专利名称：N－取代基－4－哌啶醇的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种N-取代基-4-哌啶醇的制备方法，这些化合物用作制备药物的有效成分，属于制药技术领域。
背景技术：
N-取代基-4-哌啶醇是重要的药物中间体，广泛应用于各种药物的合成，如临床治疗使用较多的抗皮肤过敏药氯雷他定、阿扎他定、二苯拉林、赛庚啶、开思亭；抗哮喘药酮替芬；高铁血红蛋白血症用药盐酸丙哌维林片。
目前报道较多的是通过还原相应的哌啶酮来合成此类化合物。原料哌啶酮主要是通过双酯缩合、成盐、水解、中和等反应制得，反应步骤较多，中间产物处理复杂，产品损耗较多，收率较低。在还原方法上，采用催化氢化法还原一般产率较高，但需在高温、高压条件下催化加氢，对设备要求高，工艺过程中也存在一定的危险性；采用LiAlH4作还原剂，虽然反应速度快，产率高，但价格高昂，需在无水环境下操作，无法工业化推广；采用NaBH4作还原剂，价格相对于LiAlH4降低了很多，反应条件较温和，工业操作方便，但产率较低，且还原时NaBH4的需要量较大，使生产成本提高。
另有文献Helv Chem Acta，1966，49(1)690-695报道以吡咯并[1，2-α]吡啶酮为原料经还原得4-哌啶醇后再与碘化物发生取代反应得相应的目标化合物，此法其原料制备较复杂，还原收率较低，而且取代所用的碘化物价格也较贵，不适合工业化推广。
发明内容
技术问题本发明的目的是克服现有技术中存在的不足，提供一种经济、高效、快捷地合成N-取代基-4-哌啶醇的方法。
技术案本发明是先以1).将伯胺加入丙烯酸乙酯，反应得二次加成物，2).向二次加成产物中加入环合剂，环合结束后加入浓盐酸，成盐脱羧得N-取代基-4-哌啶酮的盐酸盐，3).在质子性溶剂中用NaBH4-Amberlyst-15(H+)体系还原N-取代基-4-哌啶酮的盐酸盐，调节PH值，提取得到N-取代基-4-哌啶醇，4).回收树脂，处理后循环再利用。
本发明的方法通过以下技术方案实现(1)双酯的制备将溶剂与丙烯酸乙酯的混合液升温至60-70℃，向其中滴加伯胺，滴加完毕后保温1-2小时，常压蒸馏回收低沸物后得高沸点的二次加成产物。其反应式为 所说的溶剂主要选自三乙胺、1，4-二氧六环或四氢呋喃的一种；参加反应的各物料的摩尔比为伯胺∶丙烯酸乙酯＝(1∶2.5～3)。
(2)N-取代基-4-哌啶酮的盐酸盐的制备将二次加成产物、环合剂、溶剂放入反应瓶中，加热回流至反应体系中蒸气温度接近溶剂沸点温度，反应中用分水器不断地将乙醇与溶剂的混合液分出，冷却，加入浓盐酸静至半小时，将反应物倒入分液漏斗中，分出有机层，水层加热回流脱羧至FeCl3试验不变色，经过一定的后处理，得N-取代基-4-哌啶酮盐酸盐的粗产品，用乙醇-丙酮按一定比例的混合液重结晶2～3次得高纯度的N-取代基-4-哌啶酮的盐酸盐。其反应式为 所说的溶剂主要选自苯、甲苯、对甲苯中的一种；所用的环合剂主要选自钠、甲醇钠、乙醇钠、氢化钠中的一种；适当的后处理是指脱羧结束后减压蒸去酸水至稠状，加入乙醇加热溶解后过滤，将滤液蒸至胶状，回收乙醇，向胶状物中加入丙酮，有大量白色固体析出，过滤烘干得N-取代基-4-哌啶酮盐酸盐的粗产品；重结晶所用的混合溶剂为乙醇∶丙酮＝(1∶2.5～3)；参加反应的各物料的摩尔比为双酯∶环合剂＝(1∶1.5～2)。
(3)N-取代基-4-哌啶醇的制备将N-甲基-4-哌啶酮盐酸盐溶解于溶剂中，加入大孔树脂搅拌混匀，将NaBH4粉末缓慢加入到反应器中，常温下反应30-40分钟，加入稀盐酸水解，调节PH，抽滤，用溶剂洗涤滤渣，合并滤液，蒸馏浓缩，用混合溶剂提取浓缩液，合并提取液，无水Na2SO4干燥，减压回收提取剂得N-取代基-4-哌啶醇。其反应式为 所用的溶剂主要选自乙醇、一甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚其中的一种；提取剂为乙酸乙酯与乙醇按5∶1混合的配比液；参加反应的各物料的摩尔比为N-取代基-4-哌啶酮盐酸盐∶NaBH4＝(1∶2～2.5)；每摩尔哌啶酮需50～60g大孔树脂。
