新型含氮氧自由基的二茂铁衍生物的制备方法及其用图
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物领域，涉及一例结构新颖的含氮氧自由基的二茂铁衍生物，具体 涉及该二茂铁衍生物的制备及含该化合物的药物组合物及用途。
[0002] 该化合物对人肺癌细胞株A549和乳腺癌细胞株MCF-7的增值具有很强的抑制活 性。该化合物抗癌活性广谱，可作为治疗肿瘤、癌症等疾病的候选药物或先导化合物。
【背景技术】
[0003] 癌症已成为世界范围内最重要的致死性疾病，发达国家癌症患者死亡率也很高。 癌症可于任何年龄在各种器官及组织中发生，导致死亡的主要癌症种类有：肺癌、胃癌、肝 癌、结肠癌和乳腺癌等。近年来，肺癌成为发病率最高的恶性肿瘤。根据世界卫生组织（WHO) 统计：2008年全世界被诊断为肺癌的人数为1，600, 000人，占癌症总发病人数的13%，死 亡人数1，400,000亿，占癌症总死亡人数的18%(>11^1六，6七31.〇六〇311〇61']\〇1;[11· 2011，61: 69-90) ;2010年，美国新增肺癌患者222, 520人，死亡人数157,330,其中死于非 小细胞肺癌（NSCLC)患者占肺癌总死亡人数的85%0011^14，6七31.0六0311061']\〇1;[11· 2010，60: 277-300)。从我国近年来城乡前10位恶性肿瘤构成来看，肺癌已代替肝癌成 为我国首位致死的恶性肿瘤，占全部恶性肿瘤死亡的22. 7% (She J, etal. Chest. 2013， 143(4): 1117-1126)。乳腺癌是全世界妇女目前面临的最为常见的癌症，每年约有138万 乳腺癌新发病例及45. 8万例死亡。据报道：美国每年新增232, 340例乳腺癌患者。2011 年，美国有接近40, 000女性死于乳腺癌；印度每年有100, 000新增乳腺癌患者被确诊，而且 每 28 位女性中有 1 位会患乳腺癌（Yadav D K, et al. Curr. Med. Chem. 2014，21(9): 1160-1170);在我国，乳腺癌也成为女性最常见的癌症，截止2008年，我国总计有169, 452 例新发乳腺癌患者，449, 08例死亡，分别占世界的12. 2%和9. 6%。我国乳腺癌全年检出人 数是欧洲（2008年共计332, 000例，总人口四亿九千八百万）的一半，与美国（2008年共计 182, 000例，总人口三亿零四百万）基本相当。如果这一趋势保持不变，到2021年，我国乳 腺患者将高达250万，发病率将从不到60例/10万女性（年龄在55岁到69岁之间）增加 到超过 100 例/10 万女性（Fan L, et al. Lancet Oncol. 2014，15: e279-289)。就全 球来看，女性患乳腺癌数量在不断增加，乳腺癌对妇女的生存造成巨大威胁。结肠癌和直肠 癌统称大肠癌，是消化道常见恶性肿瘤，发病率呈上升趋势，平均每年递增2%，在欧美国家 病死率居肿瘤死亡的第2位，2003年美国大肠癌新发展病例数和死亡率均居第3位（徐富 星.国际消化病杂志.2006，26(6): 365-366)。近年来我国大肠癌的发病率以极快的速 度上升，就全国范围而言，大肠癌已上升至恶性肿瘤发病的第4位，在一些经济发展较快的 城市中，如上海已高居第2位（李德録，等。中国肿瘤.2011，20(6): 413-418)。
[0004] 然而大部分癌症发现时已是中期至晚期，临床治疗总体效果较差，尤其是多药耐 药性的不断出现，使得癌症的治疗困难重重。因此，必须开发出活性高、副作用低的新型抗 癌药物来满足临床的需求。
[0005] 二茂铁（Ferrocene)是1951年由Kealy和Pauson等合成的一种具有独特的夹心 结构化合物，二价铁离子被夹在两个平面环之间互为交错构型。随着研宄的不断深入，国内 外已经合成了结构各异的二茂铁衍生物，尤其是在药物化学领域，二茂铁衍生物显示出更 为突出的活性：E. I. Edwards等将二茂铁引入青霉素和头孢菌素后，其杀菌活性大大提高 (E. I. Edwards, et al. J. Organomet. Chem. 1975，85: C23) ;A. R. Tajcrak 等研宄 表明二茂铁衍生物具有杀虫活性；A. Rosenefeld等研宄表明二茂铁修饰的顺铂衍生物具 有相当强的抑制白血病活性，而且其肾毒比cis-DDP低的多（A. Rosenfeld, etal. Inorg. Chim. Acta. 1992，201:219) ;E.I. Klimova等人研宄表明含环丙烷的二茂铁衍生物具有 较强的抗炎活性（E. I. Klimova, etal. J. Organomet. Chem. 2012，708-709: 37-45); X. F. Huang等合成了一系列含吡唑环的二茂铁衍生物，活性研宄表明部分化合物具有比 5-氟尿喃啶强的抗癌活性（X. F. Huang, etal. J. Organomet. Chem. 2012，706-707: 113-123) ;W. Liu等合成了一系列二茂铁脲衍生物，活性研宄表明部分化合物具有较强的 抑制HIV-1 蛋白酶活性（W. Liu, et al. Appl. Organomet. Chem. 2012，26: 189-193)。
