相容。注射液剂可以通过以下方法进行制备将活性成分和可能的添加剂溶解在部分注射溶剂中，优选无菌水，将溶液调节至期望的体积，对溶液进行灭菌和将其填装在适宜的安瓿或者管形瓶中。可以加入任何通常在本领域使用的适宜添加剂，比如张度剂、防腐剂、抗氧化剂等等。合意地，优选将本发明化合物配制在单位剂型中，各个剂量含有约0.01~约8000mg，优选约0.05~约5000mg,并且更优选约0.1~约1000mg,不过，实际剂量可以根据例如具体化合物变化。术语"单位剂型"是指适于作为人类对象和其它哺乳动物的单位剂量的物理分离单位，每个单位含有经计算能产生期望的治疗作用的预定量活性物质以及以及一种或者多种药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或者其它在本领域通常使用的添加剂。本发明化合物在宽泛的剂量范围内都有效。例如，每天剂量通常落入约0.01~约100mg/kg体重的范围内，优选落入约0.1~约75mg/kg的范围内。然而，应当理解，实际给药的化合物的量将由医师根据相关的状况进行确定，包括意欲进行治疗的状况、选择的给药途径、实际给药的化合物、个体患者的年龄、重量和响应以及患者症状的严重程度，因此，上述剂量范围并不意图以任何方式限制本发明。在有些情况下，低于上述范围下限的剂量水平可能更为恰当，然而在其它情况下，可以使用更高的不引起任何有害副作用的剂量，条件是将所述较大剂量首先分为几个较小的剂量，以在给药当天全天给药。本发明化合物通过以下一般方法进行制备1)用式III的烷基化衍生物烷基化式II的哌。秦、哌啶或者四氢吡啶其中R1、R4-R9、X-Y和Z如先前所定义，和L为离去基团，比如卣素、曱磺酸盐或者曱苯磺酸盐2)在式IV的二氬吲咮氮原子上引入R1,通过例如使用烷基化试剂、活化的酯、酰氯、羧酸和偶联试剂进行烷基化、酰基化或者曱氨酰化作用<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>其中R、R9、X-Y和Z如先前所定义3)通过利用比如例如为硼氢化钠的还原剂还原式V的吡啶锱卤化物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>V其中R1、R4-R9、X-Y和Z如先前所定义，和A—为带负电荷的反离子，比如卣离子4)在还原条件下，比如，例如在例如钇存在下进行氢化，还原式VI的四氬吡啶<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>VI其中R1、R、W和Z如先前所定义；由此将式I化合物分离为游离碱或者其药学上可接受的酸加成盐。根据方法1)和2)的烷基化作用合意地在惰性有机溶剂中，比如在适当沸腾的醇或者酮中进行，优选在有机或者无机碱(碳酸钾、二异丙基乙胺或者三乙胺)存在下在回流温度下进行。另外地，烷基化作用可以在不同于沸点的固定温度下，在一种上述溶剂或者在二曱基曱酰胺(DMF)、二曱亚砜(DMSO)或者N-甲基吡咯烷-2-酮(NMP)中，优选在碱存在下进行。在一些情形中，可以有利地将例如碘化钾加入到反应混合物中。式II的哌。秦，例如，由硝基吲哚或者取代的硝基吲哚通过将硝基还原成相应的苯胺进行制备。然后，通过本领域熟练化学师显而易见的方法将苯胺转化为咪。秦(参见，例如Kruse等人Red.Trav.Chim.Pays.Bas.1988107，303-309和WO98/28293)。此外，式II的哌。秦可以由适当取代的硝基-或者氨基-2,3-二氢-lH-吲哚进行制备，随后将其氧化成它们相应的吲哚和进行如上所述的哌。秦合成，或者，随后进行如上所述的哌。秦合成和将其氧化成它们相应的吲哚。四氢吡啶通过WO94/20459中所述的方法进行制备，然而，相应的哌啶由相应的四氢哌啶通过还原双键(例如，通过氢化)进行制备。式III的烷基化衍生物描述在文献(参见例如WO98/28293)中或者通过类似的方法进行制备。式IV化合物通过方法1)进行制备，其中R!为保护基。R!为例如乙酰基或者boc基，其可以在酸性和/或碱性条件下被除去。式V化合物通过用式III的烷基化衍生物烷基化5-(吡啶-4-基)-lH-吲哚进行制备，例如在1,4-二嚅烷或者在酮中。5-(吡啶-4-基)-lH-吲哚通过，例如在适当的溶剂中，钯催化剂交叉偶联N-保护的5-卣素-lH-吲咮与例如吡咬-4-硼酸进行制备。式VI化合物如方法3)中所述进行制备。试验部分LC-MS通用溶剂系统A"K/TFA(100:0.05)和B"K/乙腈/TFA(5:95:0.035)(TFA-三氟乙酸)。保留时间(RT)以分钟表示。MS仪器得自于PESciex(API)，装备有APPI-源和以阳离子模式运行。方法A:API150EX和ShimadzuLC8/SLC-10ALC系统。柱在室温下操作的具有3.5inM颗粒的30x4.6mmWatersSymmetryC18。用90%A~100%B在4分钟内进行线性梯度洗脱，和流速为2ml/min。方法B:API150EX和ShimadzuLC10AD/SLC-10ALC系统。柱在60。C下操作的具有3jiM颗粒的30x4.6mmWatersAtlantisdC18。用98%A~100%B在2.4分钟内进行线性梯度洗脱，和流速为3.3ml/min。方法C:API300和ShimadzuLC10ADvp/SLC-10AvpLC系统。柱在60。C下操作的具有3pM颗粒的30x4.6mmWatersAtlantisdC18。用98%A~100%B在1.6分钟内进行线性梯度洗脱，和流速为5.2ml/min。旋光度旋光度是在1%化合物浓度下在PerkinElmerPolarimeter型号241装置上进行的单个测定的标准，使用Na589nm光谱线进行测量。作为标准，试验在环境温度下和在二曱亚砜中进行。所有在此引用的参考文献，包括公开刊物、专利申请和专利的全部内容都在此引入作为参考，达到各参考文献单独和明确表明被通过参考引入并且其全文在此阐述的程度(到法律允许的最大程度)，与在本文在描述本发明的上下文中的术语"某个，，和"某种"和"该"以及类似用语应当认为包括单数和复数形式，除非在本文中另有说明或者明显与上下文矛盾。例如，除非另有说明，短语"化合物"应当理解为是指本发明或者具体描述方面的多种化合物。除非另有说明，所有的在此提供的准确值是相应近似值的例证说明(例如，所有关于具体因素或者测量提供的准确例证性数值还可以认为提供了适当时由"约"修饰的相应近似测量值。)。在本文中，关于一种或多种元素所使用的术语比如"包含"、"具有"、"包括"或者"含有，，的任何方面或本发明方面的说明意图为"由...组成"、"基本上由...组成"或者"基本上包含"该具体的一种或多种元素的类似方面或本发明方面提供支持，除非另有说明或者明显与上下文矛盾(例如，在此描述为包含具体元素的组合物应当理解为还描述了由该元素组成的组合物，除非另有说明或者明显与上下文矛盾)。实施例中间体的制备A.胺和吡啶5-(哌。秦-l-基)-lH-吲咮在3个氢气大气压下，在室温下将5-硝基-lH-吲哚(34g)、在活性碳(2.5g)的钯(5wt%，干基准)和乙酸乙酯的混合物振摇1.5h。对混合物进行过滤，并且在真空中将溶剂除去，从而得到固体(28g)，将其溶于四氢呋喃(400mL)中。将该溶液加入到N-千基亚氨基二乙酸(54.4g)和l,l，-羰二咪唑(82.4g)在四氩呋喃(1100mL)中的沸腾混合物中，并且使所得混合物沸腾回流3小时。对上述混合物进行过滤并且在真空中对其进行浓缩。在硅胶(洗脱液乙酸乙酯/三乙胺100:4)上通过快速色谱法对所得残余物进行纯化，从而给出固体(57.5g),随后将其悬浮在四氢呋喃(300mL)中，并且在5-16。C下将其加入到铝烷的四氢呋喃(500mL)溶液中。所述铝烷由氢化铝锂(25g)和96%硫酸(32.3g)制备。在5。C下将所得混合物搅拌45分钟，随后通过加入水(50mL)、15%氢氧化钠水溶液(25mL)和水(125mL)将其猝灭。对所得混合物进行干燥(MgS04)、过滤和在真空中进行浓缩。在硅胶(洗脱液乙酸乙酯)上通过快速色镨法对所得残余物进行纯化，从而给出褐色油状化合物(44.9g),随后将其溶于甲醇(1000mL)中。将甲酸铵(150g)和负载在活性碳(12g)上的钯(5wt%,干基准)加入其中，在回流下使上述混合物沸腾45分钟、进行冷却、过滤并且在真空中对其进行浓缩。将所得残余物溶于四氢呋喃/乙酸乙酯中，并且将其倾倒在盐水上。将浓氨水溶液加入到上述冷却下的混合物中给出碱性反应混合物。将两相分离，所得水相用四氢呋喃/乙酸乙酯提取两次。