非-咪唑芳氧基哌啶的制作方法

专利名称：非-咪唑芳氧基哌啶的制作方法
技术领域：
本发明涉及芳氧基哌啶，它们的合成及其应用，例如在由组胺受体介导的疾病和病症方面的应用。
根据动物研究，显示组胺H3激动剂在睡眠/觉醒和兴奋/失眠症中有潜在的应用(Lin等，Br.Res.，1990，523，325；Monti等Eur.J.Pharmacol.，1991，205，283)。根据它们抑制神经原性炎症的能力，也显示它们具有治疗偏头痛的用途(McLeod等Abstr.SocietyNeuroscience，1996，22，2010)。其它的应用可以是在心肌局部缺血和高血压中的保护作用，在这些疾病中阻断去甲肾上腺素是有益的(Imamura等J.Pharmacol.Expt.Ther.，1994，271，1259)。由于组胺H3激动剂减少呼吸道中的非-肾上腺素能、非-胆碱能(NANC)神经递质及减少微血管的渗漏，因而它们对哮喘是有益的(Ichinose等Eur.J.Pharmacol.，1989，174，49)。
根据使用已知的组胺H3拮抗剂(如thioperamide)的动物药理实验，类似地提出了组胺H3拮抗剂和反激动剂的几种适应症。这些适应症包括痴呆、阿尔茨海默氏病(Panula等，Abstr.Society Neuroscience，1995，21，1977)、癫痫症(Yokoyama等，Eur.J.Pharmacol.，1993，234，129)发作性睡眠、饮食障碍(Machidori等Brain Research 1992，590，180)、晕动病、眩晕、注意力不集中的过度反应症(ADHD)，学习和记忆障碍(learning和memory)(Bames等，Abstr.Society Neuroscience，1993，19，1813)、精神分裂症(Schlicker等Naunyn-Schmiedeberg′s Arch.Pharmacol.，1996，353，290-294)；(也见；Stark等，Drugs Future，1996，21，507和Leurs等，Progress in Drug Research，1995，45，107，在此引用作为参考)。据报道，组胺H3拮抗剂，单独或是与组胺H1拮抗剂联合使用，对治疗上呼吸道过敏反应有用(美国专利号5,217,986；5,352,707和5,869,479)。最近，一种组胺H3拮抗剂(GT-2331)被确定并被Gliatech Inc.开发出来(Gliatech Inc.Press Release Nov.5，1998；Bioworld Today，March.2，1999)用于治疗CNS疾病。
如所指出的，已对涉及组胺H3配体的现有技术进行了广泛的评述(″组胺H3受体-一种新药的靶体″，Leurs，R和Timmerman，H.，(Editors)，Elsevier，1998)。在该参考文献中，评述了组胺H3激动剂和拮抗剂的药物化学(分别见Krause等和Phillips等)。注意到在4位仅有单一取代咪唑部分的重要性以及其它的取代对活性有害。有报道在咪唑环上的任何余下的未取代位置的特殊的甲基化显著地降低活性。其它的出版物支持这样的假设，即咪唑官能团为高亲和力组胺H3受体配体所必需的(见，Ali等，J.Med.Chem.，1999，42，903和Stark等，Drugs Future，1996，21，507，在此引用作为参考)。然而，许多含有咪唑的化合物为组胺甲基转移酶(人体中主要的组胺代谢酶)的底物，它们引起半衰期缩短及生物利用度降低(见，Rouleau等，J.Pharmacol.Exp.Ther.1997，281，1085)。此外，含有咪唑的药物，通过其与细胞色素P450一氧合酶(monooxygenase)系统的相互作用，可引起因酶的诱导或酶的抑制所致的不利的生物转化(Kapetanovic等Drug Metab.Dispos.1984，12，560；Sheets等，Drug Metab.Dispos.1984，12，603；Back，等，Br.J.Pharmacol.1985，85，121；Lavrijsen等，Biochem.Pharmacol.1986，35，1867；Drug Saf.，1998，18，83)。早期的组胺H3受体配体具有较差的血脑屏障穿透力也可能与咪唑部分有关(Ganellin等，Arch.Pharm.(Weinheim，Ger.)1998，331，395)。
最近，几种出版物描述了不含有咪唑部分的组胺H3配体。例如；Ganellin等，Arch.Pharm.(Weinheim，Ger.)1998，331，395；Walczynski等，Arch.Pbarm.(Weinheim，Ger.)1999，332，389；Walczynski等，Farmaco 1999，684；Linney等，J.Med.Chem.2000，2362；Tozer和Kalindjian，Exp.Opin.Ther.Patents 2000，10，1045-1055；美国专利号5,352,707；PCT申请WO99/42458，8月26日，1999年；和欧洲专利申请0978512，2月9日，2000年。
本发明的化合物不含咪唑部分，并且由于其固有的倾向性而对人H3受体保持效力，因此，在本发明中，用人组胺H3受体测定受体的结合(见Lovenberg等，Mol.Pharmacol.1999，1107)。采用人受体筛选对于鉴别治疗人类疾病的新的疗法是特别重要的。例如，常规的结合分析采用大鼠突触小体(Garbarg等，J.Pharmacol.Exp.Ther.1992，263，304)，大鼠皮层膜(West等，Mol.Pharmacol.，1990，610)和豚鼠脑(Korte等，Biochem.Biophys.Res.Commun.1990，978)测定。只有有限的研究以前一直采用人组织进行，但这些研究暗示在啮齿动物和灵长目动物受体的药理学上存在显著差别(West等，Eur.J.Pharmacol.1999，233)。
我们现在描述一系列具有调节组胺受体，特别是H3受体的活性的能力，而无与咪唑基部分存在有关的固有的问题的芳氧基哌啶化合物。
R8和R9中的每一个独立选自氢、C1-6烷氧基、C1-8烷基、C3-8链烯基、C3-7环烷基、(C3-7环烷基)C1-6亚烷基、C2-15杂环基、苯基、(C2-15杂环基)C1-6亚烷基和(苯基)C1-6亚烷基；R10为H、C1-8烷基、C3-8链烯基、C3-7环烷基、(C3-7环烷基)C1-6亚烷基、(C2-15杂环基)C1-6亚烷基或(苯基)C1-6亚烷基；W为-CN、-CHO、卤素、C1-8杂环基、(C1-8杂环基)-O-、苯氧基、苯基、(苯基)C1-6亚烷基-O-、-C(＝O)Rx、-C(OH)RxRy、C1-8烷基、C1-8环烷基或-NRxRy；其中Rx和Ry中的每一个独立选自H、C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-8杂环基和苯基；其中上面的烷基、亚烷基、链烯基、亚链烯基、炔基、亚炔基、杂环基、环烷基和芳基每一个可独立地和任选地由1-3个选自以下的取代基取代卤代、氨基、硝基、羟基和C1-3烷基；其中Q的取代基还可以选自甲酰胺基、C2-6烷基、C1-8杂环基、N(C1-6烷基)(C1-8杂环基)、NH(C1-8杂环基)、(C1-3亚烷基)(C1-8杂环基)、O(C1-8杂环基)、O(C1-6烷基)、O(C3-6环烷基)、苯基、(C1-3亚烷基)苯基、N(C1-6烷基)(C1-3亚烷基)苯基和O(C1-3亚烷基)苯基，其中上面的杂环基、苯基和烷基中的每一个可由独立选自以下的1-3个取代基任选取代卤素、硝基、氰基和C1-3烷基。
本发明的另一个特征是含有本发明的化合物和药学上可接受的载体的药用组合物；及制备或配制这样的组合物的方法。本发明的组合物也可包括一种以上的本发明的化合物，或者为联合疗法(联合配制或联合给予不同配制的活性药物)。
本发明也提供治疗某些病症和疾病的方法，每种方法包括给予需要此种治疗的患者治疗有效(或结合有效)量的本发明化合物或组合物。本公开的化合物在需要此种治疗的患者中治疗或预防以下疾病的方法中是有用的神经病学疾病包括睡眠/觉醒和兴奋/失眠疾病(如失眠症和乘飞机所致的时差反应(jet lag))、注意力不集中的过度反应症(ADHD)、学习和记忆障碍、认知功能障碍、偏头痛、神经原性炎症、痴呆、轻微的认知损伤(痴呆前驱症状)、阿尔茨海默氏病、癫痫症、发作性睡眠、饮食障碍、肥胖症、晕动病、眩晕、精神分裂症、物质滥用、双相情感障碍、躁狂症和抑郁症，以及其它组胺H3受体介导的疾病如上呼吸道过敏反应、哮喘、痒病、鼻充血和过敏性鼻炎。例如，本发明的特征是预防上呼吸道过敏反应、哮喘、痒病、鼻充血和过敏性鼻炎、抑制其发展和治疗这些疾病的方法。
在另一个实施方案中，本公开的化合物可以用于联合疗法中，包括给予结合有效剂量的H3拮抗剂和给予结合有效剂量的组胺H1拮抗剂，如氯雷他定(loratidine)(CLARITINTM)、地氯雷他定(desloratidine)(CLARINEXTM)、非索非那定(ALLEGRATM)和西替利嗪(ZYRTECTM)，以用于治疗过敏性鼻炎、鼻充血和过敏性充血。
在另一个实施方案中，本公开的化合物可以用于联合疗法中，包括给予结合有效剂量的H3拮抗剂和给予结合有效剂量的神经递质再吸收阻断剂，如选择性5-羟色胺再吸收抑制剂(SSRI)或非-选择性5-羟色胺、多巴胺或去甲肾上腺素再吸收抑制剂，包括氟西汀(PROZACTM)、舍曲林(ZOLOFTTM)、帕罗西汀(PAXILTM)和阿米替林，用于治疗抑郁症、心境障碍或精神分裂症。
本发明的其它特征和优点将通过下文的详细描述和实施例和所附的权利要求书而变得显而易见。发明详述本发明提供用于治疗组胺受体介导的疾病和病症的芳氧基哌啶衍生物。A.术语一些术语在下文中定义并用于本公开的全文中。
如在此所用的，″卤素″意指氯、溴、氟和碘，或其一价基团。
如在此所用的，术语″烷基″，无论是单独或作为取代基的一部分使用，应包括直链和分支的碳链。例如，烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基等。除非另外指明，″低级″在与烷基一起使用时，意指由1-4个碳原子组成的碳链″亚烷基″指二价烃基，如亚甲基(CH2)、亚乙基(-CH2-CH2-)或亚丙基(-CH2CH2CH2-)。
如在此所用的，除非另外指明，″烷氧基″应指上述的直链或支链烷基的氧醚基。例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正己氧基等。
如在此所用的，除非另外指明，″环烷基″应指3-至8-元饱和的单环碳环结构。合适的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
如在此所用的，除非另外指明，″环烯基″应指部分不饱和的3-至8-元单环碳环结构，其中环结构包括至少一个双键。合适的实例包括环己烯基、环戊烯基、环庚烯基、环辛烯基、环己-1，3-二烯基等。
如在此所用的，除非另外指明，″芳基″应指碳环芳基如苯基，萘基等。二价基团包括亚苯基(-C6H4-)，亚苯基优选苯-1，4-二基，但也可以是苯-1，3-二基。
如在此所用的，除非另外指明，″芳烷基″应指由芳基如苯基、萘基等取代的任何烷基。芳烷基的实例包括苄基、苯乙基和苯基丙基。
如在此所用的，除非另外指明，术语″杂环″和″杂环基″应指任何5-、6-或7-元单环、9或10元双环或13或14元三环结构，所述环含有至少一个选自N、O、SO、SO2、(C＝O)和S，优选N、O或S的杂原子部分，在每个环上任选含有1-4个另外的杂原子。在一些实施方案中，杂环基含有1-3个或1-2个另外的杂原子。除非另外指明，杂环基可以是饱和的、部分不饱和的、芳族的或部分芳族的。杂环基可以连接在任何产生稳定结构的杂原子或碳原子上。
单环杂环基的实例可包括吡咯烷基、吡咯基、吲哚基、吡唑基、氧杂环丁烷基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧氮杂基、氮杂基、六氢氮杂基、4-哌啶基、吡啶基、N-氧代-吡啶基、哌嗪基、嘧啶基、哒嗪基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、四氢噻喃基砜、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜、1，3-二氧戊环(dixolane)和四氢-1，1-二氧代噻吩基、二氧六环基、异噻唑烷基、硫杂丁环基(thietanyl)、硫杂丙环基、三嗪基、三唑基、四唑基、氮杂环丁烷基等。
例如，其中Q为非芳族含氮杂环基、对于Q的优选值包括哌啶基、哌嗪基、吡咯啉基、吡咯烷基、吗啉基和N-(C1-6烷基)哌嗪基。这些基团可通过氮或碳原子连接于该分子的其它部分上；一般来说，优选N-连接的杂环基。Q可被1-3选自以下的取代基取代吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、(咪唑基)C1-6亚烷基、噁唑基、噻唑基、2，3-二氢-吲哚基、苯并咪唑基、2-氧代苯并咪唑基、(四唑基)C1-6亚烷基、四唑基、(三唑基)C1-6亚烷基、三唑基、(吡咯基)C1-6亚烷基和吡咯基。取代的Q的实例，其中的取代基包括杂环基，包括4-(4-氯代吡啶-2-基)氨基-哌啶-1-基；4-(4-氯代嘧啶-2-基)氨基-哌啶-1-基；2-([1，2，4]三唑-1-基)甲基-吗啉-1-基；3-(吡嗪-2-基)哌啶-1-基；4-(吡唑-1-基)哌啶-1-基；4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基；4-(呋喃-2-基)甲基哌嗪-1-基；4-(噻吩-2-基)甲基哌嗪-1-基；4-(4-氯代吡啶-2-基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基和5-(异噁唑基-5-基)-2，5-二氮杂-二环[2.2.1]庚烷-2-基。
二环杂环基的实例包括苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噁嗪基、苯并噻吩基、奎宁环基、喹啉基、喹啉基-N-氧化物、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、中氮茚基、苯并呋喃基、色酮基、香豆基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶(pyrrolopridyl)、呋喃并吡啶基(如呋喃并[2，3-c]吡啶基、呋喃并[3，1-b]吡啶基)，或呋喃并[2，3-b]吡啶基)、二氢异吲哚基、二氢喹唑啉基(如3，4-二氢-4-氧代-喹唑啉基)、四氢喹啉基(如1，2，3，4-四氢喹啉基)、四氢异喹啉基(如1，2，3，4-四氢异喹啉基)、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、苯并二嗪基、苯并呋咱基、苯并噻喃基、苯并三唑基、苯并吡唑基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并噻喃基、二氢苯并噻喃砜、二氢苯并吡喃基、二氢吲哚基、异吲哚基、四氢吲唑基(如4，5，6，7-四氢吲唑基)、异苯并二氢吡喃基、异二氢吲哚基、萘啶基、2，3-二氮杂萘基、胡椒基、嘌呤基、吡啶并吡啶基、喹唑啉基、四氢喹啉基、噻吩并呋喃基、噻吩并吡啶基、噻吩并噻吩基、 等。
