伊马替尼及其衍生物在制备治疗药物成瘾的药物中的新用图
【专利摘要】本发明公开了伊马替尼及其衍生物的新用途。本发明提供了伊马替尼及其衍生物在制备预防和/或治疗药物成瘾的药物中的新用途及在制备预防和/或治疗药物戒断后复吸的药物中的新用途。本发明采用经典评价成瘾的大鼠敏化和条件位置偏爱动物模型，分别观察伊马替尼及其衍生物甲磺酸伊马替尼对大鼠的条件位置偏爱形成戒断后复燃行为和敏化行为表达的影响，结果表明伊马替尼及其衍生物甲磺酸伊马替尼对吗啡成瘾有抑制作用，且具有吗啡成瘾戒断后的防复吸效果。
【专利说明】
伊马替尼及其衍生物在制备治疗药物成瘾的药物中的新用途
技术领域
[0001] 本发明涉及伊马替尼及其衍生物的新用途，具体为伊马替尼及其衍生物在制备治 疗药物成瘾的药物中的应用。
【背景技术】
[0002] 药物成瘾是一种以失去控制能力、强迫性用药行为为主要特征的慢性复发性脑疾 病，机制复杂(Leshner，1997)，用药者在戒断后会出现强烈戒断综合征，导致开始的戒毒难 以彻底实施并复吸，是戒毒治疗的难点。国际禁毒公约将依赖性药物分为三类:麻醉药品、 精神药物和其他。其中麻醉药品又分为阿片类、可卡因类、大麻类等;精神药物分为镇静催 眠药及抗焦虑药如巴比妥类、中枢兴奋剂如苯丙胺类、致幻剂麦角二乙胺等;其他的还包括 酒精、烟草和挥发性有机溶剂等。药物成瘾已成为世界性的公共卫生和社会问题，严重危害 人类健康，影响社会稳定与和谐发展。2015年联合国World Drug Report显示，问题毒品使 用人数登记在册的大约为2.7亿人，严重影响社会和谐与经济的发展。
[0003] 目前，针对药物依赖的戒毒治疗已经积累了很丰富的经验，对于躯体戒断症状可 通过脱毒治疗得以控制，但对于由停药引起的心理渴求导致复吸仍然难以控制，是目前国 内外戒毒治疗的难点。国内外常用的药物依赖戒断后心理渴求的治疗方法为替代治疗，心 理渴求仍难以消除，只能终身服药，从而降低危害。因此，目前尚缺乏有效的戒毒治疗药物 及方案，研发特异有效治疗药物成瘾心理渴求的新药迫在眉睫。
[0004] 伊马替尼（格列卫，imatinib，Novartis)及其衍生物（如甲磺酸伊马替尼等）目前 在临床上主要用于治疗慢性粒细胞白血病(chronic myeloid leukemia，CML)和胃肠道基 质瘤(gastrointestinal stromal tumors，GIST)。伊马替尼的分子式为C29H31N7O,分子量为 493.60,结构式如下：
[0005；
[0006]伊马替尼衍生物为N-苯基-2-嘧啶胺衍生物，分子量范围为171-2000,结构式如 下：
[0007]
[0008] 具中
[0009] 心是4_吡嗪基，1-甲基-IH-吡咯基，氨基或氨基低级烷基取代的苯基(其中在所有 情况下的氨基是游离的、烷基化的或酰基化的），键于一个五元环上碳原子的IH-吲哚基或 IH-咪唑基、或键于一个环上碳原子的未被取代或低级烷基取代的吡啶基(N原子未被氧取 代）
[0010] R2和R3各自独立地为氢或低级烷基，
[0011 ] R4，R5，R6，R7和R8基团中的一种或两种各自为硝基，氟取代的低级烷氧基或结构式 (III)所不的基团：
[0012] - N(R9) - C(一 X) - (Y)n-Rio (III)
[0013] 其中
[0014I R9是氢或低级烷基
[0015] X是氧、硫、亚胺基、N-低级烷基亚胺基、肟基或0-低级烷基肟基