合并的有机相用盐水洗涤、进行干燥(MgS04)、过滤和在真空下进行浓缩。残余物在四氢呋喃/庚烷中沉淀，从而给出标题化合物(17.3g)。5-(3,6-二氢-2H-吡啶-4-基)-lH-吲咮5-(3,6-二氢-2H-吡啶-4-基)-lH-吲咮如WO94/20459所述进行制备。5-(咪咬-4-基)-lH-吲哚。在3个大气压氩气下，将5-(3,6-二氢-2H-吡啶-4-基)-lH-吲哚(3.4g)、氧化柏(0.2g)和乙酸(50mL)的混合物在室温下振摇24h。对混合物进行过滤，并且在真空中将溶剂除去。在硅胶(洗脱液4M氨的曱醇溶液)上通过快速色谱法对所得残余物进行纯化，从而给出标题化合物(1.3g)。5-(哌。秦-l-基)-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶。向哌。秦-l-羧酸乙酯(80.7g,0.51mol)的乙醇(500mL)溶液中加入2-氯-4-曱基-5-硝基吡啶(22g,0.13mol)的乙醇(500mL)溶液。将所得混合物在室温下搅拌3天并且对其进行过滤。所得滤饼用异丙醚洗涤，从而给出黄色粉末(38.2g)。将该混合物与N,N-二甲基曱酰胺二曱基乙缩醛(86mL,0.65mol)和二甲基曱酰胺(450mL)混合，并且在9(TC下将所得混合物加热3天。将上述混合物倾倒在盐水上并且用四氢呋喃进行提取。合并的有机相用盐水洗涤、进行干燥(MgS04)、过滤和在真空中进行浓缩。残余物从四氩呋喃/乙酸乙酯/庚烷(38.9g)中沉淀析出。将该化合物(27.1g,0.78mol)溶于四氢呋喃(600mL)和乙醇(50mL)中，并且将乙酸(10mL)和负载在活性碳(4.0g)上的钯(5wt。/Q,干基准)加入其中。在3巴下将上述混合物氬化4小时并且进行过滤。将三乙胺(25mL)加入到所得滤液中，和在真空中对所得混合物进行浓缩。通过快速色谱法(乙酸乙酯)对所得残余物进行纯化，从而给出稠浆液(19.8g)。将所得稠浆液(18.3g)溶于乙醇(240mL)中，并且将氬氧化钾(22.5g,0.4mol)的水(60mL)溶液加入到上述溶液中。在回流下使所得混合物沸腾48h，在真空中进行浓缩(100mL)并且将盐水加入其中。所得含水混合物用四氳呋喃进行提取。合并的有机相用盐水洗涤、用活性炭处理、进行干燥(MgS04)、过滤并且在真空中进行浓缩(11.6g)。残余物在四氢呋喃/曱醇中沉淀，从而给出标题化合物(8.0g)。5-(吡咬-4-基)-lH-口引咮。在回流下，使吡啶-4-硼酸(5.0g,0.041mol)、5-溴-吲哚-l-羧酸叔丁酯(11.8g,0.04mol)、2M石友酸钠水溶液(80mL，0.16mol)、四(三苯基膦)4巴(0)(0.92g，0.0008mol)、乙醇(19mL)和甲苯(175mL)的混合物沸腾12h。使用两倍量的原料重复上述试验，例如10g吡啶-4陽硼酸。将合并的上述两个试验的反应混合物倾倒在饱和氯化钠溶液(盐水)上，和所得水相用乙酸乙酯进行提取。合并的有机相用盐水洗涤、进行干燥(MgS04)、过滤和在真空中进行浓缩。通过快速色谱法(乙酸乙酯，随后乙酸乙酯/三乙胺95:5)对所得残余物进行纯化，从而给出5-吡咬-4-基-。引咮-l-羧酸叔丁酯(25.5g,61%),将其溶于甲醇(500mL)、四氢呋喃(200mL)和15%氢氧化钠水溶液(25mL)的混合物中。在回流下使所得混合物沸腾1h,在真空中将其浓缩至200mL并且倾倒在盐水上。所得水相用乙酸乙酯和四氢呋喃的混合物进行提取，和合并的有机相用盐水洗涤、进行干燥(MgS04)、过滤和在真空中进行浓缩。残余物在甲醇和四氢吹喃的冷却混合物中进行沉淀，从而给出为奶油状固体的标题化合物(9.5g，54%)。第二批标题化合物还从母液中获得(1.7g,9%)。7-氟-5-(哌嗪-1-基)-1H-吲哚在15分钟时间内，向7-氟-lH-吲哚(18.5g,0.14mol)、硼烷三甲胺配合物(80g,1.1mol)和1,4-二p恶烷(700mL)的混合物中加入37%HC1(80mL)水溶液。使所得溶液达到最高40。C的温度，随后在室温下将所得溶液另外搅拌16小时。在回流下使混合物沸腾1小时，将6MHC1水溶液(500mL)加入其中，并且使所得混合物在回流下另外沸腾15分钟。在大气压力下对所得溶液进行浓缩，并且将其倾倒在水和盐水的混合物上。所得含水相使用25%氨水进行碱化并且用乙酸乙酯进行提取。对合并的有机相进行干燥(MgS04)、过滤和在真空中进行浓缩。将所得残余物溶于三乙胺(38mL，0.27mol)和四氢^^喃(350mL)的混合物中并且将其冷却至l(TC。将乙酰氯(11.2g,0.14mol)加入到混合物中，此后进行过滤和在真空中进行浓缩。通过快速色谱法(乙酸乙酉旨/庚烷50:50)对所得残余物进行纯化，从而给出l-(7-氟-2,3-二氢-lH-吲哚-l-基-乙酮(ethanone)(16.7g，0.09mol),将其溶于乙酸(250mL)中。在5分钟时间内向该混合物中加入100%硝酸(5.8ml,0.14mol),并且在室温下将所得混合物搅拌2小时。反应没有进行完全，另外将6mL100%硝酸加入其中。另外将6mL100%硝酸加入其中，并且在室温下将所得混合物搅拌16小时。将所得混合物倾倒在水和盐水的混合物上。所得水使用25%氨水进行碱化并且用乙酸乙酯进行提取。合并的有机相用盐水洗涤、进行干燥(MgS04)、过滤和在真空中进行浓缩。所得残余物在乙酸乙酯和2-丙醇的混合物中进行结晶，从而给出1-(7-氟-5-硝基-2，3-二氢-lH-吲哚-l-基)-乙酮U5.9g)，将其溶于甲醇(500mL)中。向该溶液中加入甲酸铵(44.4g,0.7mol)和在活性碳(4.0g)上的钯(5wt%,干基准)，并且在回流下使上述混合物沸腾30分钟。在水浴中对上述混合物进行冷却，对其进行过滤和在真空中进行浓缩。将所得残余物溶于甲醇U00mL)和乙酸乙酯(500mL)中，和曱酸铵从溶液中沉淀析出，通过过滤将其除去。在真空中对母液进行浓缩，并且通过快速色谱法(乙酸乙酯/庚烷65:35)对所得残余物进行纯化，从而给出l-(5-氨基-7-氟-2,3-二氢-lH-吲哚-l-基)-乙酮(13.1g,〉91%)。将化合物溶于曱醇(350mL)、28%氢氧化钠水溶液(100mL)和水(100mL)中，并且在回流下使所得混合物沸腾4小时。将反应混合物浓缩至约200mL的体积，并且将盐水(1L)加入其中。所得水相用乙酸乙酯和四氢呋喃的混合物进行提取。合并的有机相用盐水洗涤、进行干燥(MgS04)、过滤和在真空中进行浓缩，从而给出7-氟-2,3-二氢-lH-吲哚-5-基胺(11.0g，96%)。将该化合物溶于对二甲苯(500mL)中，并且将在活性碳(7.5g)上的钯(5wt%,干基准)加入其中。通过使用Dean/Stark阱使所得混合物在回流下沸腾1.5h,进行冷却和过滤。所得滤饼用乙酸乙酯和四氢呋喃洗涤，和将有机相合并并且在真空中对其进行浓缩。通过快速色谱法(乙酸乙酯/庚烷50:50)对所得残余物进行纯化，从而给出7-氟-lH-吲哚-5-基胺(3.3g，29%)。制备另外一批7-氟-lH-吲哚-5-基胺(0.2g),和在下文中使用合并的批料。使N-千基亚氨基二乙酸(5.9g,0.027mol)、l,l，-羰二咪唑(9.0g，0.056mol)和四氬^^喃(175mL)的混合物在回流下沸腾30分钟。在l小时时间内，向该溶液中加入7-氟-lH-吲哚-5-基胺(3.47g,0.023mol)的四氬呋喃(75mL)溶液。在回流下使所得混合物沸腾3小时，并且在真空中将其浓缩至50mL。通过快速色谱法(乙酸乙酯/庚烷80:20)对该溶液进行纯化，从而给出4-千基-1-(7-氟-111-吲哚-5-基)哌嗪-2,6-二酮(7.8g,95%),将其溶于四氢呋喃(75mL)中，并且随后在5-10。C下，在60分钟时间内将其滴加加入到铝烷的四氢呋喃溶液中。在7。C下将所得混合物搅拌30分钟，然后通过加入水(6.5mL)、15%氬氧化钠水溶液(3.25mL)和水(16mL)将其猝灭。将MgS04加入到混合物中，进行过滤和在真空中进行浓缩。通过快速色镨法(乙酸乙酯/庚烷50.'50)对所得残余物进行纯化，从而给出5-(4-卡基哌。秦-1-基)-7-氟-lH-吲哚(4.9g,63%)。铝烷按照如下所述进行制备将氬化铝锂(3.23g,0.085mol)悬浮在四氢呋喃(lOOmL)中，并且将混合物冷却至6。C。在5-ll。C下，在30分钟时间内向该悬浮液中加入96%硫酸的四氬呔喃(75mL)混合物。在5-7。