三环杂环基的实例包括吖啶基、吩噁嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基、咔唑基(carbozolyl)、perminidinyl、菲洛啉基、咔啉基、萘并噻吩基、噻蒽基等。
优选的杂环基包括吗啉基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、嘧啶基、吡啶基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、吖啶基、氮杂基、六氢氮杂基、氮杂环丁烷基、吲哚基、异吲哚基、噻唑基、噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、1，3，4-三氢异喹啉基、4，5，6，7-四氢吲唑(indadolyl)、苯并噁嗪基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、四唑基、噁二唑基、 和 如在此所用的，除非另外指明，术语″杂环基-烷基″或″杂环基-亚烷基″应指由杂环基取代的烷基，其中杂环基-烷基通过烷基部分连接于分子的中心部分。杂环基-烷基的合适的例子包括，但不限于哌啶基甲基、吡咯烷基甲基、哌啶基乙基、哌嗪基甲基，吡咯基丁基、哌啶基异丁基、吡啶基甲基、嘧啶基乙基等。
当一个具体的基团为″取代的″(如烷基、亚烷基、环烷基、芳基、杂环基，杂芳基)，所述基团可具有一个或多个取代基，优选1-5个取代基，更优选1-3个取代基，最优选1-2个取代基，且独立选自取代基表中的取代基。
意欲使在分子中一个具体位置上的任何取代基或变量的定义独立于其在该分子中其它位置上的定义。应该理解，本领域的普通技术人员可以选择本发明的化合物的取代基和取代方式，以提供化学上稳定的，且可通过本领域的已知的技术以及本文阐述的那些方法容易地合成的化合物。
本公开全文采用标准命名法，首先描述指定侧链的末端部分，接着描述连接点相邻的官能团。因此，例如，″苯基(烷基)酰氨基(烷基)″取代基指下式的基团 如在此使用的术语″患者″，指动物，优选哺乳动物，最优选人，所述患者为治疗、观察或实验的对象。
如在此使用的术语″治疗有效量″，意指活性化合物或药物在组织、动物或人中引起生物学或医学反应的量，而这正是研究者、兽医、医生或其他临床医师所不断探索的，所述生物学或医学反应包括预防、抑制受治疗的疾病或紊乱的症状的发生或缓解。
如在此使用的术语″组合物″为意欲包括含有规定量的特定成分的产物以及由规定量的特定成分的组合直接或间接获得的产物。
用于说明书，特别是流程和实施例中的缩写给出如下
下面的部分详尽描述本发明的化合物。
B.化合物本发明的特征为上面的概述部分和例如在权利要求书中的式(I)化合物。优选的化合物包括这些化合物，其中(a)R5为C1-5烷基、C3-4链烯基、C3-6环烷基、(C3-6环烷基)C1亚烷基、(苯基)C1-3亚烷基或(苯基)C3-4亚链烯基；(b)R5为支链C3-5烷基、C3-6环烷基和(C3-6环烷基)C1亚烷基；(c)R2和R3之一为G；(d)R2为G；(e)R3为G；(f)L1为C2-3亚烷基；(g)L2为C1-6亚烷基、(C1-5杂芳基)C1-6亚烷基或-苯基-C1-6亚烷基；(h)L2为亚甲基；(i)L3为亚乙基、1，2-亚乙烯基、亚乙炔基和亚苯基；
(j)Q为非芳族含氮C2-5杂环基；(k)Q选自哌啶基、N-(C1-6烷基)哌嗪基、哌嗪基、吡咯啉基、吡咯烷基和吗啉基；(l)Q为N-吗啉基或N-哌啶基、任选由1-3个选自以下的取代基取代羟基、甲酰胺基、C1-6烷基、C1-8杂环基、N(C1-6烷基)(C1-8杂环基)、NH(C1-8杂环基)、(C1-3亚烷基)(C1-8杂环基)、O(C1-8杂环基)、O(C1-6烷基)、O(C3-6环烷基)、苯基、(C1-3亚烷基)苯基、N(C1-6烷基)(C1-3亚烷基)苯基和O(C1-3亚烷基)苯基，其中上面的杂环基、苯基和烷基中的每一个可由独立选自以下的1-3个取代基任选取代卤素、硝基、氰基和C1-3烷基；(m)Q由选自以下的包含C1-6杂环基的取代基取代吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、(C1-6烷基)咪唑基、噁唑基、噻唑基、2，3-二氢-吲哚基、苯并咪唑基、2-氧代苯并咪唑基、(C1-6烷基)四唑基、四唑基、(C1-6烷基)三唑基、三唑基、(C1-6烷基)吡咯基和吡咯基；(n)Q为取代的或未取代的N-吗啉基；(o)Q为NR8R9，其中R8或R9各自独立选自氢、C1-8烷基、C3-8链烯基、C3-7环烷基、(C3-7环烷基)C1-6亚烷基、C2-5杂环基、苯基、(C2-5杂环基)C1-6亚烷基和(苯基)C1-6亚烷基；(p)R8和R9之一为氢；(q)R8为H而R9为任选由1-3选自以下的取代基取代的苯基或芳族C1-8杂环基卤代、硝基、氰基和C1-3烷基；(r)R9为苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、(C1-6烷基)咪唑基、噁唑基、噻唑基、2，3-二氢-吲哚基、苯并咪唑基、2-氧代苯并咪唑基、(C1-6烷基)四唑基、四唑基、(C1-6烷基)三唑基、三唑基、(C1-6烷基)吡咯基和吡咯基；(s)R5为C1-5烷基、C3-4链烯基、C3-6环烷基、(C3-6环烷基)C1亚烷基、(苯基)C1-3亚烷基或(苯基)C3-4亚链烯基；
(t)n为0或1；(u)n为0；(v)G选自(1)式(i)，其中L4和L5独立选自C2-3亚烷基、(2)式(iii)，其中L6为C2-3亚烷基和L7为C2-3亚烷基或不存在，(3)L2Q，其中L2为C1-6亚烷基、苯基C1-4亚烷基或(芳族的C1-5杂环基)C1-4亚烷基和(4)OL1Q，其中L1为C2-3亚烷基；(w)G选自(1)式(i)，其中L4和L5各自为C2亚烷基、(2)式(iii)，其中L6和L7各自为为C2亚烷基和(3)L2Q，其中L2为亚甲基；(x)其中G为L2Q；(y)R10为H、支链C3-6烷基或苄基；(z)R10为异丙基或苄基；(aa)Q为非芳族C2-5杂环基；(bb)Q选自哌啶基、N-(C1-6烷基)哌嗪基、哌嗪基、吡咯啉基、吡咯烷基和吗啉基；(cc)R5为C1-5烷基、C3-4链烯基、C3-6环烷基、(C3-6环烷基)C1亚烷基、(苯基)C1-3亚烷基或(苯基)C3-4亚链烯基；(dd)R7为羟基、卤代或不存在，其中L6和L7之一与连接R6和R7的碳原子形成双键；(ee)R2和R3之一为G；(ff)R2和R3之一为W，而W为选自以下基团的杂环基吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、2，3-二氢-吲哚基、苯并咪唑基、四唑基、三唑基和吡咯基；(gg)R5为支链C3-5烷基；
(hh)R5为异丙基或环戊基；或(ii)上面基团的组合。
优选的本发明化合物包括4-(4-咪唑-1-基-苯氧基)-1-异丙基-哌啶、4-(4-咪唑-1-基-苯氧基)-1-异丁基-哌啶、1-异丙基-4-(4-吡咯-1-基-苯氧基)-哌啶、5-氯代-2-[4-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-1H-苯并咪唑和更优选4-(4-咪唑-1-基-苯氧基)-1-异丙基-哌啶、4-(4-咪唑-1-基-苯氧基)-1-异丁基-哌啶和5-氯代-2-[4-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-1H-苯并咪唑。
本发明也以下列化合物为其特征[4-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-苯基-甲酮、4-(联苯基-4-基氧基)-1-异丙基-哌啶、4-(4-苄基氧基-苯氧基)-1-异丙基-哌啶、1-异丙基-4-(4-苯氧基-苯氧基)-哌啶、4-(4-苄基-苯氧基)-1-异丙基-哌啶、[4-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-苯基-甲醇、N-[4-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-乙酰胺、4-(4-环戊基-苯氧基)-1-异丙基-哌啶、4-(1-环戊基-哌啶-4-基氧基)-苄腈、4-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-苄腈、4-(1-仲丁基-哌啶-4-基氧基)-苄腈、4-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苯甲醛、4-(1-环己基-哌啶-4-基氧基)-苄腈、4-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苄腈、4-(1-环丙基甲基-哌啶-4-基氧基)-苄腈、4-(1-异丁基-哌啶-4-基氧基)-苄腈和4-(1-丙基-哌啶-4-基氧基)-苄腈。
本发明提供更优选的化合物如4-(联苯基-4-基氧基)-1-异丙基-哌啶、4-(4-苄基氧基-苯氧基)-1-异丙基-哌啶、4-(4-苄基-苯氧基)-1-异丙基-哌啶、1-异丙基-4-(4-苯氧基-苯氧基)-哌啶和N-[4-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-乙酰胺。
优选的化合物也包括这样的化合物，例如(A)1-异丙基-4-[4-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-哌嗪和1-[4-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-哌嗪1-[4-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-哌嗪；和(B)1-[4-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-哌啶、4-[4-(1-仲丁基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-吗啉、1-[4-(1-环戊基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-哌啶、1-[4-(1-异丁基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-哌啶、1-N-异丙基-4-{4-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基硫烷基)-四唑-1-基]-苯氧基}-哌啶、{1-[4-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-哌啶-4-基}-甲醇、1-[4-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷(diazepane)、1-[4-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-氮杂环庚烷、1-[4-(1-异丁基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-哌啶、1-[4-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-哌啶-4-醇、[4-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-胺、1-[4-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-4-苄基-哌啶、N-[4-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-N，N′，N′-三甲基-乙烷-1，2--二胺、1-[4-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-4-甲基-哌嗪、环己基-[4-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-甲基-胺、丁基-[4-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-甲基-胺、4-[4-(1-环戊基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-吗啉、1-异丙基-4-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯氧基)-哌啶、二乙基-[4-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-胺、4-[4-(1-仲丁基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-吗啉、1-[4-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-4-苯基-哌嗪、1-苄基-4-[4-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-哌嗪、4-[4-(4-亚苄基-哌啶-1-基甲基)-苯氧基]-1-异丙基-哌啶、4-[4-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-吗啉、[4-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-二甲基-胺、4-[4-(1-环己基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-吗啉、4-[4-(1-异丁基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-吗啉、4-[4-(1-丙基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-吗啉、1-[4-(1-环己基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-哌啶、1-[4-(1-苄基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-哌啶、1-[4-(1-环己基甲基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-哌啶和4-[4-(4-哌啶-1-基甲基-苯氧基)-哌啶-1-基]-丁-2-酮。