(4)回收树脂，处理后循环再利用水洗除去废树脂上的可溶性固体，用3M盐酸浸泡24h，水洗，然后用3MNaOH溶液浸泡12h，水洗后再用3M盐酸浸泡12h，最后水洗至中性，烘至半干，与新鲜树脂按一定比例混合可循环使用。
回收处理过的树脂与新鲜树脂按3∶1配比循环使用效果较好。
有益效果本发明与现有技术比较具有的优点是(1)双酯合成时，加入适当的溶剂如三乙胺、1，4-二氧六环或四氢呋喃，双加成产物的收率有了较大的提高；后处理只需减压蒸去低沸物避免了高真空蒸馏，同时回收的低沸物可循环使用，节约原料；(2)浓盐酸的加入既能成盐又为脱羧提供了酸性环境，高效快捷地合成N-取代基-4-哌啶酮盐酸盐的粗产品，无需纯化，可直接用于下步还原反应；(3)采用NaBH4-Amberlyst-15(H+)体系还原哌啶酮的盐酸盐，反应条件温和，速度较快，产物收率较高，还原剂NaBH4的用量也有所减少，节约了生成成本；(4)用过的树脂可回收经过处理后与新鲜树脂混合再利用，降低了生成成本。
具体实施例方式
下面将通过实施例对本发明作进一步的说明实施例1
(1)将200g的丙烯酸乙酯(含阻聚剂)和100ml的三乙胺加入反应瓶中，加热升温至70℃，恒温搅拌下通入干燥的甲胺气体，通气3h后搅拌片刻，结束反应。减压蒸馏回收低沸物，蒸至内温120℃/3mmHg，无馏出液，冷至室温，取样作GC分析，双酯含量为92.3％，得橙色液体N，N-双(β-丙烯酸乙酯)甲胺212.4g，收率84.6％。
(2)将5ml的乙醇和3.5g钠加入反应瓶中，反应10min后加入70ml甲苯，加热至回流，搅拌下将上述制备的25g双酯与30ml甲苯的混合液慢慢地滴加到反应体系中，当混合液滴加完毕后，保温回流，反应过程中不断地用分水器将甲苯与乙醇的混合液分出，待反应体系中的蒸汽温度接近110℃时结束反应，静置冷却至室温，分批用浓盐酸(50ml×3)提取，合并盐酸回流脱羧直至用FeCl3试验不变色，蒸馏溶液成糖浆状，加入乙醇溶解回流，趁热过滤，蒸馏滤液至胶状，回收乙醇，向胶状物中加入丙酮后出现大量的白色固体，过滤，滤饼用乙醇-丙酮的混合液重结晶后得白色针状晶体N-甲基-4-哌啶酮盐酸盐13.2g，熔点88-90℃，收率87.8％。
(3)将7.5g N-甲基-4-哌啶酮盐酸盐溶解于100ml乙醇中，向其中加入30g大孔树脂，搅拌混匀，3.0g NaBH4粉末缓慢加入到反应器中，搅拌反应1h，得到乳白色浑浊液。加入50ml 1M的盐酸水解，冰浴中NaOH调节PH值至强碱性，抽滤，乙醇(60ml×2)洗涤滤渣，合并滤液，减压蒸馏浓缩，回收乙醇，用乙酸乙酯与乙醇按5∶1比例混合的体(60ml×4)萃取浓缩液，合并萃取液，无水Na2SO4干燥，减压蒸馏，回收萃取液，收集102℃/25mmHg的馏分5.2g，收率85.1％。
实施例2(1)将200g的丙烯酸乙酯(含阻聚剂)和100ml的1，4-二氧六环加入反应瓶中，加热升温至70℃，搅拌下慢慢滴加36g乙胺，滴加完毕后保温搅拌1h，结束反应。减压蒸馏回收低沸物，蒸至内温120℃/3mmHg。无馏出液，冷至室温，取样作GC分析，双酯含量为90.6％，得橙色液体N，N-双(β-丙烯酸乙酯)乙胺173.4g，收率80.3％。