[0016] Y是氧或N H基团
[0017] N是0或1
[0018] Riq是一种至少有5个碳原子的脂肪族基团、或一种芳香族的、芳香-脂肪族的、脂环 族的、脂环-脂肪族的、杂环的或杂环-脂肪族基团
[0019] 剩下的基团R4，R5 ,R6，办和办各自独立地为氢，未取代的或被游离的或烷基化的氨 基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基或吗啉基取代的低级烷基，或低级烷酰基，三氟甲基，游离的、 醚化的羟基，游离的、烷基化的或酰化的氨基，或游离的或酯化的羧基，或至少一个成盐基 团的此种化合物的一种盐。
[0020] 伊马替尼衍生物优选为甲磺酸伊马替尼，其结构式如下：
[0021]
[0022]本发明人意料之外地发现，伊马替尼及其衍生物具有较强的抑制吗啡戒断症状的 作用，而且还有抗吗啡成瘾心理渴求的作用。
【发明内容】
[0023] 针对上述【背景技术】存在的问题，本发明提供伊马替尼及其衍生物在制备预防和/ 或治疗药物成瘾的药物中的应用。
[0024] 本发明另一目的是提供伊马替尼及其衍生物在制备预防和/或治疗药物戒断后复 吸的药物中的应用。
[0025]为了证明伊马替尼及其衍生物的新用途，本发明通过以下实验完成：
[0026]本发明经灌胃给予实验大鼠伊马替尼(0，10，100mg/kg)及其衍生物甲磺酸伊马替 尼，0，2，20mg/kg)后，皮下注射10mg/kg吗啡，采用经典评价成瘾的大鼠敏化和条件位置偏 爱动物模型，分别观察伊马替尼及其衍生物甲磺酸伊马替尼对大鼠的条件位置偏爱形成戒 断后复燃行为和敏化行为表达的影响，评价伊马替尼及其衍生物甲磺酸伊马替尼对吗啡成 瘾的抑制作用及吗啡成瘾戒断后的防复吸效果。
[0027] 结果可见，未给予伊马替尼及其衍生物甲磺酸伊马替尼的大鼠，条件位置偏爱和 敏化形成;给予伊马替尼及其衍生物甲磺酸伊马替尼处理后，抑制条件位置偏爱和敏化形 成，表明伊马替尼及其衍生物可抑制吗啡成瘾形成；同时，给予伊马替尼及其衍生物甲磺酸 伊马替尼处理后，抑制条件位置偏爱和敏化形成戒断后的复燃，表明伊马替尼及其衍生物 可抑制吗啡成瘾戒断后复吸。实验证实伊马替尼衍生物生物活性相似，具有相似的药物效 果。
[0028] 本发明所述的成瘾药物包括麻醉药品和精神药物等，麻醉药品包括阿片类、可卡 因类、大麻类等；精神药物分为镇静催眠药及抗焦虑药如巴比妥类、中枢兴奋剂如苯丙胺 类、致幻剂麦角二乙胺等;其他的还包括酒精、烟草和挥发性有机溶剂等。成瘾药物是作用 于脑内奖赏回路中脑边缘多巴胺系统及其投射，包括腹侧被盖区（ventral tagmental area，VTA)、伏隔核（nucleus accumbens，NAc)、前额皮层（prefrontal cortex，PFC)等，弓丨 起奖赏效应，发生长期神经可塑性改变，导致强烈的心理渴求和精神依赖(Nestler，2004， 2005，Hyman et al.，2006)，所有成瘾性物质作用机制类似，因此作用效果相似。
[0029] 本发明具有的优点：（1)本发明为治疗药物成瘾提供了一种针对心理渴求神经环 路分子靶点治疗的有效方法；（2)本发明效果好，有望改善现有替代治疗的方法，对因治疗 成瘾药物引起的精神依赖和戒断后的复吸，伊马替尼和甲磺酸伊马替尼效果相似，甲磺酸 伊马替尼水溶解度高，生物利用度更好。（3)伊马替尼及其衍生物甲磺酸伊马替尼是美国 FDA已经批准在临床上使用的药品，其临床安全性已经得到认可，可以节省药物研发的成 本。