高度优选的化合物包括1-[4-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-哌啶、4-[4-(1-仲丁基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-吗啉、1-[4-(1-环戊基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-哌啶、1-[4-(1-异丁基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-哌啶、1-N-异丙基-4-{4-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基硫烷基(sulfanyl))-四唑-1-基]-苯氧基}-哌啶、{1-[4-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-哌啶-4-基}-甲醇、1-[4-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷、1-[4-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-氮杂环庚烷、1-[4-(1-异丁基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-哌啶、1-[4-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-哌啶-4-醇、[4-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-胺、1-[4-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-4-苄基-哌啶、N-[4-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-N，N′，N′-三甲基-乙烷-1，2-二胺、1-[4-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-4-甲基-哌嗪、环己基-[4-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-甲基-胺、丁基-[4-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-甲基-胺、4-[4-(1-环戊基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-吗啉、1-异丙基-4-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯氧基)-哌啶、二乙基-[4-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-胺、4-[4-(1-仲丁基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-吗啉、1-[4-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-4-苯基-哌嗪、1-苄基-4-[4-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-哌嗪、4-[4-(4-亚苄基-哌啶-1-基甲基)-苯氧基]-1-异丙基-哌啶、4-[4-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-吗啉、[4-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-二甲基-胺、4-[4-(1-环己基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-吗啉和4-[4-(1-异丁基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-吗啉。
高度优选的化合物的实施例还包括环丙基-[4-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-胺、[4-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-(5-甲基-吡啶-2-基)-胺、[4-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-吡啶-2-基-胺、[4-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-苯基-胺和(5-氯代-吡啶-2-基)-[4-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-胺。
本发明还提供用作本发明的化合物的合成中间体的化合物。这样的化合物(其本身可以具有或没有药学活性)包括流程和合成实施例中提供的那些化合物。
本发明还构思了通过正电子发射、双相情感障碍断层摄影术(positron emission tomography，PET)或单-光子发射计算X线断层摄影术(single-photon emission computed tomography，SPECT)检测的同位素标记的化合物，用于研究H3-介导的疾病。
在制备本发明的化合物任何方法中，保护任何有关分子上的敏感基团或活性基团可能是必需的和/或需要的。此外，本发明的化合物可以用保护基团修饰；这样的化合物，前体或前药也在本发明的范围内。这可以是通过常规的保护基团，如在″Protective Groups in OrganicChemistry(有机化学中的保护基团)″中描述的那些保护基团，J.F.W.McOmie编辑，Plenum Press，1973；及T.W.Greene和P.G.M.Wuts，″Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基团)″，第三版，John Wiley&Sons，1999。保护基团可以在任何方便的后续阶段，采用本领域已知的方法除去。羟基保护基团用于羟基的保护基团包括甲醚、取代的甲醚、取代的乙醚、取代的苄醚和甲硅烷基醚取代的甲醚取代的甲醚的实例包括甲基氧基甲基、甲硫基甲基、叔-丁硫基甲基、(苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基甲基、苄氧基甲基、对-甲氧基苄氧基甲基、(4-甲氧基苯氧基)甲基、愈创木酚甲基、叔-丁氧基甲基、4-戊烯基氧基甲基、甲硅烷氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2，2，2-三氯乙氧基甲基、双(2-氯代乙氧基)甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、四氢吡喃基、3-溴代四氢吡喃基、四氢噻吩基、1-甲氧基环己基、4-甲氧基四氢吡喃基、4-甲氧基四氢噻喃基、4-甲氧基四氢噻喃基S，S-二氧化物(dioxido)、1-[(2-氯-4-甲基)苯基]-4-甲氧基哌啶-4-基、1，4-二氧六环-2-基、四氢呋喃基、四氢噻吩基和2，3，3a，4，5，6，7，7a-八氢-7，8，8-三甲基-4，7-亚甲基苯并呋喃-2-基。取代的乙醚取代的乙醚的实例包括1-乙氧基乙基、1-(2-氯代乙氧基)乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1-甲基-1-苄氧基乙基、1-甲基-1-苄氧基-2-氟代乙基、2，2，2-三氯乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-(苯硒基(selenyl))乙基、叔-丁基、烯丙基、对-氯代苯基、对-甲氧基苯基、2，4-二硝基苯基和苄基。取代的苄基醚取代的苄基醚的实例包括对-甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、邻-硝基苄基、对-硝基苄基、对-卤代苄基、2，6-二氯苄基、对-氰基苄基、对-苯基苄基、2-和4-吡啶甲基、3-甲基-2-吡啶甲基N-氧化物(oxido)、二苯基甲基、p，p′-二硝基二苯甲基、5-二苯并环庚基、三苯基甲基、α-萘基二苯基甲基、对-甲氧基苯基二苯基甲基、二(对-甲氧基苯基)苯基甲基、三(对-甲氧基苯基)甲基、4-(4′-溴代苯甲酰甲基氧基)苯基二苯基甲基、4，4′，4″-三(4，5--二氯苯二酰亚氨基苯基)甲基、4，4′，4″-三(氧代戊酰氧基(1evulinoyloxy)苯基)甲基、4，4′，4″-三(苯甲酰基氧基苯基)甲基、3-(咪唑-1-基甲基)双(4′，4″-二甲氧基苯基)甲基、1，1-双(4-甲氧基苯基)-1′-芘基甲基、9-蒽基、9-(9-苯基)呫吨基、9-(9-苯基-10-氧代)蒽基、1，3-苯并二硫戊环-2-基和苯并异噻唑基S，S-二氧化物。甲硅烷基醚甲硅烷基醚的实例包括三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、二甲基异丙基甲硅烷基、二乙基异丙基甲硅烷基、二甲基thexyl甲硅烷基、叔-丁基二甲基甲硅烷基、叔-丁基二苯基甲硅烷基、三苄基甲硅烷基、三-对-二甲苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基和叔-丁基甲氧基苯基甲硅烷基。酯除醚外，羟基也可作为酯来保护。酯的实例包括甲酸酯、苯甲酰基甲酸酯、乙酸酯、氯代乙酸酯、二氯乙酸酯、三氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、苯氧基乙酸酯、对-氯代苯氧基乙酸酯、p-P-苯基乙酸酯、丙酸3-苯基酯、4-氧代戊酸酯(乙酰丙酸酯)、4，4-(亚乙基二硫代)戊酸酯、新戊酸酯、金刚烷酸酯(adamantoate)、丁烯酸酯、4-甲氧基丁烯酸酯、苯甲酸酯、苯甲酸对-苯基酯、苯甲酸2，4，6-三甲基酯(酮酸酯)。碳酸酯碳酸酯的实例包括甲基、9-芴基甲基、乙基、2，2，2-三氯乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-(苯磺酰基)乙基、2-(三苯基磷鎓基)乙基、异丁基、乙烯基、烯丙基、对-硝基苯基、苄基、对-甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、邻-硝基苄基、对-硝基苄基、硫代碳酸S-苄基酯、4-乙氧基-1-萘基和甲基二硫代碳酸酯。辅助解离剂辅助解离剂的实例包括2-碘代苯甲酸酯、4-叠氮基丁酸酯、戊酸4-硝基-4-甲基酯、邻-(二溴代甲基)苯甲酸酯、2-甲酰基苯磺酸酯、碳酸2-(甲硫基甲氧基)乙酯、4-(甲硫基甲氧基)丁酸酯和2-(甲硫基甲氧基甲基)苯甲酸酯。其它酯其它的酯的实例包括2，6-二氯-4-甲基苯氧基乙酸酯、2，6-二氯-4-(1，1，3，3-四甲基丁基)苯氧基乙酸酯、2，4-双(1，1-二甲基丙基)苯氧基乙酸酯、氯代二苯基乙酸酯、异丁酸酯、一琥珀酸酯、(E)-2-甲基-2-丁烯酸酯(惕各酸酯)、邻-(甲氧羰基)苯甲酸酯、p-P-苯甲酸酯、α-萘甲酸酯、硝酸酯、烷基N，N，N′，N′-四甲基二氨基磷酸酯、氨基甲酸N-苯基酯、硼酸酯、二甲基硫膦基和2，4-二硝基苯基次磺酸酯。磺酸酯磺酸酯的实例包括硫酸酯、甲烷磺酸酯(甲磺酸酯)、磺酸苄基酯和甲苯磺酸酯。1，2-和1，3-二醇的保护环状缩醛和缩酮环状缩醛和缩酮的实例包括亚甲基、亚乙基、1-叔丁基亚乙基、1-苯基亚乙基、(4-甲氧基苯基)亚乙基、2，2，2-三氯代亚乙基、丙酮化合物(异亚丙基)、亚环戊基、亚环己基、亚环庚基、亚苄基、p-甲氧基亚苄基、2，4-二甲氧基亚苄基、3，4-二甲氧基亚苄基和2-硝基亚苄基。环状原酸酯环状原酸酯的实例包括甲氧基亚甲基、乙氧基亚甲基、二甲氧基亚甲基、1-甲氧基亚乙基、1-乙氧基次乙基(ethylidine)、1，2-二甲氧基亚乙基、α-甲氧基亚苄基、1-(N，N-二甲基氨基)亚乙基衍生物、α-(N，N-二甲基氨基)亚苄基衍生物和2-氧杂亚环戊基。甲硅烷基衍生物甲硅烷基衍生物的实例包括二-叔丁基亚甲硅烷基(t-butylsilylene)和1，3-(1，1，3，3-四异丙基二亚硅氧烷基(disiloxanylidene))衍生物。氨基保护基团对氨基的保护包括氨基甲酸酯、酰胺和特定的-NH保护基团。
氨基甲酸酯的实例包括甲基和乙基氨基甲酸酯、取代的乙基氨基甲酸酯、辅助解离剂氨基甲酸酯、光解解离的氨基甲酸酯、脲类衍生物和其它的氨基甲酸酯。氨基甲酸酯甲基和乙基氨基甲酸酯的实例包括甲基和乙基、9-芴基甲基、9-(2-磺基)芴基甲基、9-(2，7-二溴代)芴基甲基、2，7-二-叔-丁基-[9-(10，10-二氧代-10，10，10，10-四氢硫代呫吨基)]甲基和4-甲氧基苯甲酰甲基。取代的乙基取代的氨基甲酸乙酯的实例包括2，2，2-三氯乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-苯基乙基、1-(1-金刚烷基)-1-甲基乙基、1，1-二甲基-2-卤代乙基、1，1-二甲基-2，2-二溴代乙基、1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙基、1-甲基-1-(4-联苯基)乙基、1-(3，5-二-叔-丁基苯基)-1-甲基乙基、2-(2′-和4′-吡啶基)乙基、2-(N，N-二环己基甲酰胺基(carboxamido))乙基、叔-丁基、1-金刚烷基、乙烯基、烯丙基、1-异丙基烯丙基、肉桂基、4-硝基肉桂基、8-喹啉基、N-羟基哌啶基、烷基二硫代、苄基、对-甲氧基苄基、对-硝基苄基、对-溴代苄基、对-氯代苄基、2，4-二氯苄基、4-甲基亚硫酰基苄基、9-蒽基甲基和二苯基甲基。辅助解离剂辅助解离剂的实例包括2-甲硫基乙基、2-甲基磺酰基乙基、2-(对-甲苯磺酰基)乙基、[2-(1，3-二噻烷基)]甲基、4-甲硫基苯基、2，4-二甲硫基苯基、2-磷鎓基乙基、2-三苯基磷鎓基异丙基、1，1-二甲基-2-氰基乙基、间-氯-对-乙酰氧基苄基、对-(二羟基硼烷基)苄基、5-苯并异噁唑基甲基和2-(三氟甲基)-6-色酮基(chromonyl)甲基。光解解离剂光解解离剂的实例包括间-硝基苯基、3，5-二甲氧基苄基、邻-硝基苄基、3，4-二甲氧基-6-硝基苄基和苯基(邻-硝基苯基)甲基。脲-型衍生物脲-型衍生物的实例包括吩噻嗪基-(10)-羰基衍生物、N′-对-甲苯磺酰基氨基羰基和N′-苯基氨基硫代羰基。其它的氨基甲酸酯其它的氨基甲酸酯的实例包括叔-戊基、S-苄硫基氨基甲酸酯、对-氰基苄基、环丁基、环己基、环戊基、环丙基甲基、对-癸氧基苄基、二异丙基甲基、2，2-二甲氧羰基乙烯基、邻-(N，N-二甲基甲酰胺基)苄基、1，1-二甲基-3-(N，N-二甲基甲酰胺基)丙基、1，1-二甲基丙炔基、二(2-吡啶基)甲基、2-呋喃基甲基、2-碘代乙基、异冰片基、异丁基、异烟酰基、p-(p′-甲氧基苯基偶氮基)苄基、1-甲基环丁基、1-甲基环己基、1-甲基-1-环丙基甲基、1-甲基-1-(3，5-二甲氧基苯基)乙基、1-甲基-1-(对-苯基偶氮基苯基)乙基、1-甲基-1-苯基乙基、1-甲基-1-(4-吡啶基)乙基、苯基、对-(苯基偶氮基)苄基、2，4，6-三-叔-丁基苯基、4-(三甲基铵)苄基和2，4，6-三甲基苄基。酰胺的实例包括酰胺N-甲酰基、N-乙酰基、N-氯代乙酰基、N-三氯乙酰基、N-三氟乙酰基、N-苯基乙酰基、N-3-苯基丙酰基、N-吡啶甲酰基(picolinoyl)、N-3-吡啶基甲酰胺、N-苯甲酰基苯基丙氨酰基衍生物、N-苯甲酰基、N-对-苯基苯甲酰基。