[0006] 美国专利申请8426462B2公开了含芳香环的二茂铁衍生物对人乳腺癌细胞株 MDA-MB-231和前列腺癌细胞株PC-3具有很强的抑制活性。
[0007] 近年来，我们致力小分子抗癌/抗肿瘤药物的设计、合成及抗肿瘤活性方面 的研宄。二茂铁作为抗肿瘤药物设计合成的先导化合物（E. W. Neuse. J. Inorg. Organomet. P. 2005, 15(1):3-32; S. S. Braga, et al. Organometallics, 2013, 32: 5626-5639)。鉴于此，我们设计合成了系列结构新颖的二茂铁衍生物，并研宄了其初步的抗 癌活性，结果表明大部分化合物具有比阳性药吉非替尼更强的抗癌活性（雍建平，等.申 请公开号CN103601762A)。基于我们在专利申请公开号CN103601762A中取代的良好成果， 我们继续设计合成结构新颖的二茂铁衍生物，以期发现可用于临床先导化合物或候选化合 物。在本申请中，我们设计合成了一种结构独特的含氮氧自由基的二茂铁衍生物（I)。体外 抗癌活性研宄表明该化合物对肺癌细胞株A549和乳腺癌细胞株MCF-7具有很强的抑制活 性。该化合物可作为治疗肿瘤、癌症等疾病的候选药物或先导化合物。
【发明内容】
[0008] 本发明的目的在于，提供一种式（I)所示的含氮氧自由基的二茂铁衍生物。体 外抑人肺癌细胞株A549和乳腺癌细胞株MCF-7研宄结果表明：该化合物对人肺癌细胞株 A549和乳腺癌细胞株MCF-7具有较强的抑制活性，可作为抗癌药物的候选化合物或先导化 合物。
[0009] 本发明通过如下的技术方案实现：下式（I )所示的含氮氧自由基的二茂铁衍生 物或其药学上可接受的盐或溶剂化物
【主权项】
(I )〇
1. 一种式（I)所示的含氮氧自由基的二茂铁衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化 物
2. -种药物组合物，其包括权利要求1中所述的含氮氧自由基的二茂铁衍生物或其药 学上可接受的盐。
3. 根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还含有赋形剂或 载体或稀释剂；其中至少有一种选自填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、泡腾剂、矫味剂、防腐 剂和包衣材料的药学可接受的辅助材料。
4. 根据权利要求2或3所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为制剂形式， 优选为固体口服制剂、液体口服制剂或注射剂；优选地，所述制剂选自片剂、分散片、肠溶 片、咀嚼片、口崩片、胶囊、颗粒剂、口服溶液剂、注射用水针、注射用冻干粉针、大输液或小 输液。
5. -种含有权利要求1所述的含氮氧自由基的二茂铁衍生物或其药学上可接受的盐 或其溶剂化物或含有权利要求2-4所述的药物组合物在制备抗肿瘤或癌症药物中的应用。
6. 根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述的肿瘤或癌症是与EGFR过渡表达和 /或活性过高的癌症；更优选地，所述肿瘤或癌症选自：膀胱癌，非小细胞肺癌，卵巢癌，乳 腺癌，胃癌，食道癌，肺癌，头颈癌，结肠癌，咽癌，和胰腺癌等，更是非小细胞肺癌中的应用。
7. -种含氮氧自由基的二茂铁衍生物的制备方法，以二茂铁甲醇和三聚氯氰为起始原 料，在冰浴至回流条件下，在干燥的有机溶剂体系中催化反应。
8. 根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：催化反应自然升至室温反应，接着进 行回流反应，采用TLC检测反应完成后，反应液减压浓缩，剩余物直接柱分离，用（: 酸，5:1-2:1)流动相洗脱即得含氮氧自由基的二茂铁衍生物。
9. 根据权利要求8或9所述的制备方法，其特征在于：所述二茂铁甲醇和三聚氯氰摩 尔比为3. 5:1 ;所述的催化剂选自DMAP，NMM或三乙胺及无机碱等，催化剂与二茂铁甲醇摩 尔比为1:1。
10. 根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂选自苯，甲苯，二甲 苯，二氯甲烷，乙腈，DMF，四氢呋喃，四氯化碳或离子液体。
【专利摘要】本发明公开一种新型含氮氧自由基的二茂铁衍生物的制备方法及其用途，式(I)所示的含氮氧自由基的二茂铁衍生物或其药学上可接受的盐或药物组合物或溶剂化物。(I)以式(I)所示的二茂铁衍生物对肺癌细胞株A549和乳腺癌细胞株MCF-7的增值具有很强的抑制活性，可作为治疗癌症、肿瘤等疾病的候选化合物或先导化合物。
【IPC分类】C07F17-02, A61K31-555, A61P35-00
【公开号】CN104804047
【申请号】CN201510147804
【发明人】雍建平, 卢灿忠
【申请人】厦门稀土材料研究所
【公开日】2015年7月29日
【申请日】2015年3月31日