C下将所得混合物搅拌1小时，从而给出铝烷的四氬呋喃溶液。使5-(4-节基哌"秦-l-基)-7-氟-lH-吲咮(4.9g,0.016mol)、曱酸铵(16.0g，0.25mol)、在活性碳(2.0g)上的钯(5wt%，干基准)和曱醇(100mL)的混合物在回流下沸腾2小时。对上述混合物进行冷却、过滤和在真空中进行浓缩。将所得残余物溶于25%氨水(50mL)和盐水中，和所得水相用乙酸乙酯和四氢呋喃的混合物进行提取。合并的有机相用盐水洗涤、进行干燥(MgS04)、过滤和在真空中进行浓缩。残余物在四氢呋喃、乙酸乙酯和异丙醚的混合物中进行结晶，从而给出标题化合物(1.6g,42%)。B.烷基化试剂(RS)-(2,3-二氢-1H-巧l哚-3-基)乙酸曱酯。在室温下，将市售(lH-吲哚-3-基)乙酸(200g，1.14mol)、曱醇(2700mL)和饱和HC1溶液的乙醚(750mL)混合物搅拌16h。在真空中将溶剂除去，和通过使用氨水，在碱性条件下对所得残余物进行含水后处理，从而得到为油的(lH-吲哚-3-基)乙酸曱酉旨(202.5g，94%)。将所得粗油溶于乙酸(2L)中，并且在8小时时间内，将氰基硼氢钠(60g,0.95mol)分成1g的份加入其中。在室温下将所得混合物搅拌16h,然后将其倾倒在冰/水混合物上。在碱性条件下进行含水后处理，给出粗产品，通过快速色谱法(乙酸乙酯/庚烷1:1)对其进行纯化，从而给出标题化合物(97.3g,48%)。(RS)-(2,3-二氢-5-氟-lH-吲咪-3-基)乙酸乙酯。在3巴和5(TC下,用氬气将(5-氟-lH-。引咮-3-基)乙酸乙酯(Bullock等人J.Am.Chem.Soc.1951,73,5155-5157)(72.5g,0.33mol)、70%甲磺酸(水溶液)(50mL)和在活性碳(20g)上的钯(5wt%,干基准)的乙醇(700mL)混合物处理48小时。对上述混合物进行过滤并且在真空中对其进行浓缩。将所得残余物溶于乙酸乙酯中，并且将氨水加入其中。将各相分离，和所得水相用乙酸乙酯提取两次。合并的有机相用盐水洗涤、进行干燥(MgS04)并且在真空中进行浓缩(55g,曱基(RS)-(l-叔丁氧羰基-2,3-二氢-lH-吲哚-3-基)乙酸。将(RS)-(2,3-二氢-lH-吲哚-3-基)乙酸曱酯(97.2g,0.51mol)溶于四氢呋喃U000mL)中，并且将二碳酸二叔丁酯(118.2g，0.54mol)的四氢呋喃(500mL)溶液加入其中。在室温下将所得混合物搅拌16小时，并且将其倾倒入水中。所得水相用乙醚提取，和合并的有机相用盐水洗涤并且进行干燥(MgS04)。在真空中将有机溶剂除去，和所得油状残余物通过快速色谱法(庚烷/乙酸乙酯2:l)进行纯化，从而给出粗标题化合物(148g,100%)。乙基(RS)-(l-叔丁氧羰基-2,3-二氢-5-氟-lH-吲哚-3-基)乙酸以类似的方式由(RS)-(2,3-二氢-5-氟-1H-吲哚-3-基)乙酸乙酯进行制备。(+)_(1_叔丁氧羰基_2,3-二氢-1H-吲哚-3-基)乙酸。使曱基(RS)-(l-叔丁氧羰基-2,3-二氢-lH-吲哚-3-基)乙酸(50g,0.17mol)与念珠菌属南极洲脂肪酶(CAL,SP-435,NovoNordisk，Denmark)(2.5g)混合，随后在剧烈搅拌下向其中加入0.1M磷酸盐緩冲液(pH=7.0)(3L)。在25。C下将所得混合物剧烈搅拌120小时，并且通过加入0.5NNaOH使pH值保持为7。在加入大约0.45当量碱之后，滤出酶，终止反应。酶用乙醚(1L)洗涤，并且将水相的pH值调节为8。所得水相用乙醚(2xlL)进行提取，和对合并的有机提取物进行干燥(MgS04)和在真空中进行浓缩，从而给出粗曱基(R)-(1-叔丁氧羰基-2,3-二氢-lH-吲哚-3-基)乙酸，其用于合成(-)-(11)-(1-叔丁氧羰基-2,3-二氢"H-吲咮-3-基)乙酸(参见下文)。所得水相通过加入水进行冷却，和用37%HC1(水溶液)将pH值调节至1.5。所得水相用乙醚(3xlL)进行提取，和对合并的有机提取物进行干燥(MgS04)和在真空中进行浓缩，从而给出粗标题化合物(对映体过量约80-85%)。大量沉淀从异丙醚中析出，给出标题化合物mpl37-138。C;对映体过量96.5%;[a]D=+12.8°(c=0.45，甲醇)。在UltronESOVM150x4.6mm上进行手性分析，流速1.0ml/min,洗脱液25mM磷酸盐緩沖液(pH三4.6)/甲醇/2-丙醇/四氲呋喃90/5/5/0.5,T=30°C。表示为对映体过量(ee)的光学异构体纯度由峰面积计算。将(+)-(l-叔丁氧羰基-2,3-二氢-lH-吲哚-3-基)乙酸指定为(S)-对映异构体，因为2-(2,3-二氢-lH-吲哚-3-基)乙醇的二氢磷酸盐(如下所述由(+)-(l-叔丁氧羰基-2,3-二氩-lH-吲咮-3-基)乙酸获得)被测量为(+)-对映异构体(Frydenvang等人，Chirality2004，16,126-130)。以下化合物以类似的方式进行制备(+)-(l-叔丁氧羰基-2,3-二氢-5-氟-lH-吲哚-3-基)乙酸由(RS)-(l-叔丁氧羰基-2,3-二氢-5-氟-lH-吲哚-3-基)乙酸乙酯进行制备。旋光度的分配在甲醇中进行。(-)_(i_叔丁氧羰基-2,3-二氢-1H-吲哚-3-基)乙酸。粗曱基(R)-(l-叔丁氧羰基-2,3-二氢-lH-吲咮-3-基)乙酸(33.7g,0.116mol)用CAL酶进行处理，随后对其进行如上所述的后处理，以合成(+)-(S)-对映异构体。通过快速色谱法对进一步富集于(R)-对映异构体的残余物进行纯化，并且将其溶于乙醇(500ml)和INNaOH(500ml)的混合物中。在室温下将所得混合物搅拌30min，并且在真空中将乙醇除去。所得水相用乙醚洗涤，通过加入冰进行冷却，并且将pH值调节为1。所得水相用乙醚(3x400mL)进行提取，和合并的有机提取物用盐水洗涤、进行干燥(MgS04)和在真空中将溶剂除去(31g，对映体过量94.6%)。残余物在异丙醚(50ml)中沉淀，从而给出标题化合物(26g):mp136-137°C;对映体过量97.7%;[a]D=-12.6°(c=0.47,曱醇)。在UltronESOVM150x4.6mm上进行手性分析，流速1.0ml/min,洗脱液25mM磷酸盐緩冲液(pHs4.6)/甲醇/2-丙醇/四氬呋喃90/5/5/0.5,T=30°C。表示为对映体过量(ee)的光学异构体纯度由峰面积计算。(S)-(2,3-二氢-lH-吲哚-3-基)乙酸甲酯。将(+KS)-(l-叔丁氧羰基-2,3-二氢-m-吲哚-3-基)乙酸U4.2g,0.05mol)溶于甲醇(600mL)中，进行冷却(5°C),并且将HC1的饱和乙醚溶液(150mL)加入其中。在室温下将所得混合物搅拌16h，在真空中浓缩至约50mL并且将其倾倒在冰/水混合物上。所得水相用乙酸乙酯和乙醚提取，和合并的有机相用氨水和盐水洗涤。对有机相进行干燥和在真空中进行浓缩，从而给出标题化合物(9.8g，100%)。以下化合物以类似的方式进行制备(R)-(2,3-二氢-111-吲哚-3-基)乙酸甲酯由(-)-(11)-(1-叔丁氧羰基-2，3-二氢-1H-吲咮-3-基)乙酸进行制备。(R)或者(3)-(2,3-二氢-5-氟-111-吲哚-3-基)乙酸曱酯(对映异构体A)由(+)_(i_叔丁氧羰基-2,3-二氢-5-氟-1H-吲哚-3-基)乙酸进行制备。(RS)-2-(2,3-二氢-1H-吲哚-3-基)乙醇。将(RS)-(2,3陽二氳-lH,引咮-3-基)乙酸曱酉旨(30.0g,0.16mol)溶于四氢呋喃(500mL)中，随后在75分钟时间内，在33-39。C下，将其加入到氩化铝锂(10.6g，0.28mol)的四氪吹喃(500mL)悬浮液中。通过顺序加入水(20mL)、15%NaOH(10mL)和水(50mL)将反应猝灭，然后加入MgS04。在室温下将上述混合物搅拌1小时、进行过滤并且在真空中进行浓缩，从而给出标题化合物(24.2g,95%)。以下化合物以类似的方式进行制备(S)-2-(2,3-二氬-lH-吲哚-3-基)乙醇由(S)-(2,3-二氢-lH-吲哚-3-基)乙酸甲酯进行制备(R)-2-(2,3-二氢-lH-吲咮-3-基)乙醇由(R)-(2,3-二氢-lH-吲哚-3-基)乙酸甲酯进行制备(R)或者(S)-2-(2,3-二氢-5-氟-lH-吲哚-3-基)乙醇由(11)或者(3)-(2,3-二氢-5-氟-lH-卩引哚-3-基)乙酸甲酯(对映异构体A)进行制备(RS)-2-(4-甲基-2,3-二氬-lH-吲咮-3-基)乙醇在室温下，对4-曱基-lH-口引哚(15.7g，0.12mol)、乙醚(300mL)和四氢呔喃(300mL)的混合物进行搅拌。