辅助解离剂N-邻-硝基苯基乙酰基、N-邻-硝基苯氧基乙酰基、N-乙酰乙酰基、(N′-二硫代苄氧基羰基氨基)乙酰基、N-3-(对-羟基苯基)丙酰基、N-3-(邻-硝基苯基)丙酰基、N-2-甲基-2-(邻-硝基苯氧基)丙酰基、N-2-甲基-2-(邻-苯基偶氮基苯氧基)丙酰基、N-4-氯代丁酰基、N-3-甲基-3-硝基丁酰基、N-邻-硝基肉桂酰基、N-乙酰基甲硫氨酸衍生物、N-邻-硝基苯甲酰基、N-邻-(苯甲酰基氧基甲基)苯甲酰基和4，5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮。环状亚氨衍生物N-邻苯二甲酰亚胺、N-二硫杂琥珀酰基、N-2，3-二苯基马来酰基、N-2，5-二甲基吡咯基、N-1，1，4，4-四甲基二甲硅烷基氮杂环戊烷加合物、5-取代的1，3-二甲基-1，3，5-三氮杂环己烷-2-酮、5-取代的1，3-二苄基-1，3，5-三氮杂环己烷-2-酮和1-取代的3，5-二硝基-4-吡啶酮基(pyridonyl)。特定的-NH保护基团特定的NH保护基团的实例包括N-烷基和N-芳基胺N-甲基、N-烯丙基、N-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基、N-3-乙酰氧基丙基、N-(1-异丙基-4-硝基-2-氧代-3-吡咯啉-3-基)、季铵盐、N-苄基、N-4-甲氧基苄基、N-二(4-甲氧基苯基)甲基、N-5-二苯并环庚基、N-三苯基甲基、N-(4-甲氧基苯基)二苯基甲基、N-9-苯基芴基、N-2，7-二氯-9-芴基亚甲基、N-二茂铁基甲基和N-2-吡啶甲基胺N′-氧化物。亚胺衍生物N-1，1-二甲硫基亚甲基、N-亚苄基、N-对-甲氧基亚苄基、N-二苯基亚甲基、N-[(2-吡啶基)基]亚甲基和N-(N′，N′-二甲基氨基亚甲基)。羰基的保护无环缩醛和缩酮无环缩醛和缩酮的实例包括二甲基、双(2，2，2-三氯乙基)、二苄基、双(2-硝基苄基)和二乙酰基。环状缩醛和缩酮环状缩醛和缩酮的实例包括1，3-二氧六环、5-亚甲基-1，3-二氧六环、5，5-二溴代-1，3-二氧六环、5-(2-吡啶基)-1，3-二氧六环、1，3-二氧戊环基、4-溴代甲基-1，3-二氧戊环基、4-(3-丁烯基)-1，3-二氧戊环基、4-苯基-1，3-二氧戊环基、4-(2-硝基苯基)-1，3-二氧戊环基、4，5-二甲氧基甲基-1，3-二氧戊环基、O，O′-亚苯基二氧基和1，5-二氢-3H-2，4-苯并二氧杂庚英(dioxepin)。无环二硫代缩醛和缩酮无环二硫代缩醛和缩酮的实例包括S，S′-二甲基、S，S′-二乙基、S，S′-二丙基、S，S′-二丁基、S，S′-二戊基、S，S′-二苯基、S，S′-二苄基和S，S′-二乙酰基。环状二硫代缩醛和缩酮环状二硫代缩醛和缩酮的实例包括1，3-二噻烷、1，3-二硫戊环和1，5-二氢-3H-2，4-苯并二硫杂庚英(dithiepin)。无环一硫代缩醛和缩酮无环一硫代缩醛和缩酮的实例包括O-三甲基甲硅烷基-S-烷基、O-甲基-S-烷基或-S-苯基和O-甲基-S-2-(甲硫基)乙基。环状一硫代缩醛和缩酮环状一硫代缩醛和缩酮的实例包括1，3-氧硫杂环戊环(oxathiolanes)。其它的衍生物O-取代的羟腈O-取代的羟腈的实例包括O-乙酰基、O-三甲基甲硅烷基、O-1-乙氧基乙基和O-四氢吡喃基。取代的腙取代的腙的实例包括N，N-二甲基和2，4-二硝基苯基。肟衍生物肟衍生物的实例包括O-甲基、O-苄基和O-苯硫基甲基。亚胺取代的亚甲基衍生物、环状衍生物取代的亚甲基和环状衍生物的实例包括噁唑烷、1-甲基-2-(1′-羟烷基)咪唑、N，N′-二甲基咪唑烷、2，3-二氢-1，3-苯并噻唑、二乙基胺加合物和甲基铝双(2，6-二-叔-丁基-4-甲基酚盐)(MAD)复合物。二羰基化合物的一保护α-和β-二酮的选择性保护α-和β-二酮的选择性保护的实例包括烯胺、乙酸烯醇酯、烯醇醚(enol ethers)、甲基、乙基、异丁基、哌啶基、吗啉基、4-甲基-1，3-二氧戊环基、吡咯烷基、苄基、S-丁基和三甲基甲硅烷基。环状酮缩醇、酮缩一硫醇和酮缩二硫醇环状酮缩醇、酮缩一硫醇和酮缩二硫醇的实例包括双亚甲基二氧基衍生物和四甲基双亚甲基二氧基衍生物。羧基的保护酯取代的甲酯取代的甲酯的实例包括9-芴基甲基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、甲氧基乙氧基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、苄氧基甲基、苯甲酰甲基、对-溴代苯甲酰甲基、α-甲基苯甲酰甲基、对-甲氧基苯甲酰甲基、甲酰胺基甲基和N-苯二酰亚氨基甲基。2-取代的乙酯2-取代的乙酯的实例包括2，2，2-三氯乙基、2-卤代乙基、ω-氯代烷基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-甲硫基乙基、1，3-二噻烷基-2-甲基、2-(对-硝基苯基亚磺酰基)乙基、2-(对-甲苯磺酰基)乙基、2-(2′-吡啶基)乙基、2-(二苯基膦基)乙基、1-甲基-1-苯基乙基、叔-丁基、环戊基、环己基、烯丙基、3-丁烯-1-基、4-(三甲基甲硅烷基)-2-丁烯-1-基、肉桂基、α-甲基肉桂基、苯基、对-(甲疏基)苯基和苄基。取代的苄基酯取代的苄基酯的实例包括三苯基甲基、二苯基甲基、双(邻-硝基苯基)甲基、9-蒽基甲基、2-(9，10-二氧代)蒽基甲基、5-二苯并环庚基、1-芘基甲基、2-(三氟甲基)-6-铬酰基甲基、2，4，6-三甲基苄基、对-溴代苄基、邻-硝基苄基、对-硝基苄基、对-甲氧基苄基、2，6-二甲氧基苄基、4-(甲基亚硫酰基)苄基、4-磺基苄基、胡椒基、4-吡啶甲基和p-P-苄基。甲硅烷基酯甲硅烷基酯的实例包括三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔-丁基二甲基甲硅烷基、异-丙基二甲基甲硅烷基、苯基二甲基甲硅烷基和二-叔-丁基甲基甲硅烷基。活化的酯活化的酯的实例包括硫醇。其它的衍生物其它的衍生物的实例包括噁唑、2-烷基-1，3-噁唑啉、4-烷基-5-氧代-1，3-噁唑烷、5-烷基-4-氧代-1，3-二氧戊环基、原酸酯、苯基和五氨基钴(III)复合物。甲锡烷基酯甲锡烷基酯的实例包括三乙基甲锡烷基和三-正-丁基甲锡烷基。酰胺和酰肼酰胺酰胺的实例包括N，N-二甲基、吡咯烷基、哌啶基、5，6-二氢菲啶基、邻-硝基甲酰苯胺(o-nitroanilides)、N-7-硝基吲哚基、N-8-硝基-1，2，3，4-四氢喹啉基和p-P-苯磺酰胺。酰肼酰肼的实例包括N-苯基和N，N′-二异丙基。
本发明化合物可根据在下面的部分中描述的方法制备。C.合成本发明的化合物可以通过传统的有机化学合成方法和根据下文流程1-10和实施例1-86的基本或组合方法制备。本领域的普通技术人员应能意识到，改进和修改所提供的流程和实施例可获得本发明的化合物。
在所有的流程中，当反应的官能团在R3位时，本领域技术人员应该认识到，R3的选择仅仅是为了举例说明，所述反应的官能团也可在R1和R2位。
式(I)的化合物可以根据流程1概括的方法制备。流程1 如流程1所述，通过式(II)化合物或式(III)化合物与式(IV)化合物反应制备式(I)化合物。在碱如碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、NaOH、KOH、LDA、LHMDS等存在下，在溶剂例如DMF、DMA、THF、DME、DCM和DMSO中，在室温至约200℃的温度下，使式(II)化合物与式(IV)化合物反应。在优选的实施方案中，所述碱选自在DMF、DMA的溶剂中的碳酸铯、碳酸钾和碳酸钠。在特别优选的实施方案中，所述碱为碳酸铯和溶剂DMF，温度为80至150℃。本领域技术人员应该认识到，式(II)化合物应含有为离去基团的X1取代基和为吸电子基团的R1或R3基团，以便与式(IV)化合物进行反应。优选的R1和R3取代基包括-NO2、-CHO、-CN、CO2R15、COR16、-CONR17R18等。优选的X取代基包括-F和-Cl和-Br。特别优选的R1或R3取代基包括-NO2、-CHO、-CN和COR16。特别优选的X1取代基包括-F和-Cl。式(I)化合物可以根据Mitsunobu方法(在三苯膦或载于聚合物上的三苯膦和DBAD或DEAD的存在下，在有机溶剂如DCM、THF等中)通过使式(III)化合物与式(IV)化合物反应制备，得到相应的式(I)化合物。
如流程2所述，由式(V)化合物制备式(VI)化合物。流程2 根据流程1的步骤A和步骤B的方法，通过使式(V)化合物分别与式(II)化合物或式(III)化合物反应，可制备式(VI)化合物。基团Y1代表保护基团。本领域技术人员将选择与所需反应相容的适宜的保护基团。优选的保护基团的实例包括氨基甲酸酯、苄基和取代的苄基。特别优选的保护基团有叔丁基氧基羰基、2，2，2-三氯代乙氧基羰基、α-氯代乙氧基羰基、苄基、4-硝基苄基和二苯基甲基。
如流程3所述，由式(VI)化合物制备式(XI)化合物。流程3 因此，在步骤A中，使其中Y2为氮保护基团的式(VI)化合物在适宜的条件下反应，得到式(VII)化合物。在优选的实施方案中，Y2为苄基或叔丁氧基羰基的保护基团可以通过分别氢解或酸解除去。在更优选的实施方案中，保护基团为叔丁氧基羰基并可用在二氧六环中的HCl除去。式(VIII)化合物可在步骤B中获得，即在还原剂如硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、氢气或苯基硅烷的存在下，在催化剂等的存在下，在溶剂如四氢呋喃、甲醇、乙醇、1，2-二氯乙烷、三氟乙醇等中，通过使式(VII)化合物和式(XXa)化合物反应，得到式(VIII)化合物。本领域技术人员应该认识到，加入酸以降低反应混合物的pH，使pH小于约7对进行反应可能是必需的，其中所述酸根据需要加入，这些酸有如乙酸、盐酸等。优选的还原剂为氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠。在步骤C中，通过使式(VIII)化合物，其中R3为-CN，与还原剂反应，可以由式(VIII)化合物制备式(IX)化合物。优选的还原剂为在甲苯中的DIBAL，温度为-78℃至室温，优选在0℃下。在步骤D中，在还原剂如硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、氢气存在下，在催化剂等存在下，在溶剂如甲醇、乙醇、1，2-二氯乙烷、三氟乙醇等中，通过使式(IX)化合物与式(X)化合物反应，由式(IX)化合物制备式(XI)化合物。本领域技术人员应该认识到，加入酸以降低反应混合物的pH，使pH小于约7对进行反应可能是必需的，其中所述酸根据需要加入，这些酸有如乙酸、盐酸等。本领域技术人员还应该认识到，含有仲胺官能团的取代的或未取代的非芳族杂环可以用于取代式(X)化合物。优选的还原剂为氰基硼氢化钠和三乙酰氧基硼氢化钠。在一个可供选择的实施方案中，可由式(VI)化合物获得式(XI)化合物。因此，采用步骤C的条件，可由式(VI)化合物获得式(XII)化合物。根据步骤D的条件，通过使式(XII)化合物与式(X)化合物反应，可由式(XII)化合物获得式(XIII)化合物。根据步骤A的条件，可由式(XIII)化合物获得式(XIV)化合物。根据步骤B的方法，通过使式(XIV)化合物与式(XXa)化合物反应，由式(XIV)化合物获得式(XI)化合物。
如流程4所述，由式(IX)化合物制备式(XVI)化合物，由式(XII)化合物制备式(XVII)化合物。流程4 通过使式(IX)化合物与式(XV)化合物反应，由式(IX)化合物制备式(XVI)化合物。因此，在偏亚硫酸氢钠存在下，在DMA中，于80-120℃，使式(XVI)化合物与式(XV)化合物反应，得到式(XVI)化合物。在另一个实施方案中，在相同的条件下，使其中Y2为保护基团的式(XII)化合物与式(XV)化合物反应，得到式(XVII)化合物。
如流程5所述，制备式(XXI)、式(XXIII)和式(XIX)化合物。流程5 根据Sonogashira偶合或Heck偶合方法，通过与式(XXII)化合物反应，由其中R3为卤素的式(I)化合物制备式(XXI)化合物。在两种情况下，优选的卤素为Br和I，特别优选I。在优选的实施方案中，在钯催化剂的存在下，以及在有或无铜催化剂时，使式(I)化合物与式(XXII)化合物反应。在更优选的实施方案中，所述催化剂选自Pd2(dba)3，PdCL2和Pd(OAc)2，可伴有或没有膦添加剂。优选的添加剂为三苯膦和三-(叔丁基)膦。当式(XXII)化合物含有三键时(即当XXII为末端乙炔时)，另外的铜催化剂可能是需要的。优选的催化剂为卤化铜(I)，特别优选CuI。一个更优选的实施方案包括催化剂，以及选自胺、碳酸钠、碳酸钾等的碱。特别优选的碱为碳酸钾水溶液。这些反应在选自THF、DMF、DME、DMA、苯、甲苯、DCM等的溶液中进行。优选的溶剂为在室温至所述溶剂的沸点的温度范围内的THF和DME。根据Suzuki方法，在催化剂如四(三苯膦)钯(O)等的存在下，在碱如碳酸钠、碳酸钾的存在下，通过使式(I)化合物，其中R3为卤素，优选为I，与式(XXIV)化合物反应，由式(I)化合物制备式(XXIII)化合物。式(XIX)化合物由式(I)化合物制备。因此，使式(I)化合物，其中R3为卤素，优选为Br和I，在溶剂中与有机锂试剂反应，随后与式(XXb)化合物反应，得到式(XVIII)化合物。在优选的实施方案中，有机锂试剂为n-BuLi的THF溶液，温度为-100-0℃，优选在-78℃时。在酸如HCl、AcOH、TFA等存在下，在溶剂如THF和乙醚中，通过使式(XVIII)化合物与还原剂，如硼氢化钠或氰基硼氢化钠反应，由式(XVIII)化合物制备式(XIX)化合物。在一个可供选择的实施方案中，式(XVIII)可以或者在催化剂如披钯碳的存在下与氢反应，或者在TFA的存在下与三乙基硅烷反应。在优选的实施方案中，于室温下，在TFA的存在下，使式(XVIII)化合物与三乙基硅烷在DCM中反应。
根据流程6中概述的方法，由式(XXIV)化合物制备式(XXV)化合物。流程6 使式(XXIV)化合物，其中Y1代表氧保护基团，与式(XXVII)化合物，其中Z2H代表杂环(其中存在氮-氢键)反应，得到式(XXVI)化合物，其中基团Z2通过氮原子连接。在优选的实施方案中，于室温下，Cu(OAc)2的存在下，在碱如吡啶、脱水剂如在DCM中的分子筛4A的存在下，使式(XXIV)化合物与式(XXVII)化合物反应，得到式(XXVI)化合物。在适宜的条件下，除去保护基团Y1，得到式(XXVIII)化合物。本领域技术人员将能够选择适宜的保护基团。在一个实施方案中，Y1为取代的苄基醚，它可以在披钯碳的存在下，用氢处理除去。根据在流程1的步骤B中概述的方法，通过使式(XXVIII)化合物与式(IV)化合物反应，得到式(XXV)化合物。
如流程7所述，由式(XXIX)化合物制备式(XXX)化合物。流程7 通过使式(XXIX)化合物与还原剂在溶剂中反应，由式(XXIX)化合物制备式(XXXI)化合物。还原剂包括在催化剂，例如钯、铂、阮内镍等存在下的氢气。在优选的实施方案中，所述还原剂为在乙醇(有或无水时)中的SnCL2，温度在室温至溶剂的沸点温度的范围内。通过使式(XXXI)化合物与式(XXXIII)化合物(其中X2为离去基团)反应，由式(XXXI)化合物制备式(XXXII)化合物。在优选的实施方案中，X2为Cl和OH。因此，当X2为Cl，使式(XXXI)化合物与式(XXXIII)化合物在溶剂如DCM或THF中，在碱如三乙胺或吡啶的存在下反应。当X2为OH时，通过肽偶合使式(XXXI)化合物与式(XXXIII)化合物，例如在DCC存在下，在溶剂如DCM或THF中反应。使用还原剂，由式(XXXII)化合物制备式(XXX)化合物。还原剂包括BH3∶THF和BH3∶Me2S。优选的还原剂为在升高的温度下，优选在该溶剂的沸点下，在THF中的BH3∶Me2S。
