专利名称：：非电离酯在与血液接触的表面用涂层中的应用的制作方法
技术领域：
：本发明涉及将至少一种非电离酯用在与血液接触的表面用涂层中，以提高表面的血液相容性。本发明还涉及一种医疗器材，其具有至少一个表面含有使用非电离酯的涂层。
背景技术：
：用于涂布医疗器材的各种涂层组合物和方法在现有技术水平中是已知的。许多医学处理中要使用与病人血液接触较长或较短时间的塑料表面。这种器材例如是用于心肺机、充氧器、导液管、人工脏器如心脏或肾脏、气体交换膜或血管修复体的一次性器材，但是决不能认为所列项目穷尽了所有的用途。对于这些塑料表面，尤其是防止与表面接触的血液凝固以及整体上使表面血液相容是极其重要的。就本文而言已知的是例如通过给与高剂量的肝素来抑制血液凝固或者将肝素结合到与血液接触的那些表面上。将表面涂布亲水聚合物或表面活性剂，例如可能已经表明会提高与血液接触的表面的血液相容性的PluronicTM在现有技术水平中也是已知的。这样，例如US6,670，199公开了含有PluronicTM基本结构的各种涂层，可与各种生物分子进行结合。目前，申请人上述观点的实验已经惊人地表明，虽然上述涂层具有抗血栓性能，但同时它们在补体激活方面显示出大的劣化。因此，从这点考虑，已知的涂层和所推断的与血液的良好相容性不相一致。表面与血液的良好相容性(血液相容性)具体是指与血液接触时，表面既不引起血液凝固，也不引起身体对外来表面的防御作用。对于具有已知的PluronicTM涂层来说，惊人地发现高的补体激活正好是不利的，特别是因为它会引起系统炎症，例如导致手术后器官的衰竭。现有技术中也公开了具有血液相容性聚合物的涂层。但为此，前提是使用适当的有机溶剂。然而，待涂布的塑料会难以接受地受到这些溶剂的侵蚀，从而可能损坏这些器材的机能。能从水介质中被传送的低分子量但有足够溶解度的聚合物，具有更大的被血液流冲离表面的倾向。
发明内容在此背景下，本发明的目的在于提供一种可选物质，其可用于与血液接触的涂层表面，以提高这样涂布的表面的血液相容性，并可简单地由诸如溶液或乳液的水介质进行涂布但却具有足够的粘合性，而不被血液流冲走。为实现本目的而提供了一种非电离的酯，其中所述非电离的酯由无环的C3-C6(OH)3.6多元醇和至少三个d2-C26的脂肪酸形成且其中所述非电离的酯还含有至少一个亲水基团。基于本发明的发明目的以这样的方式得以完全实现。这是因为本申请的发明人惊奇地发现，通过使用所述的非电离酯，可整体提高与血液接触的表面的血液相容性。与涂布有PluronicTM的表面相比，特别获得补体激活的很大提高已经是可能的。例如，本发明人已经使具有本发明所定义的基本结构的各种物质经过HLM(心肺机)体外试验和Chandler环试验来检测两血液相容性。实验可表明，与无涂层的表面和涂布有PluronicTM的表面相比，新涂层可能会获得血液相容性的显著提高，特别是在血小板(e-血小板球蛋白)数量和活化的试验中。优于先前所公开的涂层的另外一个优点是新提供的物质能够获得涂层与和血液接触的表面的最佳粘合性。涂层与所述表面的良好粘合性是特别重要的，因为一方面，不充分粘合的物质会进入血液流中，之后可能对病人引发副作用；另一方面，不充分粘合且被血液流冲走的涂层也存在以下的危险，即表面不再具有充分的血液相容性并且除了释放的涂层物质所引起的副作用以外，通过与暴露表面的接触，例如可能存在血液组分的额外活化。本文首次提出的涂层物质，也就是非电离酯，至少三个脂肪酸保证了物质稳固地粘合到表面上或者固定到表面上。因而成功地避免了上述不利的冲离的可能后果。此外，非电离酯的亲水部分保证了涂层的抗血栓性能以及其良好的血液相容性。在本发明的应用研制中，所述酯的亲水基团可选自包括羟基、甲氧基、乙氧基和乙氧基化物、乙烯系化合物的均聚物和乙烯系化合物的共聚物的组中。本文中特别优选的乙烯化合物可选自包括乙烯基吡硌垸酮、丙烯酰胺、丙烯酸酯、异丁烯酸酯的组中。本申请的发明人已经认识到，酯的亲水基团可选自上述的组中，因为所列出的组是足够亲水性的，对最佳的血液相容性整体是重要的。正如上述已述及的，无环多元醇与脂肪酸形成固定体(anchor)，物质通过它可牢固地附着到表面上。所述亲水基团保证了涂层的抗血栓作用。本发明一应用实施方案中，优选亲水基团通过多元醇被连接到非电离酯上。因此，在该实施方案中，至少一个亲水基团通过(:3-(:6(011)3.6多元醇连接到所述酯上。不但同时保证了涂层稳定固定到表面上，而且涂层由此同时获得足够的亲水特性。