向该溶液中滴加加入草酰氯(22.8g,0.18mol)。在室温下将上述所得液搅拌16小时。将乙醇(IOOmL)加入其中，并且将所得混合物搅拌5分钟。在冷却(20-30°C)下将三乙胺(100mL)加入其中，然后将冰(200mL)和盐水(1L)力口入其中。所得水相用乙酸乙酯提取，和合并的有机相用盐水洗涤、进行干燥(MgS04)和在真空中进行浓缩。将形成的固体化合物与乙醚一起搅拌、通过过滤进行收集并且在真空中进行干燥，从而给出(4-甲基-lH-吲哚-3-基)-氧代-乙酸乙酯(22.5g)。将该化合物溶于四氢呋喃(250mL)中，随后将其加入到氢化铝锂(13g,0.35mol)的四氢呋喃(500mL)溶液中。在回流下使所得混合物沸腾1小时，然后用水(50mL)猝灭。对所得混合物进行过滤，和所得母液在真空中进行浓缩。通过快速色语法(乙酸乙酯/庚烷50:50)对所得残余物进行纯化，随后在乙酸乙酯中进行结晶，从而给出2-(4-曱基-lH-吲哚-3-基)乙醇(14.4g,85%)。向2-(4-曱基-lH-吲咮-3-基)乙醇(14.4g，0.08mol)、硼烷三甲胺配合物(64g，0.88mol)和1,4-二嗜烷(500mL)的混合物中加入37%HC1水溶液(55mL),并且在室温下将所得混合物搅拌16小时。在回流下使上述混合物沸腾1.5h。将6MHCl水溶液(260mL)加入其中，并且通过蒸馏将300mL1,4-二^恶烷/水除去。将所得水相冷却至20°C,然后使用28%氬氧化钠水溶液对其进行碱化。向所得水相中加入盐水(500mL)并且用乙酸乙酯进行提取。合并的有机相用盐水洗涤、进行干燥(MgS04)和在真空中进行浓缩。通过快速色谱法(乙酸乙酯)对所得残余物进行纯化，从而给出标题化合物(12.5g,86%)。以下化合物以类似的方式进行制备(RS)-2-(7-曱氧基-2,3-二氢-lH-吲哚-3-基)乙醇由7-曱氧基-lH-吲哚进行制备。(S)-3-(2-溴乙基)-2,3-二氩-lH-吲咮-l-羧酸酰胺。在10分钟时间内，向(S)-2-(2,3-二氢-lH-吲哚-3-基)乙醇(23.4g，0.14mol)、37%HC1(水溶液)(15mL)和水(15mL)的溶液中加入氰酸钾(12.6g，0.15mol)的水(85mL)溶液。向所得混合物中加入水(60mL),然后将其倾倒在水和盐水的混合物上。所得水相使用25%NH3(水溶液)进行碱化，随后用乙酸乙酯进行提取。合并的有机相用盐水洗涤并且进行干燥(MgS04)。对所得有机相进行过滤和在真空中进行浓缩(19.9g)。将所得残余物溶于四氢呋喃(400mL)和三乙胺(20mL)中，随后将其冷却至3。C。向该混合物中加入曱磺酰氯(8.6mL，0.11mol)的四氬呋喃(100mL)溶液。在室温下将所得混合物搅拌30分钟、进行过滤和在真空中进行浓缩。将所得粗产品溶于丙酮(1400mL)中并且将溴化锂(83.8g,0.96mol)加入其中。在回流下使所得混合物沸腾l小时，进行过滤并且在真空中进行浓缩。通过快速色谱法(乙酸乙酯)对所得残余物进行纯化，并且在乙酸乙酯和庚烷中进行沉淀，从而给出标题化合物(8.8g)。以下化合物以类似的方式进行制备(R)-3-(2-溴乙基)-2,3-二氲-lH-p引咮-l-羧酸酰胺由(R)-2-(2,3-二氢-1H-。引哚-3-基)乙醇进行制备。(R)或者(S)-3-(2-溴乙基)-2,3-二氬-5-氟-lH-吲咮-l-羧酸酰胺由(R)或者(S)-P,^二氢-S-氟-lH-吲哚-;基)乙酸甲酯(对映异构体A)经(R)或者(S)-2-(2,3-二氢-5-氟-lH-吲哚-3-基)乙醇进行制备。(RS)-3-(2-溴乙基)-2,3-二氢-lH-吲哚-l-羧酸酰胺由(RS)-2-(2,3-二氢-1H-吲哚-3-基)乙醇进行制备。l-[(S)-3-(2-溴乙基)-2,3-二氢-lH-吲哚-l-基]-乙酮。在-35-3(TC下，在35分钟时间内，向冷却的(-28°C)的(S)-2-(2,3-二氢-lH-吲哚-3-基)乙醇(8.5g，0.052mol)的四氢呋喃(500mL)和三乙胺(5.6g,0.055mol)溶液中加入乙酰氯(4.0g，0.051mol)的四氢呋喃(200mL)溶液。在-25-18。C下将上述混合物搅拌20分钟，将另外量的三乙胺(6.3g,0.062mol)加入其中，随后在-12~-3匸下，在25分钟时间内，将甲磺酰氯(6g,0.052mol)的四氢呋喃(200mL)溶液加入其中。对上述所得混合物进行过滤并且在真空中进行浓缩。将所得残余物溶于丙酮(600mL)中并且将溴化锂(21.7g,0.25mol)加入其中。在回流下使所得混合物沸腾1小时，进行过滤并且在真空中进行浓缩。通过快速色谱法(庚烷/乙酸乙酯1:1)对所得残余物进行纯化，从而给出标题化合物(10.6g,76%)。以下化合物以类似的方式进行制备l隱[(R)-3-(2-溴乙基)-2,3-二氢-lH-吲哚-l-基]-乙酮由(R)-2-(2,3-二氬-1H-口引哚-3-基)乙醇进行制备。l-[(R)或者(S)-3-(2-溴乙基)-2，3-二氢-5-氟-lH-吲哚-l-基]-乙酮由(R)或者(s)-(2,:3-二氢-s-氟-iH-吲哚-;3-基)乙酸甲酯(对映异构体A)经(R)或者(S)-2-(2,^二氢-S-氟-lH-吲哚-3-基)乙醇进行制备。l-[(RS)-3-(2-溴乙基)-2，3-二氢-lH-吲哚-l-基]-乙酮由(RS)-2-(2,3-二氩-1H-吲哚-3-基)乙醇进行制备。l國[(RS)-3-(2-溴乙基)-4-曱基-2,3-二氢-lH-吲哚-l-基]-乙酮由(RS)-2-(4-甲基-2,3-二氢-lH-吲咪-3-基)乙醇进行制备。l-[(RS)-3-(2-溴乙基)-7-甲氧基-2,3-二氢-lH-吲哚-l-基]-乙酮由(RS)-2-(7-曱氧基-2,3-二氢-lH-吲哚-3-基)乙醇进行制备C.二氢吲哚5-(4-[(S)-2-(2,3-二氢-lH-吲哚-3-基)-乙基]-哌嗪-l-基卜lH-吲哚使在N,N-二曱基曱酰胺(400mL)和丁酮(800mL)混合物中的5曙(哌溱-l-基)-lH-。引哚(38.0g,0.19mol)、l-[(S)-3-(2-溴乙基)-2,3-二氢-lH-吲咮-l-基]-乙酮(49.6g，0.19mol)和碳酸钾(32g,0.23mol)的混合物在回流下沸腾8小时。对上述混合物进行过滤并且在真空中对其进行浓缩。用相同量的原料使反应再进行一次，和通过快速色谱法(乙酸乙酯/乙醇/三乙胺90:5:5)对合并的残余物进行纯化。纯化的残余物在甲醇/乙酸乙酯/庚烷的混合物中进行沉淀，从而给出固体(77.4g)。将该化合物(77.2g,0.20mol)悬浮在曱醇U000mL)中，并且向该悬浮液中加入37%HC1(水溶液)(125mL)和水(125mL)的混合物。在回流下使上述所得混合物沸腾4.5h。将混合物倾倒在冰和盐水上，和所得水相使用25%NH3(水溶液)进行碱化。所得水相用乙酸乙酯提取，和合并的有机相用盐水洗涂、进行干燥(MgS04)、过滤和在真空中进行浓缩(75.1g)。通过快速色谱法(乙酸乙酯/乙醇/三乙胺90:5:5)对所得残余物进行纯化，从而给出为固体的标题化合物(58.8g)。以下化合物以类似的方式进行制备5-(4-[(R)-2-(2,3-二氢-lH-吲咮-3-基)-乙基]-哌。秦-l-基)-lH-吲哚由5-(哌。泰-l-基)-lH-吲哚和l-[(R)-3-(2-溴乙基)-2,3-二氢-lH-吲哚小基]-乙酮进行制备。5-(4-[(R)或者(S)-2-(2,3-二氢-5-氟-lH-吲哚-3-基)-乙基]-哌嗪-l-基)-lH-吲哚由5-(哌嗪-l-基)-lH-吲哚和l-[(R)或者(S)-3-(2-溴乙基)-2,3-二氢-5-氟-lH-吲哚-l-基]-乙酮(由对映异构体A获得)进行制备。5-(4-[(S)-2-(2，3-二氢-lH-吲哚-3-基)-乙基]-哌溱-l-基卜lH-吡咯并[2,3-c]吡啶由5-(哌。秦-l-基)-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶和l-[(S)-3-(2-溴乙基)-2,3-二氬-lH-P引咮-l-基]-乙酮进行制备。5-(4-[(RS)-2-(2,3-二氢-lH-吲咮-3-基)-乙基]-哌。秦-l-基)-lH-。引咮由5-(哌。秦-l-基)-lH-吲咮和l-[(RS)-3-(2-溴乙基)-2,3-二氢-lH-吲哚-l-基]-乙酮进行制备。