根据在流程8中概述的方法，可制备式(XXXV)化合物。流程8 在还原剂如硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、氢气的存在下，在催化剂等的存在下，在溶剂如甲醇、乙醇、1，2-二氯乙烷、三氟乙醇等中，使式(XXXIV)化合物与式(X)化合物反应，得到式(XXXVI)化合物。本领域技术人员应该认识到，加入酸以降低反应混合物的pH，使pH小于约7对进行反应可能是必需的，其中所述酸根据需要加入，这些酸有如乙酸、盐酸等。本领域技术人员还应该认识到，含有仲胺官能团的取代的或未取代的非芳族杂环可以用于取代式(X)化合物。根据流程1步骤B的方法，使式(XXXVI)化合物与式(IV)化合物反应，得到式(XXXV)化合物。
根据流程9中概述的方法，可制备式(XXXVIII)化合物。流程9 在催化剂如三(二亚苄基丙酮)二钯(O)等存在下，在碱如叔丁醇钠、碳酸铯、三乙胺、碳酸钾等存在下，在有机溶剂如THF或二氧六环等中，优选在BINAP(2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-二萘基)和18-冠-6(冠醚)存在下，使式(XXXVII)化合物，其中R3选自Br和I，优选I，与式(XXXIX)化合物反应，得到相应的式(XL)化合物。根据流程1步骤B的方法，通过除去式(XL)化合物的保护基团Y1，接着与式(IV)化合物反应，可以由式(XL)化合物制备式(XLI)化合物。通过除去保护基团Y2A，由式(XLI)化合物制备式(XLII)化合物。本领域技术人员还应该知道和理解正交保护(orthogonal protection)的概念，以便可以分别在该流程中的合适的时间点除去基团Y1和Y2。在还原剂如硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、氢气的存在下，在催化剂等的存在下，在溶剂如甲醇、乙醇、1，2-二氯乙烷、三氟乙醇等中，通过使式(XLII)化合物与式(XXc)化合物反应，可由式(XLII)化合物制备式(XXXVIII)化合物，得到式(XXXVII)化合物。本领域技术人员应该认识到，加入酸以降低反应混合物的pH，使pH小于约7对进行反应可能是必需的，其中所述酸根据需要加入，这些酸有如乙酸、盐酸等。
根据方法流程10中概述的方法，由式(XLIII)化合物制备式(XLIV)化合物。流程10 根据流程1步骤B的方法，使式(XLIII)化合物与式(IV)化合物反应，得到式(XLV)化合物。除去保护基团Y1得到式(XLVI)化合物。在优选的实施方案中，基团Y1为苄基，这样在催化剂如披钯碳等存在下，在溶剂如甲醇、乙醇等中，使式(XLV)化合物与氢或甲酸铵反应(即催化氢解)，得到相应的式(XLVI)化合物。在碱如氢氧化钠、TEA、氢化钠、碳酸钾等存在下，在有机溶剂如DCM、THF、DMF、DMA等中，使式(XLVI)化合物与式(XXXVII)化合物(其中X3选自Cl、Br、I、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯等)反应，得到相应的式(XLIV)化合物。在一个可供选择的实施方案中，根据流程1步骤B的方法，使式(XXXVII)化合物，其中X3为OH，与式(XLVI)化合物反应。D.制剂、给药和治疗本公开的化合物，独立或联合使用(例如，与组胺H1受体拮抗剂合用)，对在需要此治疗的患者中治疗或预防以下疾病是有用的神经病学疾病，包括睡眠/觉醒和兴奋/失眠症(如失眠症和乘飞机所致的时差反应)，注意力不集中的过度反应症(ADHD)，学习和记忆障碍疾病，认知功能障碍、偏头痛、神经原性炎症、痴呆、轻微的认知损伤(痴呆前驱症状)，阿尔茨海默氏病、癫痫症、发作性睡眠、饮食障碍、肥胖症、晕动病、眩晕、精神分裂症、物质滥用、双相情感障碍、躁狂症和抑郁症，以及其它组胺H3受体介导的疾病如上呼吸道过敏反应、哮喘、痒病、鼻充血和过敏性鼻炎。
1.制剂和给药本发明的化合物和组合物可以配制并通过常规的给药途径，包括(但不限于)静脉内、口服、皮下、肌内、真皮内和胃肠外给予患者。有效治疗各种疾病的所述化合物的量可以变化，并可由本领域的普通技术人员确定。
为了用作药物，本发明的化合物的盐指非-毒性″药学上可接受的盐″。然而，其它的盐可以用于本发明的化合物或其药学上可接受的盐的制备。所述化合物的合适的药学上可接受的盐包括酸加成盐，即，例如，可通过将所述化合物的溶液与药学上可接受的酸如盐酸、硫酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸的溶液混合来形成。此外，当本发明化合物带有酸性部分时，其合适的药学上可接受的盐可包括碱金属盐，如，钠盐或钾盐；碱土金属盐，如，钙盐或镁盐；以及与合适的有机配体形成的盐，如，季胺盐。
因此，代表性的药学上可接受的盐包括以下盐乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、乙二胺四乙酸钙、樟脑磺酸盐(camsylate)、碳酸盐、氯化物、棒酸盐、柠檬酸盐、二氢盐酸盐、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐(edisylate)、丙酸酯十二烷基硫酸盐(estolate)、乙磺酸盐(esylate)、富马酸盐、葡庚糖酸盐(gluceptate)、葡糖酸盐(gluconate)、谷氨酸盐、乙醇酰阿散酸盐(glycollyl arsanilate)、己基间苯二酚盐(hexylresorcinate)、hydrabamine、氢溴化物、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、羟乙磺酸盐(isothionate)、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、maleate、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐(napsylate)、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、油酸盐、双羟萘酸盐(扑酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、多聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、teoclate、对甲苯磺酸盐、triethiodide和戊酸盐。
本发明的范围包括本发明的化合物的前药。一般来说，这样的前药应是在体内容易转化成所需化合物的功能衍生物，因此，在本发明的治疗方法中，术语″给药″应包括用公开的指定化合物或者用可能没有公开的指定化合物，但在给予患者后可在体内转化为指定的化合物的化合物治疗所述的各种疾病。例如，用于选择和制备合适的前药的常规方法描述于″Design ofProdrugs(前药的设计)″，由H.Bundgaard，Elsevier编辑，1985。除盐外，本发明提供所述化合物的酯、酰胺和其它保护的或衍生的形式。
当本发明的某些化合物具有一个或者更多个手性中心时，它们可以相应地作为对映体存在。当所述化合物具有两个或更多个手性中心时，它们可以相应地作为非对映体存在。应该理解，所有这样的异构体及其混合物均包括在本发明的范围内。此外，所述化合物的一些结晶形式可以作为多晶型的形式存在，这些也打算包括在本发明中。此外，某些化合物可以与水形成溶剂合物(即，水合物)或与常用的有机溶剂形成溶剂合物，因而这样的溶剂合物也打算包括在本本发明还提供包含一种或多种本发明化合物和药学上可接受的载体以及任选的另外的药物如H1拮抗剂或SSRIs的药用组合物。和优选这些组合物为单位剂型如丸剂、片剂、小胶囊、胶囊(每种剂型包括立即释放、定时释放和延缓释放制剂)、散剂、颗粒剂、无菌胃肠外溶液或悬浮液(包括糖浆剂和乳剂)、计量的气溶胶或液体喷雾剂、滴剂、安瓿剂、自身注射装置或栓剂；用于口服、胃肠外、鼻内、舌下或直肠给药，或用于经吸入或吹入给药，或者，所述组合物可以以适合每周给药一次或每月给药一次的形式存在。例如，活性化合物的不溶性盐，如癸酸盐，可适于提供用于肌内注射的贮库包埋制剂(depot preparation)。为制备固体组合物如片剂，可将主要的活性成分与药用载体，如常规的制片成分如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙或树胶及其它药用稀释剂，如水混合，以形成含有本发明化合物或其药学上可接受的盐的均匀混合物的固体预制剂组合物。当说这些预制剂组合物为均匀的时，意思是说所述活性成分均匀地分散于整个组合物中，这样组合物可以容易地再分为等效的剂型如片剂、丸剂和胶囊。然后可将这种固体抑制剂组合物再分成上述类型的含有约5-1000mg本发明的活性成分的单位剂型。实例包括5mg、7mg、10mg、15mg、20mg、35mg、50mg、75mg、100mg、120mg、150mg等。本公开的组合物的片剂或丸剂可以进行包衣或者制成复方，以提供给予延长作用的优点的剂型。例如，片剂或丸剂可以包括内层配药成分和外层配药成分(outerdosage component)，后者以封套的形式包裹前者。这两种成分可通过一肠衣层隔开，该肠衣层可起抵抗在胃中崩解的作用，使得内层成分能够完整地通过而进入十二指肠或者被延迟释放。有许多材料可用于这样的肠衣或包衣，这样的材料包括许多与此类材料如虫胶、十六烷基醇和醋酸纤维素的聚合的酸。
其中本发明的化合物和组合物的液体形式可以结合口服或注射给药的剂型包括水溶液、适当矫味的糖浆剂、水性或油性悬浮液以及用食用油如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油矫味的乳剂，以及酏剂和类似的药用溶媒。用于含水悬浮液的合适的分散剂或悬浮剂包括合成的天然的树胶如黄蓍胶、阿拉伯胶、藻酸盐、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或明胶。
当制备本发明化合物的方法得到立体异构体的混合物时，这些异构体可以通过常规技术如制备性层析分离。所述化合物可以以外消旋形式制备，或单一的对映体可以通过对映体特异性的合成或拆分制备。所述化合物可以例如，通过标准技术拆分成它们的组成对映体，所述标准技术有例如通过与光学活性酸，如(-)-二-对甲苯甲酰基-d-酒石酸和/或(+)-二-对甲苯甲酰基-1-酒石酸形成盐，接着分级结晶和再生游离碱，形成非对映体对。所述化合物还可以通过形成非对映体酯或酰胺来拆分，接着层析分离并除去手性辅料。或者所述化合物可以采用手性HPLC柱拆分。
本发明的化合物可以以单一的日剂量给予，或者总的日剂量可以以每日2、3或4次的分剂量给予。此外，本发明的化合物可以通过合适的鼻内载体的局部应用，以鼻内的形式给予，或通过本领域普通技术人员熟知的透皮贴剂给予。为了以透皮传递系统的形式给予，当然在整个给药方案中，所述剂量给药是连续的而不是间歇性的。
举例来说，对于以片剂或胶囊形式口服给药，活性药物成分可以与口服、非毒性药学上可接受的惰性载体如乙醇、甘油、水等混合。然而当需要或必须时，也可以将合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂加入到所述混合物中。合适的粘合剂包括、但不限于淀粉、明胶、天然糖类如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味剂、天然和合成的树胶如阿拉伯胶、黄蓍胶或油酸钠、硬酯酸钠、硬酯酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括、但不限于淀粉、甲基纤维素、琼酯、皂土、黄原胶等。
本发明的化合物也可以以脂质体递药系统形式给药，例如小单层囊泡、大单层囊泡和多层囊泡。脂质体可以由多种磷脂如胆固醇、硬脂胺或卵磷酯形成。
本发明的化合物也可以通过使用单克隆抗体作为所述化合物分子偶联的专用载体传递。本发明的化合物也可以与作为靶向药载体的可溶性聚合体偶合。这样的聚合物可以包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚体、多羟基丙基甲基丙烯酰胺酚、多羟基乙基天冬酰胺二酚(aspartamidephenol)或由棕榈酰残基取代的多乙基-烯氧化多熔素。另外，本发明的化合物可以偶合至一类生物可降解的聚合物中，用于实现控制药物释放，例如聚乳酸、聚ε己内酯、多羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛类、聚二氢吡喃类、聚氰基丙烯酸酯类和水凝胶类的交联或两亲嵌段共聚物。
本发明的化合物可以以任何上述组合物形式并根据在本领域中每次治疗ADHD所需要制定的给药方案给药。
所述产物的日剂量可以从每个成人每天1-1,000mg的大范围内变化。对于口服给药，优选组合物以含有1.0、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、250和500mg活性成分的片剂形式提供，作为对于所治疗患者控制症状的剂量。所述药物的有效剂量水平是通常每日给予从约0.01mg/kg-约20mg/kg体重。优选剂量范围从每日约0.02mg/kg-约10mg/kg体重，特别优选从每日约0.05mg/kg-约10mg/kg体重。所述化合物可以按照每日1-4次的给药方案给予。
给药的最佳剂量可以容易地由那些本领域的技术人员、并根据所使用的具体化合物、给药方式、制剂的浓度、给药的方法和疾病状况的进展变化决定。另外，与所治疗的具体病人有关的因素，包括病人的年龄、体重、饮食和给药次数也导致调整剂量的需要。
2.联合疗法本公开的化合物用于与其它治疗剂，包括H1受体拮抗剂，H2受体拮抗剂和神经递质调节剂如SSRIs和非-选择性5-羟色胺再吸收抑制剂(NSSRIs)的联合疗法中。
对本公开的药用组合物或本公开的药物组合(无论是否配制在同一组合物中)而言，用于确定治疗和预防目的的有效剂量的方法是本领域已知的。为了治疗的目的，如在此使用的术语″联合有效量″，意指各活性化合物或药物(单独或组合)可以在组织系统、动物或人体内产生研究人员、兽医、医生或其它临床人员所探寻的生物学上的或医学上的应答，包括减轻所治疗疾病或病症的症状的活性化合物或药物的量。为了预防目的(即，抑制疾病的发生或发展)，如在此使用的术语″联合有效量″指各活性化合物或药物(单独或组合)在患者中抑制由研究人员、兽医、医生或其它临床人员所探寻的疾病的发生或发展，延缓至少部分由一种或多种组胺受体介导的疾病的量。因此，本发明提供两种或两种以上药物的组合，其中，例如，(a)每种药物独立地以治疗或预防有效量给予；(b)如果单独给予的话，在所述组合中的至少一种药物以亚治疗(sub-therapeutic)或亚预防(sub-prophylactic)的量给予，但当与第二种或本发明的其它药物联合给予时，该量却是有治疗或预防效果的；或(c)两种药物(如果单独给予)以亚治疗或亚预防的量给予，但一起给予时，它们的量却是有治疗或预防效果的。类似地，3种或3种以上的药物的组合也是可能的。联合治疗的方法包括含有所有活性药物的单一制剂的共同给予(co-administration)；尤其是同时给予一种以上的制剂；以及给予两种或两种以上的分开配制的制剂。