本发明的另一应用实施方案中，优选亲水基团通过脂肪酸被连接到所述酯上。该实施方案也具有涂层牢固地固定到表面上且同时有良好的亲水性能的优点。同样在这种情况下，无环多元醇和脂肪酸提供了稳固的固定，而接着这时通过脂肪酸连接到所述酯上的亲水部分提供了最佳的血液相容性。在该实施方案中，例如本发明所用的物质包括有脂肪酸，其中至少一个具有乙氧基化的羟基。在又一实施方案中，优选非电离的酯具有选自下式中的结构式a)CH20(CH2CH2。)a-Ri{H-C-0(CH2CH20)b-R2}nCH20(CH2CH20)c-rR3其中Ri.3在各种情况下都为相同或不同、饱和或不饱和的Cu-C26脂肪酸并在适合的情况下具有至少一个羟基，n是l-4的整数，且a-f可以是相同或不同的整数，a-f的总数在0-200之间；b)CH2OR-(CH2CH20)a-H{H-C-OR2-(CH2CH20)b-H}nCH2OR3-(CH2CH20)c-rH其中，RL3在各种情况下都为相同或不同、饱和或不饱和的Cu-C26脂肪酸，其中至少一个基团Rw具有至少一个羟基，n是l-4的整数，且a-f可以是相同或不同的整数，其中a-f的总数在0-200之间；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>CH2OR3其中，RL3在各种情况下都为相同或不同、饱和或不饱和的(:12^26脂肪酸，其中至少一个来自乙烯化合物的均聚物或共聚物的亲水基团连接到至少一个基团R,.3上，n是l-4的整数。人们将会认识到，在合成化合物期间，至少一个亲水基团将会通过它的至少一个双键连接到基团Rw上。因为共同的基本结构，上述所有的选择方案都具有将物质稳定固定到表面上的优点，并保证了足够有良好血液相容性的亲水性能。本发明人在他们自己的实验中已经表明，本发明所用的物质，具体来说是现有技术水平下用作增溶剂/乳化剂的CremophorEL，在用其涂布的表面上具有优良的血液相容性。Cermophor在本文中代表一无环多元醇与脂肪酸的乙氧基化非电离酯的例子。已经与现有技术水平下已知的物质进行对比测试了所述物质的血小板数量和活化(0-血小板球蛋白)等。通过这些实验本发明人能够推定，相似结构的物质同样适合于最佳的血液相容性的涂层。在又一实施方案中，优选非电离的酯具有选自下式中的结构式a)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中，RM在各种情况下都为相同或不同、饱和或不饱和的d2-C26脂肪酸并在适合的情况下具有至少一个羟基，且a-d可以是相同或不同的整数，其中a-d的总数在0-200之间；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中，RL4在各种情况下都为相同或不同、饱和或不饱和的Q2-C26脂肪酸，其中至少一个基团RW具有至少一个羟基，且a-d可以是相同或不同的整数，其中a-d的总数在0-200之间；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中，RL4在各种情况下都为相同或不同、饱和或不饱和的d2-C26脂肪酸，其中至少一个来自乙烯化合物的均聚物或共聚物的亲水基团连接到至少一个基团RM上。此处人们也将会认识到，在合成化合物期间，至少一个亲水基团将会通过它的至少一个双键连接到基团RL4上。根据他们自己的实验，本发明的发明人能够推定代表基于季戊四醇的支链分子的这些化合物可能获得与上述无支链分子化合物一样好的涂层血液相容性。季戊四醇的脂肪酸酯在现有技术水平下特别作为乳化剂加以使用。整个非电离酯优选具有2-18之间的HLB(HLB:亲水亲油平衡值)，优选4-14之间。HLB表明了化合物的亲水部分和亲脂部分之间的比值。本发明人已经发现，通过调整HLB到上述数值，可能会获得一种赋予涂层最适合亲水特性的物质。在又一实施方案中，优选非电离酯选自包括聚醚縮水甘油蓖麻醇酸酯、聚醚縮水甘油羟基硬脂酸酯、聚醚山梨醇六油酸酯的组。这些化合物已经在实验中证实适合于本申请含义内的涂层。聚醚縮水甘油蓖麻醇酸酯(同义词聚乙二醇-甘油蓖麻醇酸酯)的实例之一是Cremopho,EL，聚醚縮水甘油羟基硬脂酸酯(同义词聚乙二醇-甘油羟基硬脂酸酯)的实例之一为Cremopho^W07，且聚醚山梨醇六油酸酯(同义词聚乙二醇-山梨糖醇六油酸酯)的实例之一为Atlas801086或AtlasG1096。