【附图说明】
[0030] 图1为自发活动箱装置图；
[0031 ]图2为伊马替尼对吗啡敏化形成的影响图；
[0032] A为给药实验流程图;B为伊马替尼对大鼠吗啡敏化形成的影响
[0033] 图3为条件位置偏爱装置图；
[0034] 图4为伊马替尼对吗啡依赖后心理渴求形成的影响图；
[0035] A为给药实验流程图;B为伊马替尼系统对CPP分值的影响
[0036] 图5为伊马替尼衍生物对吗啡敏化形成的影响图；
[0037] A为给药实验流程图;B为伊马替尼衍生物对大鼠吗啡敏化形成的影响
[0038] 图6为伊马替尼衍生物对吗啡依赖后心理渴求形成的影响图；
[0039] A为给药实验流程图;B为伊马替尼衍生物系统对CPP分值的影响
【具体实施方式】
[0040] 通过以下详细说明结合附图可以进一步理解本发明的特点和优点。所提供的实施 例仅是对本发明方法的说明，而不以任何方式限制本发明揭示的其余内容。下述实施例中 所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
[0041] 【实施1】伊马替尼对大鼠吗啡敏化形成的影响
[0042]本实施例选择伊马替尼作为抗吗啡成瘾高发性活动的药物，通过建立吗啡敏化大 鼠模型，探讨伊马替尼对大鼠吗啡所致的高发性自发活动的改善作用，旨在选择一种疗效 确切、毒性小的抗吗啡成瘾高发性自发活动的药物。
[0043]材料与方法
[0044] 药品及试剂Morphine(青海制药厂）；伊马替尼(Novartis PharmaStein AG)
[0045] 动物SPF级SD雄性大鼠，体重220-250g。湖北省实验动物研究中心提供，动物合格 证号为NO. 42000600012016,生产许可证号：SCXK(鄂）2015-2018。大鼠饲料，购于武汉大学 实验动物中心。
[0046] 实验方法
[0047] 动物分组与处理:大鼠随机分为四组，分别为生理盐水+溶剂组、生理盐水+伊马替 尼给药组和吗啡+溶剂组、吗啡+伊马替尼给药组。
[0048] 动物造模:实验前一天(第0天），对实验大鼠进行活动量基线测定，根据测定结果 随机分为4组(η= 10);实验第1~5天，生理盐水+溶剂对照组和吗啡+溶剂对照组均提前45 分钟灌胃生理盐水（2ml/kg)，然后生理盐水-溶剂对照组皮下注射生理盐水（lml/kg)，吗 啡-溶剂对照组皮下注射吗啡（l〇mg/kg);生理盐水-伊马替尼给药组和吗啡-伊马替尼给药 组均提前45分钟灌胃伊马替尼（10，100mg/kg)，然后生理盐水+伊马替尼给药组皮下注射生 理盐水（lml/kg)和吗啡+伊马替尼给药组皮下注射吗啡（10mg/kg);给药完后，所有的动物 记录自发活动60分钟。如此实验重复5天。然后戒断5天，于实验第10天以小剂量吗啡（5mg/ kg)皮下注射激发，检测其自发活动行为的变化。给药实验流程图见2A。
[0049] 检测指标：
[0050] 各组大鼠注射吗啡后放入自发活动检测箱(如图1)记录自发活动1小时，敏化形成 后，自发活动采用DigBehv自发活动视频分析系统（中国医学科学院药物研究所研制），是由 4个自发活动观察箱、视频合成器、视频图样采样卡和分析软件等组成。本系统能对大鼠活 动进行视频跟踪，自动记录小鼠活动轨迹，记录大鼠的活动次数。自发活动评价的指标是： 大鼠一定时间段内（如60min)的活动总次数，即总次数增多显示自发活动增加。