4-(4-咪唑-1-基-苯氧基)-哌啶用偶氮二羧酸二叔丁酯(2.1g)的THF(5mL)溶液处理4-羟基-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(1.6g)、4-咪唑-1-基-苯酚(1.2g)和三苯膦(2.4g)的THF(10mL)溶液。24小时后，蒸发得到的混合物。层析残留物(0-10％2M甲醇制氨/DCM)，得到无色玻璃状固体(1.9g)。使该物质溶于甲醇(10mL)中，用2M醚制氯化氢(14mL)处理。24小时后，形成白色固体，将其过滤，用1∶1甲醇-乙醚和乙醚洗涤，得到白色粉末(1.2g)。向该物质(1.1g)中加入10％氢氧化钠水溶液(20mL)和DCM(20mL)。剧烈搅拌10分钟后，用DCM(2×15mL)提取得到的混合物。干燥(硫酸镁)合并的有机相并蒸发，得到标题化合物，为粉红色固体(781mg)。
实施例8 Ki＝1600nM4-[4-(哌啶-4-基氧基)-苄基]-吗啉将实施例11的产物(6.6g)的二氧六环(40mL)溶液用4N氯化氢的二氧六环(30mL)溶液处理。将该混合物于室温下搅拌16小时。蒸发溶剂，残留物用10％氢氧化钠水溶液(50mL)处理。用DCM(2×500mL)提取得到的混合物。合并的有机相用水(200mL)、盐水(200mL)处理，干燥(硫酸镁)并蒸发，得到标题化合物，为黄色油状物(5.4g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)7.21(d，J＝8.6Hz，2H)，6.86(d，J＝8.6Hz，2H)，4.38-4.34(m，1H)，3.70(t，J＝4.6Hz，4H)，3.43(s，2H)，3.19-3.13(m，2H)，2.42(t，J＝4.3Hz，2H)，2.10-2.00(m，2H)，1.73-1.65(m，2H)。实施例9 Ki＝48nM1-[4-(哌啶-4-基氧基)-苄基]-哌啶将4-羟基-1-哌啶羧酸叔丁酯(32.4g)、4-氟代苯甲醛(20.0g)和碳酸铯(52.5g)在DMF(320mL)中的悬浮液加热至110C48小时，使冷却至室温。加入水(400mL)，用乙醚(3×500mL)研磨得到的混合物。合并的有机相用水(3×200mL)、盐水(200mL)处理，干燥(硫酸镁)并蒸发。残留物用甲苯(2×200mL)处理2次，蒸发得到棕黄色油状物(47.2g)。将油状物(7.0g)、哌啶(2.8mL)和乙酸(1.3mL)的DCM(300mL)溶液用三乙酰氧基硼氢化钠(5.9g)处理。16小时后，用10％氢氧化钠水溶液(50mL)处理得到的混合物，用DCM(2×500mL)提取。合并的有机相用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，然后干燥(硫酸镁)并蒸发。层析残留物(0.5-5.5％2M甲醇制氨/DCM)，得到标题化合物，为黄色油状物(8.6g)。
将该油状物(8.6g)的二氧六环(30mL)溶液加入到4N氯化氢的二氧六环(40mL)溶液中。将该混合物于室温下搅拌16小时，蒸发。用10％氢氧化钠水溶液(50mL)处理该残留物，用DCM(2×500mL)提取。合并的有机相用水(200mL)、盐水(200mL)洗涤，干燥(硫酸镁)并蒸发。层析残留物(0.5-5.5％2M甲醇制氨/DCM)，得到标题化合物，为乳白色固体(3.4g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)7.20(d，J＝8.5Hz，2H)，6.85(d，J＝8.6Hz，2H)，4.37-4.30(m，1H)，3.40(s，2H)，3.17-3.11(m，2H)，2.75-2.68(m，2H)，2.35(br s，4H)，2.03-1.99(m，2H)，1.69-1.61(m，2H)，1.59-1.53(m，2H)，1.43-1.39(m，2H)。
4-[4-(1-环己基甲基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-吗啉将苯基硅烷(0.068mL)滴加到实施例10的产物(137mg)、环己烷甲醛(0.061mL)和三氟代甲磺酸钪(13mg)的THF(1mL)溶液中。16小时后，加入另外的苯基硅烷(0.036mL)。4小时后，通过硅藻土垫过滤得到的混合物，用DCM(3×3mL)洗涤滤垫。层析合并的滤液(0.5-5.5％2M甲醇制氨/DCM)，得到标题化合物，为无色油状物(100mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)7.20(d，J＝8.6Hz，2H)，6.85(d，J＝8.6Hz，2H)，4.29-4.23(m，1H)，3.70(t，J＝4.6Hz，4H)，3.42(s，2H)，2.70(t，J＝4.6Hz，2H)，2.43(t，J＝4.2Hz，4H)，2.20(t，J＝9.1Hz，1H)，2.13(d，J＝7.1Hz，1H)，2.00-1.64(m，9H)，1.52-1.43(m，1H)，1.28-1.13(m，3H)，0.91-0.82(m，2H)。
4-{4-[1-(1-甲基-庚基)-哌啶-4-基氧基]-苄基}-吗啉将苯基硅烷(0.068mL)滴加到实施例10的产物(137mg)、2-辛酮(0.156mL)和三氟代甲磺酸钪(13mg)的THF(1mL)溶液中。16小时后，加入另外的苯基硅烷(0.036mL)。4小时后，通过硅藻土垫过滤得到的混合物，用DCM(3×3mL)洗涤滤垫。层析合并的滤液(0.5-5.5％2M甲醇制氨/DCM)，得到标题化合物，为无色油状物(108mg)。1HNMR(400MHz，CDCl3)7.20(d，J＝8.5Hz，2H)，6.85(d，J＝8.6Hz，2H)，4.29-4.24(m，1H)，3.70(t，J＝4.7Hz，4H)，3.42(s，2H)，2.80-2.73(m，2H)，2.60-2.57(m，1H)，2.48-2.33(m，6H)，1.99(m，2H)，1.84-1.74(m，1H)，1.57-1.54(m，9H)，0.94(d，J＝6.5Hz，3H)，0.90-0.87(m，3H)。-(5-甲基-吡啶-2-基)-胺用三乙酰氧基硼氢化钠(257mg)处理实施例2的产物(175mg)、2-氨基-5-甲基吡啶(87mg)和乙酸(0.05mL)的DCE(3mL)溶液。16小时后，用10％氢氧化钠(1mL)处理得到的混合物，用DCM(3×3mL)提取该混合物。干燥合并的有机相(硫酸镁)并蒸发。层析残留物(0-8％2M甲醇制氨/DCM)，得到标题化合物，为黄色蜡样固体(103mg)。1HNMR(400MHz，CDCl3)7.93(s，1H)，7.26-7.21(m，3H)，6.86(d，J＝8.6Hz，2H)，6.32(d，J＝8.41，1H)，4.66-4.61(br m，1H)，4.39(d，J＝5.7，2H)，4.31-4.24(m，1H)，2.81-2.70(m，3H)，2.42-2.34(m，2H)，2.17(s，3H)，2.04-1.96(m，2H)，1.86-1.76(m，2H)，1.07(d，J＝6.7，6H)。
1-[4-(1-苄基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-哌啶将苯基硅烷(0.068mL)滴加到实施例9的产物(137mg)、苯甲醛(0.051mL)和三氟代甲磺酸钪(13mg)的THF(1mL)溶液中。16小时后，通过硅藻土垫过滤得到的混合物，用DCM(3×3mL)洗涤滤垫。层析合并的滤液(0.5-5.5％2M甲醇制氨/DCM)，得到标题化合物，为白色固体(145mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)7.34-7.23(m，5H)，7.21(d，J＝8.6Hz，2H)，6.85(d，J＝8.6Hz，2H)，4.32-4.26(m，1H)，3.53(s，2H)，3.48(s，2H)，2.90(bs，1H)，2.76-2.72(m，2H)，2.43(bs，3H)，2.39(t，J＝8.7Hz，2H)，2.01-1.96(m，2H)，1.85-1.77(m，2H)，1.63-1.57(m，4H)，1.47-1.38(m，2H)。
4-[3-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-吗啉用三乙酰氧基硼氢化钠(64mg)处理实施例10的产物(50mg)和吗啉(21mg)的DCE(2mL)溶液。16小时后，用10％氢氧化钠(1mL)处理得到的混合物，用DCM(3×2mL)提取该混合物。干燥合并的有机相(硫酸镁)并蒸发。层析残留物(0-15％2M甲醇制氨/DCM)，得到标题化合物，为无色玻璃状油状物(46mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)7.20(t，J＝7.6Hz，1H)，6.91-6.87(m，2H)，6.82-6.78(m，1H)，4.34-4.27(m，1H)，3.71(t，J＝3.71，4H)，3.46(s，2H)，2.83-2.71(m，3H)，2.47-2.35(m，6H)，2.05-1.97(m，2H)，1.86-1.77(m，2H)，1.06(d，J＝6.5Hz，6H)。
丁基-[4-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-甲基-胺用三乙酰氧基硼氢化钠(220mg)处理实施例2的产物(167mg)、丁基-甲基-胺(0.08mL)和乙酸(0.07mL)的DCM(3mL)溶液。16小时后，用10％氢氧化钠(5mL)处理得到的混合物，用DCM(3×10mL)提取该混合物。干燥合并的有机相(硫酸镁)并蒸发。层析残留物(1-7％2M甲醇制氨/DCM)，得到标题化合物，为澄清油状物(157mg)。1HNMR(400MHz，CDCl3)7.19(d，J＝8.6Hz，2H)，6.85(d，J＝8.6Hz，2H)，4.27(m，1H)，3.40(s，2H)，2.82-2.71(m，3H)，2.39(m，2H)，2.34(m，2H)，2.16(s，3H)，2.00(m，2H)，1.85-1.76(m，2H)，1.52-1.45(m，2H)，1.38-1.27(m，2H)1.06(d，J＝6.6Hz，6H)，0.90(t，J＝7.3Hz，3H)。
二乙基-[4-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-胺用三乙酰氧基硼氢化钠(220mg)处理实施例2的产物(170mg)、二乙胺(0.08mL)和乙酸(0.07mL)的DCM(3mL)溶液。16小时后，用10％氢氧化钠(5mL)处理得到的混合物，用DCM(3×10mL)提取该混合物。干燥合并的有机相(硫酸镁)并蒸发。层析残留物(1-7％2M甲醇制氨/DCM)，得到标题化合物，为澄清油状物(78mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)7.21(d，J＝8.6Hz，2H)，6.84(d，J＝8.6Hz，2H)，4.26(m，1H)，3.49(s，2H)，2.82-2.70(m，4H)，2.50(q，J＝7.1Hz，4H)，2.37(m，2H)，2.04-1.96(m，2H)，1.85-1.76(m，2H)，1.60(m，9H)，1.07-1.00(m，12H)。-二甲基-胺用三乙酰氧基硼氢化钠(220mg)处理实施例2的产物(170mg)和二甲胺盐酸盐(0.12g)的DCM(3mL)溶液。16小时后，用10％氢氧化钠(5mL)处理得到的混合物，用DCM(3×10mL)提取该混合物。干燥合并的有机相(硫酸镁)并蒸发。层析残留物(1-7％2M甲醇制氨/DCM)，得到标题化合物，为澄清油状物(163mg)1H NMR(400MHz，CDCl3)7.18(d，J＝8.6Hz，2H)，6.85(d，J＝8.6Hz，2H)，4.27(m，1H)，3.34(s，2H)，3.37(s，3H)，2.81-2.70(m，3H)，2.38(m，2H)，2.21(s，6H)，2.05-1.96(m，2H)，1.85-1.75(m，2H)，1.05(d，J＝6.6Hz，6H)。
1-苄基-4-[4-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-哌嗪用三乙酰氧基硼氢化钠(260mg)处理实施例2的产物(188mg)、N-苄基哌嗪(0.13mL)和乙酸(0.06mL)的DCM(3mL)溶液。16小时后，用10％氢氧化钠(5mL)处理得到的混合物，用DCM(3×10mL)提取该混合物。干燥合并的有机相(硫酸镁)并蒸发。层析残留物(1-7％2M甲醇制氨/DCM)，得到标题化合物，为澄清油状物(239mg)。1HNMR(400MHz，CDCl3)7.31-7.29(m，4H)，7.25-7.23(m，1H)，7.18(d，J＝8.6Hz，2H)6.84(d，J＝8.6Hz，2H)，4.26(m，1H)，3.50(s，2H)，3.43(s，2H)，2.82-2.70(m，3H)，2.54-2.34(m，9H)，2.03-1.96(m，2H)，1.84-1.75(m，2H)，1.06(d，J＝6.6Hz，6H)。-甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-胺用三乙酰氧基硼氢化钠(200mg)处理实施例2的产物(146mg)、1-甲基-4-(甲基氨基)哌啶(0.09mL)和乙酸(0.09mL)的DCM(3mL)溶液。16小时后，用10％氢氧化钠(5mL)处理得到的混合物，用DCM(3×10mL)提取该混合物。干燥合并的有机相(硫酸镁)并蒸发。层析残留物(1-7％2M甲醇制氨/DCM)，得到标题化合物，为澄清油状物(137mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)7.16(d，J＝8.6Hz，2H)，6.82(d，J＝8.6Hz，2H)，4.24(m，1H)，3.47(s，2H)，2.88(m，2H)，2.79-2.68(m，3H)，2.43-2.32(m，3H)，2.23(s，3H)，2.15(s，3H)，2.01-1.94(m，2H)，1.89(m，2H)，1.82-1.73(m，4H)，1.69-1.59(m，2H)1.03(d，J＝6.6Hz，6H)。