所述物质可从市场购买。所述列举仅仅作为示例，因为使用所有想得到的具有本发明结构的物质是可能的。血液相容性涂层用的涂布溶液进一步优选包括含有非电离酯的含水溶液或乳液。通常优选含水溶液或乳液中非电离酯的含量小于2wt.。/。，优选小于0.2wt.%。本申请的发明人已经认识到，溶液中非电离酯的这些比例足以引起血液相容性能的显著提高。在此背景下，本发明进一步涉及接触血液的表面用血液相容性的涂层，其中使用至少一种上述定义的非电离酯。正如所提及的，使用血液相容性的涂层来涂布例如与血液接触的医学器材的表面因此是可能的，对于该医学器材，获得良好的血液相容特性是极其重要的。这会防止例如血液中补体系统的活化，或者防止例如血小板或白血细胞的吸附或活化。在此背景下，本发明进一步涉及一种医学器材，其具有至少一个包含本发明血液相容涂层的表面。所述医学器材的表面优选为塑料表面，特别包括聚丙烯、聚碳酸酯、聚甲基戊烯、聚氨基甲酸乙脂、聚乙烯、聚酯、硅酮、硬质或塑化聚氯乙烯，共聚物实例如ABS、EPDM等等。进一步优选医学器材是与血液接触的器材的一部件，优选心肺机、充氧器、尿液管、人造心脏、人工肾脏、气体交换膜或者血管修复体的一次性器材的部件。其他优点从所附的说明和表格中变得更明显。具体实施方式人们将会认识到，上文以及下文还将解释的特征不仅仅以各种情况下所示的组合加以使用，还可以以其他的组合或单独地加以使用，都不脱离本发明的范围。表l:Chandler环试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>表l显示了Chandler环试验模式下经过测试的具有各种涂层的试验结果。这需要在水浴槽中旋转的部分充有血液且具有各种涂层的管(环)。这会形成"血液柱"并且所述管绕血液柱旋转并模拟流动。90分钟后，从环中取出血液，分析这些样品的一些特定数值。这种情况下进行测试的样本(环)由7个市售的聚碳酸酯连接件组成，它们通过3/8"硅胶管段连接形成环。每种情况下将5个这种环装配起来供涂布，1000ml的含水涂布溶液使用l米的3/8"硅胶泵管通过管式泵在室温下以2L/min的流速进行循环，室温下循环20分钟。涂布后，清除涂布溶液，无需进一步清洗，用无菌压縮空气向所涂布的环吹气并干燥。在干燥炉中于40。C最后干燥4小时，涂布过程完成。所用的涂布溶液具有如下的组成涂层A:去离子水中1000mg/L的Cremophor⑧EL(Caesar+Loretz有限公司，Hilden);涂层B:去离子水中1000mg/L的Pluronic⑧F68(AppliChem有限公司，Darmstadt);表l列出了对受试管进行测试后的血小板数量。从表中明显看出，Cremophor涂层的血小板数量稍微高于Pluronic涂层，但要显著高于无涂层的对照物。表l另外示出了e-血小板球蛋白的测定结果(定量的，IU/ml)。e-血小板球蛋白在血小板活化时释放，因此e-血小板球蛋白的浓度是血小板活化的度量值。如表l中明显示出的，Cremophor涂层比涂布有PluronicTM和无涂层的表面产生显著少的13-血小板球蛋白释放。表l另外显示了补体SC5b-9的测定结果(毫微克/ml)。端部的补体复合物是评价表面血液相容性的相应标志物。SC5b-9能够侵蚀细胞膜且例如活化血小板。因此，每个涂层的目的必须是要减少该补体复合物的形成。表1中PluronicTM和Cremophor之间的对比再次表明，Cremophor比Pluronic⑧F68形成低得多的SC5b-9值(与Pluronic的大约7600ng/ml相比，Cremophor约3000ng/ml，每种情况都是平均值)。Chandler环中的结果表明，本发明的涂层比所示的现有技术涂层有更好的血液相容特性。权利要求1、至少一种非电离酯在接触血液的表面涂层中以提高表面血液相容性中的应用，其特征在于，所述非电离酯由无环的C3-C6(OH)3-6多元醇和至少三个C12-C26的脂肪酸形成，其中所述酯还含有至少一个亲水基团。2、根据权利要求i所述的应用，其特征在于，所述酯的亲水基团选自包括羟基、甲氧基、乙氧基和乙氧基化物、乙烯系化合物的均聚物和乙烯系化合物的共聚物的组中。3、根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述乙烯化合物选自包括乙烯基吡硌垸酮、丙烯酰胺、丙烯酸酯、异丁烯酸酯的组中。