[0051 ]电脑程序自动记录大鼠的总活动次数，每5分钟记录一次。
[0052]敏化形成后，在笼养环境下戒断5天，用小剂量吗啡激发，将大鼠放入自发活动箱 记录其自发活动情况。
[0053]实验结果
[0054] 伊马替尼对大鼠吗啡敏化形成的作用：
[0055] 各组SD大鼠基线状况大体一致。分别对生理盐水对照组（生理盐水+溶剂对照、生 理盐水+伊马替尼给药)的大鼠灌胃空白溶剂和伊马替尼，从而排除伊马替尼自身对动物自 发性活动的影响。敏化造模过程中，吗啡-溶剂组大鼠继续给予空白溶剂，检测可知大鼠兴 奋性继续增高，敏化作用明显;对另一实验组即吗啡-伊马替尼组大鼠高剂量灌胃伊马替尼 (0，10，100mg/kg)，观测可发现大鼠自发性活动明显低于未给伊马替尼实验组，兴奋性明显 降低，说明伊马替尼对吗啡敏化形成有一定的抑制作用;此外伊马替尼可抑制敏化形成戒 断后的复燃，如图2B所示。
[0056]【实施例2】伊马替尼对大鼠吗啡成瘾后心理渴求的影响
[0057]本实施例选择伊马替尼作为抗吗啡成瘾心理渴求的药物，建立吗啡条件位置偏爱 (conditioned place preference，CPP)模型，研究伊马替尼对吗啡成瘾心理渴求形成后由 环境线索诱发复吸的作用，旨在选择一种疗效确切、毒性小的治疗药物成瘾防止复吸的药 物。
[0058]材料与方法
[0059] 药品及试剂Morphine(青海制药厂）；伊马替尼(Novartis PharmaStein AG)
[0060] 动物SPF级SD雄性大鼠，体重220-250g。湖北省实验动物研究中心提供，动物合格 证号为NO. 42000600012016,生产许可证号：SCXK(鄂）2015-2018。鼠饲料，购于武汉大学实 验动物中心。
[0061 ]实验仪器
[0062]条件位置偏爱仪（中国医学科学院药物研究所研制）：实验采用计算机自动控制。 装置由三箱构成的条件性位置偏爱箱:两个侧室和一个中间室(如图3)。三室由可移动的隔 板分开，内外均为黑色。其中A箱和B箱位于中间箱的两侧，大小相同，A箱侧壁上有9盏发黄 光二极管构成的正方形，底板为不锈钢钢条，B箱底板为不锈钢网格。大鼠在各箱停留时间 和出入次数可通过数据传送到计算机，自动收集记录行为学资料。
[0063] 动物分组与处理:大鼠随机分为四组，分别为生理盐水+溶剂组、生理盐水+伊马替 尼给药组和吗啡+溶剂组、吗啡+伊马替尼给药组。
[0064]实验方法
[0065] (1)吗啡CPP模型的建立
[0066] 基础值测试：
[0067]第1天，开放三箱间通道，启动计算机上CPP程序，大鼠由中间室放入，任其在三箱 中自由活动15分钟，电脑同步记录其在各室中停留的时间。
[0068]条件性位置偏爱训练：
[0069]第2至5天，封闭三箱间通道。上午8:00，实验组皮下注射吗啡（10mg/kg)并放入伴 药侧45分钟;对照组皮下注射生理盐水（lml/kg)并放入非伴药侧45分钟。下午16:00,实验 组及对照组鼠均注射生理盐水，实验组放入非伴药侧，对照组放入伴药侧，均为45分钟。每 只大鼠的伴药侧是固定的。每组大鼠之后被放回饲养笼。
[0070] 吗啡CPP测试：
[0071 ]第6天进行CPP测试，与基础值测试阶段相似。开放三箱间通道，不予任何注射，启 动计算机上CPP程序，大鼠由中间室放入，任其在三箱中自由活动15分钟，电脑同步记录其 在各室中停留的时间。偏爱分数(CPP score)被定义为伴药室所呆时间与非伴药室所呆时 间的差值。将大鼠在伴药箱中CPP后测值与前侧值比较确定大鼠是否形成CPP。并根据CPP后 测值剔除未形成CPP的大鼠，将动物进行匹配再分为四组:分别为生理盐水+溶剂对照组、生 理盐水+伊马替尼给药组和吗啡+溶剂对照组、吗啡+伊马替尼给药组。