(2)将5ml的甲醇和3.5g钠加入反应瓶中，反应10min后加入70ml甲苯，加热至回流，搅拌下将上述制备的27g双酯与30ml甲苯的混合液慢慢地滴加到反应体系中，当混合液滴加完毕后，保温回流，反应过程中不断地用分水器将甲苯与醇的混合液分出，待反应体系中的蒸汽温度接近110℃时结束反应，静置冷却至室温，分批用浓盐酸(50ml×3)提取，合并盐酸回流脱羧直至用FeCl3试验不变色，蒸馏溶液成糖浆状，加入乙醇溶解回流，趁热过滤，蒸馏滤液至胶状，回收乙醇，向胶状物中加入丙酮后出现白色固体，过滤，滤饼用乙醇-丙酮的混合液重结晶后得白色针状晶体N-乙基-4-哌啶酮盐酸盐14.8g，熔点98～100℃，收率89.2％(3)将8.3g N-乙基-4-哌啶酮盐酸盐溶解于100ml一甘醇二甲醚中，向其中加入30g大孔树脂，搅拌混匀，3.0g NaBH4粉末缓慢加入到反应器中，搅拌反应1h，得到乳白色浑浊液。加入50ml 1M的盐酸水解，冰浴中NaOH调节PH值至强碱性，抽滤，一甘醇二甲醚(60ml×2)洗涤滤渣，合并滤液，减压蒸馏浓缩，回收一甘醇二甲醚，用乙酸乙酯与乙醇按5∶1比例混合的液体(60ml×4)萃取浓缩液，合并萃取液，无水Na2SO4干燥，减压蒸馏，收集102～103℃/11mmHg的馏分5.6g，收率86.6％。
实施例3(1)将200g的丙烯酸乙酯(含阻聚剂)和100ml的四氢呋喃加入反应瓶中加热升温至60℃，搅拌下慢慢滴加85.6g苄胺，滴加完毕后保温搅拌1h，结束反应。减压蒸馏回收低沸物，蒸至内温130℃/3mmHg。无馏出液，冷至室温，取样作GC分析，双酯含量90.8％，得橙色液体N，N-双(β-丙烯酸乙酯)苄胺238.0g，收率88.2％。
(2)将5ml的乙醇和3.5g钠加入反应瓶中，反应10min后加入70ml苯，加热至回流，搅拌下将34g双酯与30ml苯的混合液慢慢地滴加到反应体系中，当混合液滴加完毕后，保温回流，反应过程中不断地用分水器将苯与乙醇的混合液分出，待反应体系中的蒸汽温度接近78℃时结束反应，静置冷却至室温，分批用浓盐酸(50ml×3)提取，合并盐酸回流脱羧直至用FeCl3试验不变色，蒸馏溶液成糖浆状，加入乙醇溶解回流，趁热过滤，蒸馏滤液至胶状，回收乙醇，向胶状物中加入丙酮后出现大量的白色固体，过滤得N-苄基-4-哌啶酮盐酸盐的粗产品23g。
(3)将12.2g N-苄基-4-哌啶酮盐酸盐溶解于100ml二甘醇二甲醚中，向其中加入30g大孔树脂，搅拌混匀，3.0g NaBH4粉末缓慢加入到反应器中，搅拌反应1小时，得到乳白色浑浊液。加入50ml 1M的盐酸水解半个小时，冰浴中NaOH调节PH值至强碱性，抽滤，二甘醇二甲醚(60ml×2)洗涤滤渣，合并滤液，减压蒸馏浓缩，回收二甘醇二甲醚，用乙酸乙酯与乙醇按5∶1比例混合的液体(60ml×4)萃取浓缩液，合并萃取液，无水Na2SO4干燥，减压蒸馏，收集127-128℃/12mmHg的馏分8.0g。收率83.7％。
实施例4(1)操作同实施例1。
(2)操作同实施例1。
(3)将实施例1所用过的树脂回收，水洗除去废树脂上的可溶性固体，用3M盐酸浸泡24h，水洗，然后用3M NaOH溶液浸泡12h，水洗后再用3M盐酸浸泡12h，最后水洗至中性，烘至半干，称量得23g，向其中加入8g新鲜树脂，搅匀。
将7.5g N-甲基-4-哌啶酮盐酸盐溶解于100ml乙醇中，向其中加入30g上述混合的大孔树脂，搅拌混匀，3.0g NaBH4粉末缓慢加入到反应器中，搅拌反应1h，得到乳白色浑浊液。加入50ml 1M的盐酸水解半个小时，冰浴中NaOH调节PH值至强碱性，抽滤，乙醇(60ml×2)洗涤滤渣，合并滤液，减压蒸馏浓缩，回收乙醇，用乙酸乙酯与乙醇按5∶1比例混合的液体(60ml×4)萃取浓缩液，合并萃取液，无水Na2SO4干燥，减压蒸馏，收集102℃/25mmHg的馏分4.7g，收率83.2％。
实施例5(1)操作同实施例1。
(2)操作同实施例1。
(3)将实施例4所用过的树脂回收，水洗除去废树脂上的可溶性固体，用3M盐酸浸泡24h，水洗，然后用3M NaOH溶液浸泡12h，水洗后再用3M盐酸浸泡12h，最后水洗至中性，烘至半干，称量得23.6g，向其中加入6g新鲜树脂，搅匀。