1-[4-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-哌嗪用二碳酸二叔丁酯(72mL的1M THF溶液)处理1-(4-羟基苯基)-哌嗪(12.0g)的THF(50mL)溶液。10分钟后，加入饱和的碳酸氢钠水溶液。16小时后，用乙酸乙酯(1.5L)提取得到的混合物。用水(2×200mL)、盐水(200mL)洗涤有机相，然后干燥(硫酸镁)并蒸发。用己烷研磨得到的棕色油状物，得到棕色固体(16.3g)。用偶氮二羧酸二叔丁酯(622mg)处理该棕色固体(501mg)、实施例66的产物(258mg)和载于聚合物的三苯膦(1.2g)在DCM(12mL)中的悬浮液。将得到的混合物振摇16小时，通过硅藻土垫过滤。用DCM(3×2mL)洗涤滤垫，层析合并的滤液(1-6％2M甲醇制氨/DCM)得到标题化合物，为棕色油状物(275mg)。将该棕色油状物(259mg)的二氧六环(5mL)溶液用氯化氢(5mL的4N二氧六环溶液)处理。16小时后，蒸发溶剂，残留物用10％氢氧化钠水溶液(20mL)处理，用DCM(2×100mL)提取。用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤合并的有机相，干燥(硫酸镁)并蒸发。层析残留物(6-20％2M甲醇制氨/DCM)，得到为无色油状物的标题化合物(61mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)6.89-6.83(m，4H)，4.21-4.15(m，1H)，3.03(s，8H)，2.82-2.72(m，3H)，2.41-2.35(m，2H)，2.03-1.97(m，2H)，1.83-1.75(m，2H)，1.06(d，J＝6.6Hz，6H)。-苯基-甲醇用硼氢化钠(1g)处理实施例75的产物(65mg)的乙醇(10mL)溶液。16小时后，用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)处理得到的混合物，用DCM(2×50mL)提取。干燥(硫酸镁)合并的有机相并蒸发。层析残留物(1-10％2M甲醇制氨/DCM)，得到为无色油状物的标题化合物(52mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)7.38-7.21(m，7H)，6.86-6.82(m，2H)，5.76(s，1H)，4.27-4.23(m，1H)，2.77-2.68(m，3H)，2.39-2.34(m，2H)，2.01-1.96(m，2H)，1.81-1.72(m，2H)，1.04(d，J＝6.6Hz，6H)。
N-[4-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-乙酰胺用偶氮二羧酸二叔丁酯(622mg)处理实施例66的产物(258mg)、对乙酰氨基酚(136mg)和载于聚合物的三苯膦(1.2g)在DCM(6mL)中的悬浮液。将得到的混合物振摇16小时，通过硅藻土垫过滤。用DCM(3×1mL)洗涤滤垫，层析合并的滤液(1-6％2M甲醇制氨/DCM)得到标题化合物，为无色油状物(82mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)8.14(s，1H)，7.39-7.35(m，2H)，6.84-6.80(m，2H)，4.24-4.18(m，1H)，2.80-2.72(m，3H)，2.39-2.33(m，2H)，2.10(s，3H)，2.00-1.95(m，2H)，1.81-1.73(m，2H)，1.05(d，J＝6.6Hz，6H)。
4-(联苯基-4-基氧基)-1-异丙基-哌啶用偶氮二羧酸二叔丁酯(622mg)处理实施例66的产物(258mg)、丙酮(0.039mL)和载于聚合物的三苯膦(1.2g)在DCM(6mL)中的悬浮液。将得到的混合物振摇16小时，通过硅藻土垫过滤。用DCM(3×1mL)洗涤滤垫，层析合并的滤液(1-6％2M甲醇制氨/DCM)得到标题化合物，为白色固体(91mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)7.55-7.49(m，4H)，7.42-7.38(m，2H)，7.30-7.26(m，1H)，6.98-6.95(m，2H)，4.36-4.31(m，1H)，2.83-2.73(m，3H)，2.46-2.41(m，2H)，2.09-2.05(m，2H)，1.90-1.82(m，2H)，1.08(d，J＝6.6Hz，6H)。
使用体内系统的大鼠以测定血-脑屏障渗透分布(blood-brainbarrier penetration profiles)和各种H3受体拮抗剂在大剂量口服后的动力学。
根据学会标准(institutional standards)，将雌性Sprague Dawley大鼠(～300g体重)关养，在研究之前，使其适应环境至少7天。每种H3拮抗剂均在0.5％羟丙基甲基纤维素中配制，口服给药浓度为1mg/mL。将试验化合物以10mL/kg(10mg/kg)的单一口服剂量给予8只动物中的每一只。保留剩余的给药溶液以待分析。在t＝1，6，24和48小时时，将每个原始组的8只动物中的两只经CO2窒息实施安乐死。在各动物安乐死后，通过心脏穿刺采集其0.1mL的血样，通过切开颅骨取出大脑并置于在干冰上的预称重(pre-weighed)的50mL锥形管中。
将血液加入到0.3mL 6％三氯乙酸中，使该酸化的样品涡流，然后离心(在微型离心机中以14,000rpm离心5分钟)。保留澄清的上清液以待分析。将冷冻的大脑称重，在6％三氯乙酸(3mL/g湿重组织)匀化，然后离心。保留澄清的上清液以待分析。通过液相层析分析得自血液和大脑样品的上清液，采用选择性反应监测(LC-MS/MS)进行质谱检测。所述LC方法使用Phenomonex Polar RP柱(2×50mm)及水和乙腈的线性溶剂梯度液(两者的1％乙酸溶液)。
从LC-MS/MS的结果产生对血液和大脑的H3受体拮抗剂浓度对时间的曲线图。由在第一瞬间曲线下的面积(first moment curve，AUMC)与在浓度时间曲线下的面积的比率(AUC)AUMC/AUC计算H3受体拮抗剂在血液或在大脑中的平均保留时间(mean residency time，MRT)H3。由AUC大脑/AUC血液的对数(log)计算血脑屏障指数。F.其它实施方案鉴于与本发明有关的讨论、实施例、实施方案和权利要求，本发明的特征和优点对普通技术人员来说，应是显而易见的。根据在此涉及的本发明的重要特征和优点的公开，本发明还构思了变化修改，并且在普通技术人员的能力内。
权利要求
1.一种式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、酯或酰胺 其中X为O；n为0-3的整数；R5为C1-10烷基、C3-8链烯基、C3-8环烷基、(C3-8环烷基)C1-6烷基、(苯基)C1-6烷基、(苯基)C3-8链烯基或(C1-8烷基羰基)C1-8烷基；R1、R2和R3之一为G或W，其中余下2个中的一个选自H和卤素，而第三个为氢；G为选自以下之一的含氮基团-OL1Q、-L2Q、-N(L1Q)R5、-L3C(L1Q)R6R7、-C(L1Q)R6R7、 其中L1为C2-6亚烷基、C3-8环亚烷基、C4-6亚链烯基、C4-6亚炔基、C2-5烷酰基、(苯基)C1-6亚烷基、(萘基)C1-6亚烷基、(C2-5杂芳基)C1-6亚烷基、(苯氧基)C1-6亚烷基或(C2-5杂芳基氧基)C1-6亚烷基；L2为C1-6亚烷基、C3-8环亚烷基、C3-6亚链烯基、C3-6亚炔基、C2-5烷酰基、(苯基)C1-6亚烷基、(萘基)C1-6亚烷基、(C1-5杂芳基)C1-6亚烷基、(苯氧基)C1-6亚烷基、(C1-5杂芳基氧基)C1-6亚烷基或(C1-5杂芳硫基)C1-6亚烷基；L3为C1-6亚烷基、C2-6亚链烯基、C2-6亚炔基、C2-5烷酰基、(苯基)C1-6亚烷基、苯基、萘基、(萘基)C1-6亚烷基、C1-5杂芳基)C1-6亚烷基、(苯氧基)C1-6亚烷基、(C1-5杂芳基氧基)C1-6亚烷基或C2-5杂芳基；L4为C1-5亚烷基；L5为C1-5亚烷基；L6为C1-5亚烷基；L7为C1-5亚烷基或不存在；Q为-NR8R9或在每个环上含有至少一个氮原子和任选1-3个选自O、S和N的其它杂原子的非芳族C2-15杂环系统；R6独立选自氢、C1-8烷基、C1-6烷氧基、C2-8链烯基、C3-7环烷基、(C3-7环烷基)C1-6亚烷基、C2-15杂环基和(C2-7杂环基)C1-6亚烷基；R7为H、羟基、卤代、C2-6烷氧基或不存在，此时连接L6和L7(或与R6结合)的碳参与组成双键；R8和R9中的每一个独立选自氢、C1-6烷氧基、C1-8烷基、C3-8链烯基、C3-7环烷基、(C3-7环烷基)C1-6亚烷基、C2-15杂环基、苯基、(C2-15杂环基)C1-6亚烷基和(苯基)C1-6亚烷基；R10为H、C1-8烷基、C3-8链烯基、C3-7环烷基、(C3-7环烷基)C1-6亚烷基、(C2-15杂环基)C1-6亚烷基或(苯基)C1-6亚烷基；W为-CN、-CHO、卤素、C1-8杂环基、(C1-8杂环基)-O-、苯氧基、苯基、(苯基)C1-6亚烷基-O-、-C(＝O)Rx、-C(OH)RxRy、C1-8烷基、C1-8环烷基或-NRxRy；其中Rx和Ry中的每一个独立选自H、C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-8杂环基和苯基；其中上面的烷基、亚烷基、链烯基、亚链烯基、炔基、亚炔基、杂环基、环烷基和芳基中的每一个可独立地和任选地由1-3个选自以下的取代基取代卤代、氨基、硝基、羟基和C1-3烷基；其中Q的取代基还可以选自甲酰胺基、C2-6烷基、C1-8杂环基、N(C1-6烷基)(C1-8杂环基)、NH(C1-8杂环基)、(C1-3亚烷基)(C1-8杂环基)、O(C1-8杂环基)、O(C1-6烷基)、O(C3-6环烷基)、苯基、(C1-3亚烷基)苯基、N(C1-6烷基)(C1-3亚烷基)苯基和O(C1-3亚烷基)苯基，其中上面的杂环基、苯基和烷基中的每一个可由独立选自以下的1-3个取代基任选取代卤素、硝基、氰基和C1-3烷基。
2.权利要求1的化合物，其中R5为C1-5烷基、C3-4链烯基、C3-6环烷基、(C3-6环烷基)C1亚烷基、(苯基)C1-3亚烷基或(苯基)C3-4亚链烯基。
3.权利要求2的化合物，其中R5为支链C3-5烷基、C3-6环烷基和(C3-6环烷基)C1亚烷基。
4.权利要求1的化合物，其中R2和R3之一为G。
5.权利要求4的化合物，其中R2为G。
6.权利要求4的化合物，其中R3为G。
7.权利要求1的化合物，其中L1为C2-3亚烷基。
8.权利要求1的化合物，其中L2为C1-6亚烷基、(C1-5杂芳基)C1-6亚烷基或-苯基-C1-6亚烷基。
9.权利要求8的化合物，其中L2为亚甲基。
10.权利要求1的化合物，其中L3为亚乙基，1，2-亚乙烯基、亚乙炔基和亚苯基。
11.权利要求1的化合物，其中Q为非芳族含氮C2-5杂环基。
12.权利要求11的化合物，其中Q选自哌啶基、N-(C1-6烷基)哌嗪基、哌嗪基、吡咯啉基、吡咯烷基和吗啉基。
13.权利要求11的化合物，其中Q为N-吗啉基或N-哌啶基，任选由1-3个选自以下的取代基取代羟基、甲酰胺基、C1-6烷基、C1-8杂环基、N(C1-6烷基)(C1-8杂环基)、NH(C1-8杂环基)、(C1-3亚烷基)(C1-8杂环基)、O(C1-8杂环基)、O(C1-6烷基)、O(C3-6环烷基)、苯基、(C1-3亚烷基)苯基、N(C1-6烷基)(C1-3亚烷基)苯基和O(C1-3亚烷基)苯基，其中上面的杂环基、苯基和烷基中的每一个可由独立选自以下的1-3个取代基任选取代卤素、硝基、氰基和C1-3烷基。
14.权利要求13的化合物，其中Q由选自以下的包括C1-6杂环基的取代基取代吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、(C1-6烷基)咪唑基、噁唑基、噻唑基、2，3-二氢-吲哚基、苯并咪唑基、2-氧代苯并咪唑基、(C1-6烷基)四唑基、四唑基、(C1-6烷基)三唑基、三唑基、(C1-6烷基)吡咯基和吡咯基。
15.权利要求14的化合物，其中Q为取代的或未取代的N-吗啉基。
16.权利要求1的化合物，其中Q为NR8R9，其中R8或R9各自独立选自氢、C1-8烷基、C3-8链烯基、C3-7环烷基、(C3-7环烷基)C1-6亚烷基、C2-5杂环基、苯基、(C2-5杂环基)C1-6亚烷基和(苯基)C1-6亚烷基。
17.权利要求16的化合物，其中R8和R9之一为氢。
18.权利要求17的化合物，其中R8为H和R9为任选由1-3选自以下的取代基取代的苯基或芳族C1-8杂环基卤代、硝基、氰基和C1-3烷基。
19.权利要求18的化合物，其中R9为苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、(C1-6烷基)咪唑基、噁唑基、噻唑基、2，3-二氢-吲哚基、苯并咪唑基、2-氧代苯并咪唑基、(C1-6烷基)四唑基、四唑基、(C1-6烷基)三唑基、三唑基、(C1-6烷基)吡咯基和吡咯基。
20.权利要求18的化合物，其中R5为C1-5烷基、C3-4链烯基、C3-6环烷基、(C3-6环烷基)C1亚烷基、(苯基)C1-3亚烷基或(苯基)C3-4亚链烯基。
21.权利要求1的化合物，其中n为0或1。
22.权利要求21的化合物，其中n为0。
23.权利要求1的化合物，其中G选自(4)式(i)，其中L4和L5独立选自C2-3亚烷基、(5)式(iii)，其中L6为C2-3亚烷基和L7为C2-3亚烷基或不存在，(6)L2Q，其中L2为C1-6亚烷基、苯基C1-4亚烷基或(芳族C1-5杂环基)C1-4亚烷基和(7)OL1Q，其中L1为C2-3亚烷基。
24.权利要求23的化合物，其中G选自(8)式(i)，其中L4和L5各自为C2亚烷基、(9)式(iii)，其中L6和L7各自为C2亚烷基，和(10)L2Q，其中L2为亚甲基。
25.权利要求24的化合物，其中G为L2Q。
26.权利要求23的化合物，其中R10为H，支链C3-6烷基或苄基。
27.权利要求26的化合物，其中R10为异丙基或苄基。
28.权利要求23的化合物，其中Q为非芳族C2-5杂环基。
29.权利要求28的化合物，其中Q选自哌啶基、N-(C1-6烷基)哌嗪基、哌嗪基、吡咯啉基、吡咯烷基和吗啉基。
30.权利要求24的化合物，其中Q为非芳族C2-5杂环基。
31.权利要求30的化合物，其中Q选自哌啶基、N-(C1-6烷基)哌嗪基、哌嗪基、吡咯啉基、吡咯烷基和吗啉基。
32.权利要求25的化合物，其中Q选自哌啶基、N-(C1-6烷基)哌嗪基、哌嗪基、吡咯啉基、吡咯烷基和吗啉基。
33.权利要求23的化合物，其中R5为C1-5烷基、C3-4链烯基、C3-6环烷基、(C3-6环烷基)C1亚烷基、(苯基)C1-3亚烷基或(苯基)C3-4亚链烯基。
34.权利要求23的化合物，其中R7为羟基、卤代或不存在，其中L6和L7之一与连接R6和R7的碳原子形成双键。
35.权利要求1的化合物，其中R2和R3之一为G。
36.权利要求1的化合物，其中R2和R3之一为W和W为选自以下的杂环基吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、2，3-二氢-吲哚基、苯并咪唑基、四唑基、三唑基和吡咯基。
37.权利要求21的化合物，其中R5为支链C3-5烷基。
38.权利要求21的化合物，其中R5为异丙基或环戊基。
39.权利要求1的化合物，它选自4-(4-咪唑-1-基-苯氧基)-1-异丙基-哌啶、4-(4-咪唑-1-基-苯氧基)-1-异丁基-哌啶、1-异丙基-4-(4-吡咯-1-基-苯氧基)-哌啶和5-氯代-2-[4-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-1H-苯并咪唑。