[0072] (2)环境线索诱发觅药行为模型的建立
[0073]在实验的第7天，每组大鼠分别灌胃给予溶剂和伊马替尼（100mg/kg)15分钟后，放 入伴药箱，停留10分钟后，大鼠再回到笼养环境中，24小时后检测对条件位置偏爱的影响， 给药实验流程见图4A。
[0074] (3)吗啡CPP重新测试
[0075] 上一步实验结束后24小时和7天，即实验进行的第8和14天，分别测试大鼠对伴药 箱的偏爱程度，15分钟，与基础值测试阶段相同，观察大鼠 CPP score的变化。中间第9天到 第13天，对大鼠不做任何处理。
[0076] (4)吗啡CPP的点燃
[0077]第14天检测后24小时，即第15天，采用小剂量吗啡（3mg/kg，i.p.)进行点燃。吗啡 注射后10分钟，将大鼠放入中间箱开始15分钟的CPP值测试。
[0078] 检测指标：
[0079] 大鼠训练和小剂量点燃后，检测大鼠条件位置偏爱评分(CPP Score)用于反映大 鼠成瘾后心理渴求行为的变化，若CPP Score降低，成瘾行为受到抑制。
[0080] 实验结果：
[0081] 伊马替尼对环境线索诱发大鼠吗啡心理渴求的影响：
[0082] 结果可见，大鼠条件位置偏爱形成后，环境线索再暴露前给予生理盐水和伊马替 尼后检测CPP Score，发现生理盐水对照组大鼠条件位置偏爱依然存在；而伊马替尼给药 组，CPP Score明显降低，抑制给药环境引起的心理渴求，且1周后不被点燃，如图4B所示。给 药组与对照组相比差异具有显著性，说明伊马替尼可改善吗啡成瘾症状。
[0083] 【实施例3】伊马替尼衍生物（甲磺酸伊马替尼)对大鼠吗啡敏化形成的影响
[0084] 本实施例选择伊马替尼衍生物作为抗吗啡成瘾高发性活动的药物，通过建立吗啡 敏化大鼠模型，探讨伊马替尼衍生物对大鼠吗啡所致的高发性自发活动的改善作用，旨在 选择一种疗效确切、毒性小的抗吗啡成瘾高发性自发活动的药物。
[0085]材料与方法
[0086] 药品及试剂Morphine(青海制药厂）；甲横酸伊马替尼（Novartis PharmaStein AG)
[0087] 动物SPF级SD雄性大鼠，体重220-250g。湖北省实验动物研究中心提供，动物合格 证号为NO. 42000600012016,生产许可证号：SCXK(鄂）2015-2018。大鼠饲料，购于武汉大学 实验动物中心。
[0088]实验方法
[0089] 动物分组与处理:大鼠随机分为四组，分别为生理盐水+溶剂组、生理盐水+甲磺酸 伊马替尼给药组和吗啡+溶剂组、吗啡+甲磺酸伊马替尼给药组。
[0090]动物造模:实验前一天(第0天），对实验大鼠进行活动量基线测定，根据测定结果 随机分为4组(η= 10);实验第1~5天，生理盐水+溶剂对照组和吗啡+溶剂对照组均提前45 分钟腹腔注射生理盐水(2ml/kg)，然后生理盐水-溶剂对照组皮下注射生理盐水（lml/kg) 和吗啡-溶剂对照组皮下注射吗啡（l〇mg/kg)，生理盐水-甲磺酸伊马替尼给药组和吗啡-甲 磺酸伊马替尼给药组均提前45分钟甲磺酸伊马替尼给药(2，20mg/kg，i .p.)，然后生理盐水 +甲磺酸伊马替尼给药组皮下注射生理盐水（lml/kg)和吗啡+甲磺酸伊马替尼给药组皮下 注射吗啡（l〇mg/kg);给药完后，所有的动物记录自发活动60分钟。如此实验重复5天;然后 戒断5天，于实验第10天以小剂量吗啡（5mg/kg)皮下注射激发，检测其自发活动行为的变 化，如图5A所示。