5-(4-[(S)-2-(2,3-二氢-lH-吲哚-3-基)-乙基]-哌。秦-l-基)-7-氟-lH-吲哚由7-氟-5-(哌。泰-l-基)-lH-吲哚和l-[(S)-3-(2-溴乙基)-2,3-二氢-lH-吲咪-l-基]-乙酮进行制备。5-(4-[2-((RS)-4-曱基-2，3-二氢-lH-吲哚-3-基)-乙基]-哌。秦-l-基)-lH誦p引咮由5-(哌。秦-l-基)-lH-吲哚和l-[(RS)-3-(2-溴乙基)-4-曱基-2,3-二氢-lH-吲咮-l-基]-乙酮进行制备。5-{4-[2-((RS)-7-甲氧基-2,3-二氢-1H-吲哚-3-基)-乙基]-哌嗪-1-基卜lH-吲咮由5-(哌嗪-l-基)-lH-吲哚和l-[(RS)-3-(2-溴乙基)-7-甲氧基-2,3-二氢-lH-吲咮-l-基]-乙酮进行制备。5國{1國[(S)陽2國(2,3-二氢陽1H誦吲哚-3-基)誦乙基]-l,2,3,6-四氢吡啶曙4隱基〉-lH-吲咮在大约80。C下，将5-(吡啶-4-基)-lH-吲哚(17.2g,0.089mol)、l-[(S)-3-(2-溴乙基)-2,3-二氢-lH-吲哚-l-基]-乙酮(28.5g,0.11mol)、1,4-二喁烷(900mL)、四氢呋喃(150mL)和曱醇(100mL)的混合物加热回流68小时。对混合物进行冷却，和形成的固体通过过滤进行收集并且用四氢呋喃洗涤。在真空中对化合物进行干燥，从而给出l-[2-((S)-l-乙酰基-2,3-二氢-lH-P引咮-3-基)乙基]-4-(lH-吲咮-;5-基)吡啶镜溴化物(27.5g，64%)，将其悬浮在甲醇(900mL)中并且进行冷却(5°C)。在20分钟时间内，向该混合物中加入硼氢化钠(6.75g,0.18mol)。在10。C下将所得混合物搅拌1小时，并且将其浓缩至约200mL。将上述混合物倾倒在盐水(750mL)和28%氩氧化钠水溶液(20mL)的混合物上，和所得水相用乙酸乙酯和四氢呋喃的混合物进行提取。合并的有机相用盐水洗涤、进行干燥(MgS04)、过滤和在真空中进行浓缩。通过快速色谱法(乙酸乙酯/四氬呋喃/三乙胺70:25:5)对所得残余物进行纯化，从而给出l-((S)-3-口-[4-(lH-吲咮-5-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-l-基〗乙基〉-2,3-二氢-lH-吲哚-l-基)-乙酮(20.5g,85%)。将该化合物(8.0g,0.02mol)溶于1-丙醇(220mL)中，并且将其加热到60。C。向该混合物中加入28%氬氧化钠水溶液，和使所得混合物在回流下沸腾7小时。对混合物进行冷却并且将其倾倒在盐水上。所得水相用乙酸乙酯和四氢呋喃的混合物进行提取，和合并的有机相用盐水洗涤、进行干燥(MgS04)、过滤和在真空中进行浓缩。将所得残余物与由1gl-((S)-3-(2-[4-(lH-吲哚-5-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-l-基]乙基)-2,3-二氢-lH-吲哚-l-基)-乙酮开始的另一试验获得的残余物合并。通过快速色谱法(乙酸乙酯/三乙胺95:5)对合并的残余物进行纯化，从而给出标题化合物(4.95g)。5曙(l-[(S)-2-(2,3-二氫-lH-吲味-3-基)-乙基]-哌啶-4-基)-lH-吲哚使1-((3)-3-{2-[4-(111-吲哚-5-基)-3,6-二氬-21^吡啶-1-基]乙基}-2,3-二氬-lH-吲味-l-基)-乙酮(15.3g，0.040mol)、在活性碳(4.0g)上的钯(10wt%，干基准)、甲酸铵(50g,0.80mol)和曱醇(600mL)的混合物在回流下沸腾3小时。对混合物进行冷却和过滤，和形成的滤饼用四氢呋喃洗涤。在真空中将所得有机相浓缩至200mL,并且将其倾倒在盐水(1L)和28%氪氧化钠水溶液(20mL)的混合物上。所得水相用乙酸乙酯提取，和合并的有机相用盐水洗涤、进行干燥(MgS04)和在真空中进行浓缩(13.2g，82%)。在80。C下将该化合物溶于l-丙醇中，并且将28%氢氧化钠水溶液(100mL)加入其中。在回流下使上述所得混合物沸腾20h。将上述混合物倾倒在盐水上，和所得水相用乙酸乙酯提取。合并的有机相用盐水洗涤、进行干燥(MgS04)、过滤和在真空中进行浓缩。通过快速色谱法(乙酸乙酯/三乙胺95:5)对所得残余物进行纯化，从而给出标题化合物(9.8g,80%)。本发明化合物的制备la，(+)-(3)-3-{2-[4-(1^吲哚-5-基)-哌。秦-1-基]-乙基}-2,3-二氢-1^巧l哚-l-羧酸酰胺。使5-(哌。秦-l-基)陽lH-吲咮(3.37g,0.017mol)、(S)画3-(2-溴乙基)-2,3-二氬-lH-吲哚-l-羧酸酰胺(3.0g,0.11mol)和碳酸钾(2.31g,0.017mol)的丁酮(450mL)混合物在回流下沸腾12小时。混合物进行过滤、在真空中浓缩和通过快速色谱法(乙酸乙酯/乙醇/三乙胺70:25:5)对所得残余物进行纯化。纯化的残余物在乙酸乙酯中沉淀，从而给出为白色固体的标题化合物(3.0g)。旋光度的分配在二曱亚砜中进行。LC/MS(m/z)390(MH+);RT=1.55(方法A)。以下化合物以类似的方式进行制备lb，(+)-3-(2-[4-(lH-吲哚-5-基)-哌嗪-l-基]-乙基)-2，3-二氢-5-氟-lH國p引哚-l-羧酸酰胺草酸盐由5-(哌。秦-l-基)-lH-吲哚和(R)或者(S)-3-(2-溴乙基)-2，3-二氢-5-氟-lH-P引咮-l-羧酸酰胺(由对映异构体A获得)进行制备。旋光度的分配在二曱亚石风中进行。LC/MS(m/z)408(MH+);RT=1.65(方法A)。1c,(+)-(S)-3-{2-[4-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-哌嗪-1-基]-乙基卜2,3-二氢-lH-卩引咮-l-羧酸酰胺。由5-哌嗪-l-基-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶和(S)-3-(2-溴乙基)-2,3-二氢-lH-吲咮-l-羧酸酰胺进行制备。旋光度的分配在二甲亚砜中进行。LC/MS(m/z)391(MH+);RT=1.05(方法A)。ld，(+)-3-(2-[4-(lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-哌。泰-l-基]-乙基)-2,3-二氢-5-氟-lH-吲哚-l-羧酸酰胺。由5-哌溱-l-基-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶和(R)或者(S)-3-(2-溴乙基)-2,3-二氢-5-氟-lH-吲哚-l-羧酸酰胺(由对映异构体A获得)进行制备。旋光度的分配在二曱亚砜中进行。LC/MS(m/z)409(MH+);RT=1.23(方法A)。le,(RS)-3-(2-[4-(lH-吲哚-5-基)-哌嗪-l-基]-乙基)-2,3-二氢-lH-吲哚由5-(哌。秦-l-基)-lH-吲哚和(RS)-3-(2-溴乙基)-2,3-二氢-lH-吲哚-l-羧酸酰胺进行制备。LC/MS(m/z)390(MH+);RT=1.56(方法A)。2a,2-((+HS)-3-(2-[4-(lH-吲哚-5-基)-哌嗪-l-基]-乙基)-2,3-二氢-lH-吲哚-1-基)-乙酰胺二盐酸盐。向2-氯乙酰胺(17.7g,0.19mol)的N-甲基吡咯烷-2-酉同(500mL)透明溶液中緩緩加入5-{4-[(3)-2-(2,3-二氢-1^吲哚-3-基)-乙基]-哌。秦-1-基〉-lH-吲哚(52.6g，0.15mol)的丁酮(600mL)溶液。将碘化钾(29.0g，0.17mol)和碳酸钟(31.4g,0.15mol)加入其中，并且使所得混合物在回流下沸腾1小时，进行过滤并且将其倾倒在水和盐水的混合物上。所得水相用乙酸乙酯提取，和合并的有机相用盐水洗涤、进行干燥(MgS04)、过滤和在真空中进行浓缩。通过快速色谱法(乙酸乙酯/乙醇/三乙胺70:5:5)对所得残余物进行纯化，从而给出粗标题化合物(30.6g)。在曱醇中，通过加入盐酸的乙醚溶液直至pH值大约为3，进行沉淀。通过过滤收集为粉末的化合物(7.7g)。旋光度的分配在二曱亚砜中进4亍。LC/MS(m/z)404(MH+);RT=1.48(方法A)。以下化合物以类似的方式进行制备。