40.权利要求39的化合物，它选自4-(4-咪唑-1-基-苯氧基)-1-异丙基-哌啶、4-(4-咪唑-1-基-苯氧基)-1-异丁基-哌啶和5-氯代-2-[4-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-1H-苯并咪唑。
41.权利要求1的化合物，它选自[4-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-苯基-甲酮、4-(联苯基-4-基氧基)-1-异丙基-哌啶、4-(4-苄基氧基-苯氧基)-1-异丙基-哌啶、1-异丙基-4-(4-苯氧基-苯氧基)-哌啶、4-(4-苄基-苯氧基)-1-异丙基-哌啶、[4-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-苯基-甲醇、N-[4-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-乙酰胺、4-(4-环戊基-苯氧基)-1-异丙基-哌啶、4-(1-环戊基-哌啶-4-基氧基)-苄腈、4-(1-环丁基-哌啶-4-基氧基)-苄腈、4-(1-仲丁基-哌啶-4-基氧基)-苄腈、4-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苯甲醛、4-(1-环己基-哌啶-4-基氧基)-苄腈、4-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苄腈、4-(1-环丙基甲基-哌啶-4-基氧基)-苄腈和4-(1-异丁基-哌啶-4-基氧基)-苄腈、4-(1-丙基-哌啶-4-基氧基)-苄腈。
42.权利要求1的化合物，选自4-(联苯基-4-基氧基)-1-异丙基-哌啶、4-(4-苄基氧基-苯氧基)-1-异丙基-哌啶、4-(4-苄基-苯氧基)-1-异丙基-哌啶、1-异丙基-4-(4-苯氧基-苯氧基)-哌啶和N-[4-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-乙酰胺。
43.权利要求1的化合物，它选自1-异丙基-4-[4-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-哌嗪、1-[4-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-哌嗪和1-[4-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-哌嗪。
44.权利要求1的化合物，它选自1-[4-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-哌啶、4-[4-(1-仲丁基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-吗啉、1-[4-(1-环戊基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-哌啶、1-[4-(1-异丁基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-哌啶、1-N-异丙基-4-{4-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基硫烷基)-四唑-1-基]-苯氧基}-哌啶、{1-[4-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-哌啶-4-基}-甲醇、1-[4-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷基、1-[4-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-氮杂环庚烷基、1-[4-(1-异丁基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-哌啶、1-[4-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-哌啶-4-醇，[4-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-胺、1-[4-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-4-苄基-哌啶、N-[4-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-N，N′，N′-三甲基-乙烷-1，2-二胺、1-[4-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-4-甲基-哌嗪、环己基-[4-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-甲基-胺、丁基-[4-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-甲基-胺、4-[4-(1-环戊基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-吗啉、1-异丙基-4-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯氧基)-哌啶、二乙基-[4-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-胺、4-[4-(1-仲丁基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-吗啉、1-[4-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-4-苯基-哌嗪、1-苄基-4-[4-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-哌嗪、4-[4-(4-亚苄基-哌啶-1-基甲基)-苯氧基]-1-异丙基-哌啶、4-[4-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-吗啉、[4-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-二甲基-胺、4-[4-(1-环己基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-吗啉、4-[4-(1-异丁基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-吗啉、4-[4-(1-丙基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-吗啉、1-[4-(1-环己基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-哌啶、1-[4-(1-苄基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-哌啶、1-[4-(1-环己基甲基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-哌啶和4-[4-(4-哌啶-1-基甲基-苯氧基)-哌啶-1-基]-丁-2-酮。
45.权利要求1的化合物，它选自1-[4-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-哌啶、4-[4-(1-仲丁基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-吗啉、1-[4-(1-环戊基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-哌啶、1-[4-(1-异丁基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-哌啶、1-N-异丙基-4-{4-[5-(1-异丙基-哌啶-4-基硫烷基)-四唑-1-基]-苯氧基}-哌啶、{1-[4-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-哌啶-4-基}-甲醇、1-[4-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷基、1-[4-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-氮杂环庚烷基、1-[4-(1-异丁基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-哌啶、1-[4-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-哌啶-4-醇，[4-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-胺、1-[4-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-4-苄基-哌啶、N-[4-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-N，N′，N′-三甲基-乙烷-1，2-二胺、1-[4-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-4-甲基-哌嗪、环己基-[4-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-甲基-胺、丁基-[4-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-甲基-胺、4-[4-(1-环戊基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-吗啉、1-异丙基-4-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯氧基)-哌啶、二乙基-[4-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-胺、4-[4-(1-仲丁基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-吗啉、1-[4-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-4-苯基-哌嗪、1-苄基-4-[4-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-哌嗪、4-[4-(4-亚苄基-哌啶-1-基甲基)-苯氧基]-1-异丙基-哌啶、4-[4-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-吗啉、[4-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-二甲基-胺、4-[4-(1-环己基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-吗啉和4-[4-(1-异丁基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-吗啉。
46.权利要求1的化合物，它选自环丙基-[4-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-胺、[4-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-(5-甲基-吡啶-2-基)-胺、[4-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-吡啶-2-基-胺、[4-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-苯基-胺和(5-氯代-吡啶-2-基)-[4-(1-异丙基-哌啶-4-基氧基)-苄基]-胺。
47.权利要求1或23的化合物，它是由可被PET或SPECT检测的同位素标记的。
48.一种药用组合物，它包括权利要求1的化合物和药学上可接受的载体。
49.一种在患者中抑制组胺H3受体活性的方法，该方法包括给予需要此种抑制组胺H3受体活性的患者有效量的权利要求1、23、45或46的化合物。
50.一种治疗患有由组胺H3受体活性介导的疾病或病症的患者的方法，该方法包括给予患者治疗有效量的权利要求1、23、45或46的化合物。
51.权利要求50的方法，其中所述疾病或病症选自睡眠/觉醒紊乱、兴奋/失眠症、偏头痛、哮喘、痴呆、轻微的认知损伤(痴呆前驱症状)，阿尔茨海默氏病、 癫痫症、发作性睡眠、饮食障碍、晕动病、眩晕、注意力不集中的过度反应症、学习障碍、记忆保持障碍、精神分裂症、鼻充血、过敏性鼻炎和上呼吸道过敏反应。
52.一种治疗由至少一种选自组胺H1受体和组胺H3受体的受体介导的疾病或病症的方法，所述方法包括(a)给予患者联合有效量的组胺H1受体拮抗剂化合物，和(b)给予患者联合有效量的权利要求1、23、45或46的化合物，所述方法提供联合治疗有效量的所述化合物。
53.权利要求52的方法，其中所述组胺H1受体拮抗剂和权利要求1、23、45或46的化合物存在于同一剂型中。
54.一种在患者中治疗由至少一种选自组胺H2受体和组胺H3受体的受体介导的疾病或病症的方法，该方法包括(a)给予患者联合有效量的组胺H2受体拮抗剂化合物，及(b)给予患者联合有效量的权利要求1、26、27或41的化合物，所述方法提供联合治疗有效量的所述化合物。
55.权利要求54的方法，其中所述组胺H2受体拮抗剂和权利要求1、23、45或46的化合物存在于同一剂型中。
56.一种治疗选自睡眠/觉醒紊乱、发作性睡眠和兴奋/失眠症的一种或多种疾病或病症的方法该方法包括给予患者治疗有效量的权利要求1、23、45或46的化合物。
57.一种治疗注意力不集中的过度反应症(ADHD)的方法，该方法包括给予患者治疗有效量权利要求1、23、45或46的化合物。
58.一种治疗选自以下的一种或多种疾病或病症的方法痴呆、轻微的认知损伤(痴呆前驱症状)，认知功能障碍、精神分裂症、抑郁症、躁狂症、双相情感障碍，及学习和记忆障碍，该方法包括给予患者治疗有效量的权利要求1、23、45或46的化合物。
59.一种治疗治疗或预防上呼吸道过敏反应、鼻充血或过敏性鼻炎的方法，该方法包括给予患者治疗有效量权利要求1、23、45或46的化合物。
60.一种研究由组胺H3受体介导的疾病的方法，该方法包括使用权利要求1或23的18F-标记的化合物作为正电子发射断层扫描(PET)分子探针。
全文摘要
本发明涉及取代的非－咪唑芳氧基哌啶，含有它们的组合物，制备它们的方法及其使用它们在治疗或预防由组胺介导的疾病中的应用。
文档编号C07D207/32GK1468221SQ01816702
公开日2004年1月14日 申请日期2001年8月6日 优先权日2000年8月8日
发明者R·阿波达卡, N·I·卡鲁特尔斯, C·A·德沃拉克, C·R·沙, 肖薇, R 阿波达卡, 卡鲁特尔斯, 德沃拉克, 沙 申请人:奥索-麦克尼尔药品公司