[0091] 检测指标：
[0092] 各组大鼠注射吗啡后放入自发活动检测箱记录自发活动1小时，电脑程序自动记 录大鼠的总活动次数，每5分钟记录一次。
[0093]敏化形成后，在笼养环境下戒断5天，用小剂量吗啡激发，将大鼠放入自发活动箱 记录其自发活动情况。
[0094]实验结果
[0095]甲磺酸伊马替尼对大鼠吗啡敏化形成的作用：
[0096] 各组SD大鼠基线状况大体一致。分别对生理盐水对照组（生理盐水+溶剂对照、生 理盐水+甲磺酸伊马替尼给药)的大鼠灌胃空白溶剂和甲磺酸伊马替尼，从而排除甲磺酸伊 马替尼自身对动物自发性活动的影响。敏化造模过程中，吗啡-溶剂组大鼠继续给予空白溶 剂，检测可知大鼠兴奋性继续增高，敏化作用明显;对另一组实验组即吗啡-甲磺酸伊马替 尼组大鼠不同剂量腹腔注射甲磺酸伊马替尼（2,20mg/kg)，观测可发现大鼠自发性活动明 显低于未给甲磺酸伊马替尼实验组，兴奋性明显降低，说明甲磺酸伊马替尼同样对吗啡敏 化形成有一定的抑制作用;此外甲磺酸伊马替尼可抑制敏化形成戒断后的复燃，如图5B所 不。
[0097]【实施例4】伊马替尼衍生物（甲磺酸伊马替尼)对大鼠吗啡成瘾心理渴求的影响 [0098]本实施例选择甲磺酸伊马替尼作为抗吗啡成瘾的药物，建立吗啡条件位置偏爱模 型，研究甲磺酸伊马替尼对吗啡成瘾心理渴求形成后由环境线索诱发复吸的作用，旨在证 实具有相同功能活性基团的伊马替尼衍生物具有相似的抑制药物成瘾后心理渴求的效果， 选出疗效确切、毒性小化合物有效防止药物成瘾后心理渴求。
[0099] 材料与方法
[0100] 药品及试剂Morphine(青海制药厂）；甲横酸伊马替尼（Novartis PharmaStein AG)
[0101] 动物SPF级SD雄性大鼠，体重220-250g。湖北省实验动物研究中心提供，动物合格 证号为NO. 42000600012016,生产许可证号：SCXK(鄂）2015-2018。鼠饲料，购于武汉大学实 验动物中心。
[0102] 实验仪器
[0103] 条件位置偏爱仪(中国医学科学院药物研究所研制）：如图3所示。
[0104] 动物分组与处理:大鼠随机分为四组，分别为生理盐水+溶剂组、生理盐水+甲磺酸 伊马替尼给药组和吗啡+溶剂组、吗啡+甲磺酸伊马替尼给药组。
[0105] 实验方法
[0106] (1)吗啡CPP模型的建立
[0107] 基础值测试：
[0108] 第1天，开放三箱间通道，启动计算机上CPP程序，大鼠由中间室放入，任其在三箱 中自由活动15分钟，电脑同步记录其在各室中停留的时间。
[0109] 条件性位置偏爱训练：
[0110] 第2至5天，封闭三箱间通道。上午8:00，实验组皮下注射吗啡（10mg/kg)并放入伴 药侧45分钟;对照组皮下注射生理盐水（lml/kg)并放入非伴药侧45分钟。下午16:00,实验 组及对照组鼠均注射生理盐水，实验组放入非伴药侧，对照组放入伴药侧，均为45分钟。每 只大鼠的伴药侧是固定的。每组大鼠之后被放回饲养笼。
[0111] 吗啡CPP测试：