2b,2-((+)画3-(2-[4-(lH-吲哚-5-基)-哌嗪-l-基]-乙基卜2,3誦二氢画5誦氟-1H-巧l哚-1-基)-乙酰胺二盐酸盐。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>由5-(4-[(R)或者(S)-2-(2,3-二氢-5-氟-lH-吲哚-3-基)-乙基]-哌嗪-l-基卜lH-吲哚(由对映异构体A获得)和2-氯乙酰胺进行制备。旋光度的分配在二甲亚砜中进行。LC/MS(m/z)422(MH+);RT=1.67(方法A)。2c,2-((+)-(S)-3-(2-[4-(lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-哌嗪-l-基]誦乙基〉-2,3-二氢-lH-吲哚-l-基)-乙酰胺二盐酸盐由5-(4-[(S)-2-(2,3-二氢-lH-吲哚-3-基)-乙基]-哌嗪-l-基HH-吡咯并[2,!3-c]吡啶和2-氯乙酰胺进行制备。旋光度的分配在二曱亚砜中进行。LC/MS(m/z)405(MH+);RT=1.16(方法A)。2d,2-((-)-(11)-3-{2-[4-(111-吲哚-5-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-2,3-二氢-1^1-吲咮-1-基)-乙酰胺二盐酸盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>由5-(4-[(R)-2-(2,3-二氢-lH-吲哚-3-基)-乙基]-哌嗪-l-基)-lH-吲哚和2-氯乙酰胺进行制备。旋光度的分配在二甲亚砜中进行。LC/MS(m/z)404(MH+);RT=1.51(方法A)。2e,2-((RS)-3-(2-[4-(lH-吲哚-5-基)-哌嗪-l-基]-乙基)-2,3-二氢-lH-吲哚小基)-乙酰胺草酸盐o由5-(4-[(RS)-2-(2,3-二氢-lH-吲哚-3-基)-乙基]-哌溱-l-基)-lH-吲哚和2-氯乙酰胺进行制备。LC/MS(m/z)404(MH+);RT=1.0(方法B)。2f,2-((+)-(S)-3画(2-[4-(7-氟-lH-吲哚-5-基)-哌嗪-l-基〗-乙基卜2,3-二氢-lH-吲咮-l-基)-乙酰胺草酸盐O由5-(4-[(S)-2-(2,3-二氢-lH-吲哚-3-基)-乙基]-哌嗪-l-基)-7-氟-lH-吲哚和2-氯乙酰胺进行制备。旋光度的分配在二曱亚砜中进行。LC/MS(m/z)422(MH+);RT=1.1(方法B)。2g,2-((RS)-3-(2-[4-(lH-吲哚-5-基)-哌嗪-l-基]-乙基〉-4-曱基-2,3-二氢-lH-吲哚-l-基)-乙酰胺草酸盐由5-{4-[2-((RS)-4-甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-3-基)-乙基]-哌。秦-1-基卜lH-。引咮和2-氯乙酰胺进行制备。LC/MS(m/z)418(MH+);RT=0.40(方法C)。2h,2-((RS)-3-(2-[4-(lH-吲哚-5-基)-哌。秦-l-基]-乙基)-7-甲氧基-2,3誦二氢-1H-吲哚-1-基)-乙酰胺草酸盐由5-{4-[2-((RS)-7-曱氧基画2,3-二氬國1H-吲哚-3國基)誦乙基]-口底溱-l画基〉-lH-吲咮和2-氯乙酰胺进行制备。LC/MS(m/z)434(MH+);RT=0.37(方法C)。2i，2-((+)-(3)-3-{2-[4-(11^-吲咪-5-基)-哌。泰-1-基]-乙基}-2,3-二氳-111-吲哚-1-基)-N-甲基-乙酰胺草酸盐由5-(4-[(S)-2-(2，3-二氢-lH-吲哚-3-基)-乙基]-哌嗪-l-基)-lH-吲哚和2-氯-N.曱基乙酰胺进行制备。旋光度的分配在二曱亚砜中进行。LC/MS(m/z)418(MH+);RT=1.07(方法B)。2j,]^-甲基-2-((+)-(3)-3-{2-[4-(111-吡咯并[2,3<〗吡啶-5-基)-哌嗪-1-基]-乙基)-2,3-二氬-lH-吲咮-l-基)-乙酰胺草酸盐由5-(4-[(S)-2-(2,3-二氢-lH-吲哚-3-基)-乙基]-哌嗪-l-基)-lH-吡咯并[2,3-c]吡啶和2-氯-N-曱基-乙酰胺进行制备。旋光度的分配在二曱亚砜中进行。LC/MS(m/z)419(MH+);RT=0.78(方法B)。2k,(RS)-2-((S)-3-(2-[4-(lH-吲哚-5-基)-哌嗪-l-基]-乙基卜2,3-二氢-lH-"引咮-l-基)-丙酰胺草酸盐由5-(4-[(S)-2-(2,3-二氢-lH-吲哚-3-基)-乙基]-哌。秦-l-基卜lH-吲哚和2-氯丙酰胺进行制备。根据NMR,所得化合物为非对映异构体的大约1:1混合物。LC/MS(m/z)418(MH+);RT=1.03(方法B)。21,2國((+)-(3)-3-{2-[4-(1^吲哚-5-基)-哌。秦-1-基]誦乙基}-2,3-二氢-11^-吲哚-1-基)-N，N-二曱基-乙酰胺草酸盐O由5-(4-[(S)-2-(2,3-二氢-lH-吲哚-3-基)-乙基]-哌溱-l-基)-lH-吲哚和2-氯-N,N-二甲基乙酰胺进行制备。旋光度的分配在二曱亚砜中进行。LC/MS(m/z)432(MH+);RT=0.41(方法C)。2m,2-((+)-(S)-3-(2-[4-(lH-口引咮画5-基)-3,6-二氢-2H-吡咬-l-基]誦乙基)-2,3-二氢-lH-吲哚-l-基)-乙酰胺草酸盐O由5-{1-[(3)-2-(2,3-二氢-11"1-吲咪-3-基)-乙基]-1,2,3,6-四氩吡啶誦4-基)-lH-吲哚和2-氯乙酰胺进行制备。旋光度的分配在二甲亚砜中进行。LC/MS(m/z)401(MH+);RT=1.12(方法B)。2n，2-((+)-(S)-3-(2-[4-(lH-吲哚-5-基)-哌啶-l-基]-乙基卜2，3-二氢-lH-吲咮-l-基)-乙酰胺草酸盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>由5-(l-[(S)-2-(2,3-二氢-lH-吲哚-3-基)-乙基]-哌啶-4-基)-lH-吲哚和2-氯乙酰胺进行制备。旋光度的分配在二曱亚砜中进行。LC/MS(m/z)403(MH+);RT=0.4(方法C)。3a,2-((+)-(3)画3-{2陽[4-(111画吲哚-5-基)-哌溱-1-基]画乙基}誦2,3-二氢-111-吲哚-l-基)-2-氧代-乙酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>向oxalamic酸(2.35g,0.026mol)和l,l，-羰二咪唑(4.66g,0.029mol)的无水N,N-二甲基曱酰胺(50mL)溶液中緩緩加入5-{4-[(S)-2-(2，3-二氢-lH-吲哚-3-基)-乙基]-哌。秦-l-基)-lH-吲哚(8.3g,0.024mol)的N,N-二曱基甲酰胺(75mL)溶液。在室温下将所得混合物搅拌1小时、过滤并且将其倾倒在盐水上。所得水相用乙酸乙酯提取，和合并的有机相用盐水洗涤、进行干燥(MgS04)、过滤和在真空中进行浓缩。通过快速色谱法(乙酸乙酯/庚烷/三乙胺70:25:5)对所得残余物进行纯化，从而给出为油的标题化合物(6.5g)。所得油在乙酸乙酯中沉淀，给出粉末(4.1g)。旋光度的分配在二甲亚砜中进行。LC/MS(m/z)418(MH+);RT-1.62(方法A)。以下化合物以类似的方式进行制备3b,2-氧代-2-((+)-(S)-3-口-[4-(lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-哌嗪-l-基]-乙基)-2,3-二氩-m-吲哚-l-基)-乙酰胺。由5-(4-[(S)-2-(2,3-二氢-lH-吲哚-3-基)-乙基]-哌嗪-l-基卜lH-吡咯并[2,3-c]吡啶进行制备。旋光度的分配在二曱亚砜中进行。LC/MS(m/z)419(MH+);RT-1.16(方法A)。3c,2國((+)-(S)-3-(2-[4陽(lH-P引咮隱5-基)-哌啶-l-基]-乙基)画2，3咖二氢-lH-吲咪-1-基)-2-氧代乙酰胺草酸盐O由5-(l-[(S)-2-(2,3-二氢-lH-吲哚-3-基)-乙基]-哌啶-4-基)-lH-吲哚和oxalamic酸进行制备。旋光度的分配在二甲亚砜中进行。LC/MS(m/z)417(MH+);RT=0.39(方法C)。