将3.8g N-甲基-4-哌啶酮盐酸盐溶解于50ml乙醇中，向其中加入15g上述回收处理过的大孔树脂，搅拌混匀，1.5g NaBH4粉末缓慢加入到反应器中，搅拌反应1h，得到乳白色浑浊液。加入25ml 1M的盐酸水解半个小时，冰浴中NaOH调节PH值至强碱性，抽滤，乙醇(30ml×2)洗涤滤渣，合并滤液，减压蒸馏浓缩，回收乙醇，用乙酸乙酯与乙醇按5∶1比例混合的液体(30ml×4)萃取浓缩液，合并萃取液，无水Na2SO4干燥，减压蒸馏，收集102℃/25mmHg的馏分2.2g。收率78.6％。
无需进一步详细阐述，相信采用前面所公开的内容，本领域技术人员可最大限度应用本发明。因此，前面的实施方案应理解为仅是举例说明，而非以任何方式限制本发明的范围。
权利要求
1.一种N-取代基-4-哌啶醇的合成方法，其特征在于N-取代基-4-哌啶醇的结构式为 其中R为C1～C8的烷基，苄基或苯乙基，N为氮基，OH为羟基，合成方法包括以下步骤第一步酯的制备将某种溶剂与丙烯酸乙酯混合后升温至60-70℃，向其中慢慢滴加伯胺，滴加完毕后保温1-2小时，蒸馏回收低沸物得高沸点的二次加成产物，其反应式为 第二步N-取代基-4-哌啶酮盐酸盐的制备将二次加成产物、环合剂、溶剂放入反应瓶中，加热回流至反应体系中蒸气温度接近溶剂沸点温度，反应中用分水器不断地将乙醇与溶剂的混合液分出，冷却，加入浓盐酸静至半小时，将反应物倒入分液漏斗中，分出有机层，水层加热回流脱羧至FeCl3试验不变色，减压蒸去酸水至稠状，加入乙醇加热溶解后过滤，将滤液蒸至胶状，回收乙醇，向胶状物中加入丙酮，有大量白色固体析出，过滤烘干得N-取代基-4-哌啶酮盐酸盐的粗产品；用乙醇-丙酮按一定比例的混合液重结晶2～3次得高纯度的N-取代基-4-哌啶酮的盐酸盐，其反应式为 第三步N-取代基-4-哌啶醇的制备将N-甲基-4-哌啶酮盐酸盐溶解于溶剂中，加入Amberlyst-15(H+)搅拌混匀，将NaBH4粉末缓慢加入到反应器中，常温下反应1小时，加入稀盐酸水解，调节PH，抽滤，用溶剂洗涤滤渣，合并滤液，蒸馏浓缩，将乙醇和乙酸乙酯按一定的比例混合作为提取剂提取浓缩液，合并提取液，无水Na2SO4干燥，减压回收提取剂，得无色液体N-取代基-4-哌啶醇，其反应式为 第四步回收树脂，水洗除去废树脂上的可溶性固体，用3M盐酸浸泡24小时，水洗，然后用3M NaOH溶液浸泡12小时，水洗后再用3M盐酸浸泡12小时，最后水洗至中性，烘至半干，与新鲜树脂按比例3～4∶1混合循环使用。
2.根据权利要求1所述的N-取代基-4-哌啶醇的合成方法，其特征在于第一步反应所说的某种溶剂指选自三乙胺、1，4-二氧六环或四氢呋喃其中的一种，加入量以每一摩尔丙烯酸乙酯中加入50ml溶剂为宜；参加反应的各物料的摩尔比为伯胺∶丙烯酸乙酯＝1∶2.5～3。
3.根据权利要求1所述的N-取代基-4-哌啶醇的合成方法，其特征是第二步反应所说溶剂选自苯、甲苯、对甲苯中的一种；所用的环合剂选自钠、甲醇钠、乙醇钠、氢化钠中的一种；重结晶所用的混合溶剂指乙醇与丙酮按1∶3组成的混合液；参加反应的各物料的摩尔比为双酯∶环合剂＝1∶1～1.5。
4.根据权利要求1所述的N-取代基-4-哌啶醇的合成方法，其特征是第三步反应所用的溶剂选自乙醇、一甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚其中的一种；提取剂为乙酸乙酯与乙醇按5∶1配比的混合液；参加反应的各物料的摩尔比为N-取代基-4-哌啶酮盐酸盐∶NaBH4＝1∶2～2.5；每摩尔哌啶酮需50～60g大孔树脂。
全文摘要
N－取代基－4－哌啶醇的合成方法涉及一种N－取代基－4－哌啶醇(I)的制备方法，式中R为C
文档编号C07D211/00GK1740157SQ20051009419
公开日2006年3月1日 申请日期2005年9月2日 优先权日2005年9月2日
发明者肖国民, 陈绘如, 陶中东 申请人:东南大学