4、根据权利要求l-3任一项所述的应用，其特征在于，所述至少一个亲水基团通过醇连接到酯上。5、根据权利要求l-3任一项所述的应用，其特征在于，所述至少一个亲水基团通过脂肪酸连接到酯上。6、根据权利要求l-3任一项所述的应用，其特征在于，所述非电离酯具有选自下式的结构式a)CH20(CH2CH20)a-R！{H-C-0(CH2CH20)b-R2}nCH20(CH2CH20)c-rR3其中Rj-3在各种情况下都为相同或不同、饱和或不饱和的Cu-C26脂肪酸，并在适合的情况下具有至少一个羟基，n是l-4的整数，且a-f可以是相同或不同的整数，a-f的总数在0-200之间；b)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>Ri.3在各种情况下都为相同或不同、饱和或不饱和的Cu-C26脂肪酸，其中至少一个基团R"3具有至少一个羟基，n是l-4的整数，且a-f可以是相同或不同的整数，其中a-f的总数在0-200之间；c)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中，RL3在各种情况下都为相同或不同、饱和或不饱和的d2-C26脂肪酸，其中至少一个来自乙烯化合物的均聚物或共聚物的亲水基团连接到至少一个基团Rw上，n是l-4的整数。7、根据权利要求l-3任一项所述的应用，其特征在于，所述非电离酯具有选自下式的结构式a)CH20(CH2CH20)a-RiR2-(CH2CH20)cOCH2—C—CH20(CH2CH20)b-R3CH20(CH2CH20)d-R4其中RM在各种情况下都为相同或不同、饱和或不饱和的d2-C26脂肪酸并在适合的情况下具有至少一个羟基，且a-d可以是相同或不同的整数，其中a-d的总数在0-200之间；b)CH20R"CH2CH20)a-HH-(CH2CH20)cR2OCH2_C—CH2OR3(CH2CH20)b—HCH2OR4(CH2CH20)d-H其中RL4在各种情况下都为相同或不同、饱和或不饱和的C,2-C26脂肪酸，其中至少一个基团RM具有至少一个羟基，且a-d可以是相同或不同的整数，其中a-d的总数在0-200之间；c)CHzORjR2OCH2—C—CH2OR3CH2OR4其中，RL4在各种情况下都为相同或不同、饱和或不饱和的Cu-C26脂肪酸，其中至少一个来自乙烯化合物的均聚物或共聚物的亲水基团连接到至少一个基团RM上。8、根据权利要求l-6任一项所述的应用，其特征在于，所述非电离酯具有2-18之间的HLB，优选在4-14之间。9、根据权利要求6-8任一项所述的应用，其特征在于，所述非电离酯选自包括聚醚縮水甘油蓖麻醇酸酯、聚醚縮水甘油羟基硬脂酸酯、聚醚山梨醇六油酸酯的组中。10、根据权利要求l-9任一项所述的应用，其特征在于，用于血液相容性涂层的涂布溶液包括含有所述非电离酯的含水溶液或乳液。11、根据权利要求10所述的应用，其特征在于，所述含水溶液或乳液中非电离酯的含量小于2wt,/。，优选小于0.2wt.y。。12、一种用于与血液接触的表面的血液相容性涂层，其中使用至少一种如权利要求1-10中所述的非电离酯。13、一种医学器材，其特征在于，其具有至少一个表面包含如权利要求12所述的涂层。14、根据权利要求13所述的医学器材，其特征在于，所述表面是塑料表面。15、根据权利要求13或14所述的医学器材，其特征在于，它是与血液接触的器材的部件，优选为心肺机、充氧器、尿液管、人造心脏、人工肾脏、气体交换膜或者血管修复体的一次性器材的部件。16、根据权利要求13-15任一项所述的医学器材，其特征在于，所述塑料表面由PP、PC、PMP、PU、PE、聚酯、硅酮、硬质或增塑PVC、共聚物实例如ABS、EPDM等制成。全文摘要本发明涉及至少一种非电离酯在与血液接触的表面用涂层中的应用，以提高表面的血液相容性。本文中的非电离酯由无环的C<sub>3</sub>-C<sub>6</sub>(OH)<sub>3-6</sub>多元醇和至少三个C<sub>12</sub>-C<sub>26</sub>的脂肪酸形成且进一步含有至少一个亲水基团。文档编号A61L29/08GK101242863SQ200680030116公开日2008年8月13日申请日期2006年8月9日优先权日2005年8月16日发明者比吉特·艾森洛尔,马蒂亚斯·纳克尔申请人:马奎特心肺科股份公司