3d,2-((118)-3-{2-[4-(111-吲哚-5-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-7-曱氧基-2，3-二氢-lH-吲哚-l-基)-2-氧代-乙酰胺草酸盐由5-{4-[2-((RS)-7-甲氧基-2,3-二氢-lH-吲味-3-基)國乙基]-哌嗪-l-基卜lH-吲咮和oxalamic酸进行制备。LC/MS(m/z)448(MH+);RT=0.3(方法C)。4a,(+)-(S)-3-(2-[4-(lH-吲哚-5-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]-乙基〉-2,3-二氢-lH-卩引味-l-羧酸酰胺盐酸盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>将5-(吡啶-4-基)-lH-吲咮(2.6g，0.13mol)、1，4國二嚅烷(250mL)、四氢呋喃(20mL)和甲醇U0mL)的混合物加热至回流温度，并且将(S)-3-(2-溴乙基)-2,3-二氢-lH-吲哚-l-羧酸酰胺(3.9g，0.015mol)加入其中。在回流下使上述所得混合物沸腾96h。将混合物冷却，并且将液体倾析出。所得残余物用乙酸乙酯洗涤，然后在加热下将其溶于曱醇(500mL)中。有机相在真空中进行浓缩，从而给出l-[2-((S)-l-氨基甲酰基-2，3-二氢-lH-吲哚-3-基)乙基]-4-(lH-吲哚-:5-基)吡啶铬溴化物(5.7g，75%)。将该化合物悬浮在曱醇(130mL)中，并且在12-20。C下，在IO分钟时间内将硼氢化钠(1.48g，0.039mol)加入其中。在10。C下将所得混合物搅拌30分钟，然后将其倾倒在盐水(500mL)和28%氢氧化钠水溶液(50mL)的混合物上。所得水相用乙酸乙酯提取，和合并的有机相用盐水洗涤、进行干燥(MgS04)、过滤和在真空中进行浓缩。通过快速色谱法(乙酸乙酯/乙醇/三乙胺85:10:5)对所得残余物进行纯化，从而给出粗标题化合物(3.5g)。由0.7g粗化合物开始，制备盐酸盐(0.63g)。旋光度的分配在二甲亚砜中进行。LC/MS(m/z)387(MH+);RT-l.ll(方法B)。5a,(+)-(S)-3-(2-[4-(lH-吲哚-5-基)-哌啶-l-基]-乙基〉-2,3-二氢-lH-吲咮-l-羧酸酰胺草酸盐使(S)-3-(2-[4-(lH-吲哚-5-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-l-基]乙基)-2,3-二氢-lH-P引咮-l-羧酸酰胺(2.6g,0.007mol)、在活性碳(1.0g)上的钯(10wt%,干基准)、甲酸铵(8.5g,0.13mol)和甲醇(130mL)的混合物在回流下沸腾6小时。对混合物进行冷却和过滤，和所得滤饼用乙醇洗涤。将有机相倾倒在盐水(500mL)和28%氬氧化钠水溶液(10mL)的混合物上。所得水相用乙酸乙酯提取，和合并的有机相用盐水洗涤、进行干燥(MgS04)和在真空中进行浓缩。通过快速色谱法(乙酸乙酯/乙醇/三乙胺85:10:5)对所得残余物进行纯化，从而给出标题化合物，其沉淀为草酸盐(2.3g)。旋光度的分配在二曱亚砜中进行。LC/MS(m/z)389(MH+);RT=1.09(方法B)。<table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table>;名称供应商;cas編号;Cat.编号;2-氯乙酰胺ALDRICH179-07-210，802-2;2-氯-N,N-二甲基乙酰胺FLUKA;2675-89-0;24350:2-氯-N-甲基乙酰胺ABCR96-30-0;FR-1355;2-氯丙酰胺ALDRICH;27816-36-0;19,239-2吡咬-4-硼酸ALDRICH:1692-15-5;63,449-2:5-溴吲哚-i-羧酸叔丁酯ALDRICH:182344-70-3:55,7749^碳酸钠ALDRICH;497-19-8;22,353-0四(三苯基膦)钯(0)ALDRICH;14221-01-3;21,666-6;曱苯RIEDEL-DEHAfiN108-88-3;24526;7-氣-ih-。引味apoixoi387-44-0;pc9454!7-甲氧基-m-吲哚ALDRICH;3189-22-8111,398-0草酰氯ALDRICH;79-37-8;22,101-5;4-甲基-iH-吖i咮ALDRICH:16096-32-5;24,630-1!硼氮化钠ALDRICH;16940-66-248,088-6对二甲苯ALDRICH;106-42-331,719-5:100%硝酸MERCK;7697-37-2;1.00450.100(0药理学试验本发明化合物在多巴胺D4、5-羟色胺5-HT2A和樣支粒体禾l定性测定中的特征根据以下方法进行表征3[H]-YM-09151-2结合多巴胺D4受体表达人类重组细胞D4.2受体的CHO细胞在Lundbeck使用标准稳定转染工艺形成。膜利用标准方案进行采集，和通过将化合物的系列稀释物加入到50mMTris-HCl、5mMNa2-EDTATitriplexIII、5mMMgCl2、5mMKCl和1.5mMCaCl2的混合物中的膜制品对亲合性进行测量。将0.06nM3[H]-YM-09151-2用作评价对人类D4.2受体亲合性的放射性配体。全部结合在緩冲液存在下确定和非特异性结合在10pM氯氮平存在下进行确定。在37。C下将混合物培养30分钟，在水上进行短暂冷却。通过在用0，l%Polyetyleneimine(PEI)预处理的GF/C过滤器上进行真空过滤，将结合的和游离的放射性分离，并且在闪烁计数器上对过滤器进行计数。通过cAMP测定进行确定的多巴胺D4效力在稳定表达人类重组细胞D4.2受体的CHO细胞中，化合物抑制D4.2受体介导的抑制cAMP形成的能力测定如下。在试-睑前4天，以400细胞/孔将细胞播种入96孔板中。在试验当天，在预热的G緩冲液(在PBS中的1mMMgCl2,0.9mMCaCl2,lmMIBMX)中将细胞洗涤一次，通过加入100|til在G緩冲液中的1喹吡罗、1OpM毛喉素和测试化合物的混合物启动测定。在37。C下将细胞培养20分钟，和反应通过加入100pS緩冲液(0.1MHC1和0.1mMCaCl2)进行终止，在4°C下将板放置1小时。将68piN緩冲液(0.15MNaOH和60mMNaAc)加入其中，并且将板振摇10分钟。将60pi反应物转入到含有40(tilpH6.2的60mMNaAc的cAMPFlashPlates(DuPontNEN)中，并且将100p1IC混合物(50mMNaAcpH6.2,0.1%NaAzid,12mMCaCl2,1%BSA和0.15jnCi/ml1251-cAMP)加入其中。在4。C下进行18小时培养之后，将板洗涤一次并且在WallacTriLux计数器中进行计数。通过Ca^-释放测定确定的5-羟色胺5-HT2A效力在试验前2或者3天，将表达250fmol/mg5-HT2A受体的CHO细胞以足以在试验当天形成单汇合层的密度成板。在95%湿度下，在5%C02培养器中，在37。C下将细胞进行染料负载(得自于MolecularDevices的Ca2+4式剂盒，和使用Hank's平衡的盐w/o笨酚红，加入20mMHEPES和用2MNaOH将pH值调节为7.4，作为测定緩冲液)60分钟。将激光(lacer)强度设置到适宜的级别，以获得大约8000-10000荧光单位的基本值。基本荧光的变化应当小于10%。使用包括至少30种测试化合物的升高浓度进行EC5o值评价。挑战与5-HT的ECs5相同浓度范围的测试物质，评价IC5Q值。在5-HT之前5分钟，将测试物质加入到细胞中。IQ值使用Cheng-Prusoff方程进行计算。相对于5-HT的最大浓度(100%)测量一定浓度的测试化合物的％刺激作用。一定浓度的测试化合物的％抑制作用被测定为5-HT的ECs5响应降低的百分比。最大抑制作用是抑制曲线达到的水平。在人类和大鼠肝微粒体中的体外稳定性。化合物在肝微粒体中的稳定性通过T!/2方法进行确定，即通过LCMS测量使1药物消失的时间。将0.5mg/ml微粒体蛋白(肝微粒体得自于收集的几种给体，从而获得平均酶含量)用于NADPH(烟酰胺腺噪呤二核苷酸磷酸，还原形式)生成系统(1.3mMNADP(氧化形式)，3.3mM葡萄糖-6-磷酸盐和0.4U/ml葡萄糖-6-磷酸脱氬酶)、3.3mMMgCl2(氯化镁)、O.IM磷酸钾緩冲液(pH7.4)中，总体积为100^1,和在时间点0、5、15、30和60min用1:1v/v乙腈终止培养。