[0112] 第6天进行CPP测试，与基础值测试阶段相似。开放三箱间通道，不予任何注射，启 动计算机上CPP程序，大鼠由中间室放入，任其在三箱中自由活动15分钟，电脑同步记录其 在各室中停留的时间。偏爱分数(CPP score)被定义为伴药室所呆时间与非伴药室所呆时 间的差值。将大鼠在伴药箱中CPP后测值与前侧值比较确定大鼠是否形成CPP。并根据CPP后 测值剔除未形成CPP的大鼠，将动物进行匹配再分为四组:分别为生理盐水+溶剂对照组、生 理盐水+甲磺酸伊马替尼给药组和吗啡+溶剂对照组、吗啡+甲磺酸伊马替尼给药组。
[0113] (2)环境线索诱发觅药行为模型的建立
[0114] 在实验的第7天，四组大鼠分别灌胃给予溶剂和甲磺酸伊马替尼（20mg/kg，i.p.) 15分钟后，放入伴药箱，停留10分钟后，大鼠再回到笼养环境中，24小时后检测对条件位置 偏爱的影响，给药实验流程见图6A。
[0115] (3)吗啡CPP重新测试
[0116] 上一步实验结束后24小时和7天，即实验进行的第8和14天，分别测试大鼠对伴药 箱的偏爱程度，15分钟，与基础值测试阶段相同，观察大鼠 CPP score的变化。中间第9天到 第13天，对大鼠不做任何处理。
[0117] (4)吗啡CPP的点燃
[0118] 第14天检测后24小时，即第15天，采用小剂量吗啡（3mg/kg，i.p.)进行点燃。吗啡 注射后10分钟，将大鼠放入中间箱开始15分钟的CPP值测试。
[0119]检测指标：
[0120] 大鼠训练和小剂量点燃后，检测大鼠条件位置偏爱评分(CPP Score)用于反映大 鼠成瘾后心理渴求行为的变化，若CPP Score降低，成瘾行为受到抑制。
[0121] 实验结果
[0122] 甲磺酸伊马替尼对环境线索诱发大鼠吗啡心理渴求的影响：
[0123] 结果可见，大鼠条件位置偏爱形成后，环境线索再暴露前给予生理盐水和甲磺酸 伊马替尼后检测CPP Score，发现生理盐水对照组大鼠条件位置偏爱依然存在;而甲磺酸伊 马替尼给药组，CPP Score明显降低，抑制给药环境引起的心理渴求，且1周后不被点燃，如 图6B所示。给药组与对照组相比差异具有显著性，说明甲磺酸伊马替尼同样可改善吗啡成 瘾症状。
[0124] 实验结论
[0125] 伊马替尼及其衍生物甲磺酸伊马替尼能有效抑制由环境线索诱发吗啡成瘾的心 理渴求行为，同时改善吗啡引起的敏化效应。因此，伊马替尼及其衍生物具有抗吗啡成瘾的 效果，且作用特异性强，是一类抗药物成瘾疗效好的潜在戒毒治疗药物。
【主权项】
1. 伊马替尼及其衍生物在制备预防和/或治疗成瘾药物成瘾的药物中的应用。2. 伊马替尼及其衍生物在制备预防和/或治疗成瘾药物戒断后复吸的药物中的应用。3. 权利要求1或2所述的伊马替尼衍生物是甲磺酸伊马替尼和具有相同活性基团的其 他衍生物。4. 根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述的成瘾药物是指（1)麻醉药品，其 中麻醉药品又分为阿片类、可卡因类、大麻类，阿片类包含天然来源的阿片及从中提取的有 效成分吗啡，以及将有效成分加工得到的产品海洛因，类似阿片作用的人工合成品；（2)精 神药物，精神药物分为镇静催眠药及抗焦虑药巴比妥类、中枢兴奋剂苯丙胺类、致幻剂麦角 二乙胺;（3)酒精、烟草和挥发性有机溶剂。
【文档编号】A61P25/34GK106074555SQ201610435136
【公开日】2016年11月9日
【申请日】2016年6月16日
【发明人】李艳琴, 陈萍萍, 杨奇
【申请人】武汉大学