随后，分别使用45mg微粒体/g肝，45g和20g肝/kg和标准重量70kg和0.25kg的人类和大鼠，将半存留期度量至全肝代谢能力。权利要求1、式I化合物其中X-Y选自N-CH2、C＝CH和CH-CH2；Z为CR10或者N；R1为A、A′或者A”其中*表示通过键连接在N上的原子；R2和R3独立地选自氢和C1-6-烷基；R4-R7独立地选自氢、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基和卤素；R8和R9独立地选自氢和卤素；R10为氢或者卤素；R11和R12独立地选自氢和C1-6-烷基；或者其对映异构体或者盐。2、根据权利要求l的化合物，其中X-Y为N-CH2。3、根据权利要求1的化合物，其中X-Y为C=CH。4、根据权利要求1的化合物，其中X-Y为CH-CH2。5、根据上述任一项权利要求的化合物，其中Z为CR10。6、根据权利要求l-4任一项的化合物，其中Z为N。7、根据上述任一项权利要求的化合物，其中W为A其中*表示通过键连接在N上的原子。8、根据权利要求l-6任一项的化合物，其中W为A，其中*表示通过键连接在N上的原子。9、根据权利要求l-6任一项的化合物，其中W为A"<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中*表示通过键连接在1^上的原子。10、根据上述任一项权利要求的化合物，其中112和113独立地选自氢和Cp6-烷基。11、根据权利要求10的化合物，其中R2和R3独立地选自氢和甲基。12、根据权利要求10的化合物，其中R和R^都为氢。13、根据上述任一项权利要求的化合物，其中R、W独立地选自氢、C-6-烷基、C-6-烷氧基和卤素。14、根据权利要求13的化合物，其中R、R"虫立地选自氢、甲基、曱氧基和氟。15、根据权利要求13或者14的化合物，其中选自R4、RS和R"的R、W中仅仅一个不同于氢。16、根据权利要求13的化合物，其中R、W都为氢。17、根据上述任一项权利要求的化合物，其中118和119独立地选自氢和氟。18、根据权利要求17的化合物，其中118和119都为氢。19、根据权利要求1-5和7-18任一项的化合物，其中R"为氢或者氟。20、根据权利要求19的化合物，其中R"为氢。21、根据权利要求1-6、8和10-20任一项的化合物，其中R"和R12独立地选自氬、曱基或者乙基。22、根据权利要求21的化合物，其中R"和RU都为氢。23、根据权利要求l的化合物，其中112和113都为氢；R4、R5、116和117选自氢、甲基、氟和曱氧基；vR8、R9、R10、R"和RU为氪。24、根据权利要求23的化合物，其中X-Y为N-CH2。25、根据权利要求23或者24的化合物，其中Z为CR，26、根据权利要求l的化合物，其中所述化合物选自(+)-(S)-3-(2-[4-(lH-吲咮-5-基)-哌嗪-l-基]-乙基)-2,3-二氢-lH-吲哚-l-羧酸酰胺；(+)-3-(2-[4-(lH-吲哚-5-基)-哌。秦-l-基]-乙基)-2,3-二氢-5-氟-lH-吲哚-l-羧酸酰胺；(+)-(S)-3-(2-[4-(lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-哌嗪-l-基]-乙基)-2,3-二氬-lH-吲咮-l-羧酸酰胺；(+)-3-(2-[4-(lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-哌。秦-l-基]-乙基)-2,3-二氢-5-氟-lH-吲咮-l-歡酸酰胺；(!^)-3-{2-[4-(1!1-吲哚-5-基)-哌。秦小基]-乙基}-2,3-二氢-111-吲哚-1-羧酸酰胺；2-((+)-(S)-3-(2-[4-(lH-吲哚-5-基)-哌嗪-l-基]-乙基卜2,3-二氢-lH-吲咪_1_基)_乙酰胺；2-((+)-3-(2-[4-(lH-吲哚-5-基)-哌嗪-l-基]-乙基)-2,3-二氢-5-氟-lH-吲哚-l-基)-乙酰胺；2-((+)-(S)-3-{2-[4-(lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-哌嗪-1-基]-乙基)-2,3-二氢-lH-吲哚-l-基)-乙酰胺；2-((-)-(R)-3-(2-[4-(lH-吲哚-5-基)-哌嗪-l-基]-乙基〉-2,3-二氢-lH-吲咮-1_基)_乙酰胺；2國((RS)-3-口-[4-(lH-吲咮-5-基)-哌。秦-l-基]-乙基卜2,3-二氢-lH-吲哚-l-基)-乙酰胺；2-((+)-(S)-3-(2-[4-(7-氟-lH-吲哚-5-基)-哌嗪-l-基]-乙基〉-2,3-二氢-lH-p引咮-l-基)-乙酰胺；2-((RS)-3-(2-[4-(lH-吲哚-5-基)-哌嗪-l-基]-乙基卜4-甲基-2,3-二氢-lH-p引咮-l-基)-乙酰胺；2-((RS)-3-(2-[4-(lH-吲哚-5-基)-哌嗪-l-基]-乙基)-7-曱氧基-2，3-二氢-lH-P引咮-l-基)-乙酰胺；2-((+)-(S)-3-(2-[4-(lH-吲哚-5-基)-哌嗪-l-基]-乙基)-2,3-二氬-lH-吲咮-l-基)-N-曱基-乙酰胺；;^-甲基-2-((+)-(3)-3-{2-[4-(111-吡咯并[2,3《]吡啶-5-基)-哌嗪-1-基]-乙基卜2,3-二氩-lH-吲哚-l-基)-乙酰胺；(RS)-2-((S)-3-(2-[4-(lH-吲哚-5-基)-哌嗪-l-基]-乙基)-2,3-二氢-lH-吲咮-l-基)-丙酰胺；2画((+)-(S)-3-(2-[4-(lH-吲哚-5-基)-哌嗪-l-基]-乙基〉-2,3-二氢-lH隱吲"呆-1-基)-N,N-二曱基-乙酰胺；2-((+)画(3)-3-{2-[4-(111-卩引哚-5國基)画3,6-二氢-211國吡啶-1-基]-乙基卜2,3-二氢-lH-吲哚-l-基)-乙酰胺；2-((+)-(S)-3-(2-[4-(lH-吲哚-5-基)-哌啶-l-基]-乙基)-2,3-二氢-lH-吲哚-l-基)-乙酰胺；2画((+)-(S)-3-(2-[4-(lH-吲咮-5-基)-哌。秦-l-基]-乙基)-2,3-二氢-lH-吲咪-l-基)-2-氧代-乙酰胺；2陽氧代-2-((+HS)-3-(2-[4-(lH-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-哌嗪-l-基]-乙基)-2,3-二氢-lH-吲哚-l-基)-乙酰胺；2-((+)-(S)-3-(2-[4-(lH-吲哚-5-基)-哌啶-l-基]-乙基〉-2,3-二氢-lH國吲哚-1_基)_2-氧代乙酰胺；2-((RS)-3-(2-[4-(lH-吲哚-5-基)-哌嗪-l-基]-乙基卜7-甲氧基-2,3-二氢-川-吲咪-1-基)-2-氧代-乙酰胺；(+)-(S)-3-(2-[4-(lH-吲哚-5-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-l-基]-乙基)-2,3陽二氢-lH-P引咮-l-羧酸酰胺；和(+)-(S)-3-(2-[4-(lH-吲咮-5-基)-哌啶-l-基]-乙基)-2,3-二氢-lH-吲咮-l-羧酸酰胺；或者它们的盐。27、一种药物组合物，其含有与一种或者多种药学上可接受的载体或者稀释剂一起的治疗有效量的权利要求1-26任一项的化合物。28、根据权利要求1-26任一项的化合物用于制造药物的用途，所述药物用于治疗精神分裂症的阳性、阴性和认知症状，其它精神病，焦虑症，比如泛性焦虑症、恐慌症和强迫性神经失调，抑郁症，攻击行为，认知障碍，常规抗精神病药诱发的副作用，偏头痛，注意力涣散多动症和改善睡眠。29、一种治疗精神分裂症的阳性、阴性和i^知症状，其它精神病，焦虑症，比如泛性焦虑症、恐慌症和强迫性神经失调，抑郁症，攻击行为，认知障碍，常规抗精神病药诱发的副作用，偏头痛，注意力涣散多动症和改善睡眠的方法，包括给药需要其的患者治疗有效量的根据权利要求1~26任一项的化合物。30、用于治疗中的根据权利要求l-26任一项的化合物。全文摘要本发明涉及式I化合物，其中变量如权利要求中所定义。所述化合物可以用于其中涉及D₄受体和/或5-HT_2A受体的疾病的治疗中。文档编号A61P25/18GK101243075SQ200680030094公开日2008年8月13日申请日期2006年8月15日优先权日2005年8月17日发明者B·班-安德森,K·拉森,N·摩克申请人:H.隆德贝克有限公司