专利名称：吲哚和二氢吲哚衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新颖的吲哚和二氢吲哚衍生物、它们的制备和它们作为药物的用途。具体而言，本发明涉及式(I)化合物 其中碳原子Ca与碳原子Cb之间的键＝＝＝＝是单键或双键，U是O或孤电子对，V是a)O、S、NR1或CH2，L是低级亚烷基或低级亚烯基，b)-CH＝CH-或-C≡C-，L是低级亚烷基或单键，n是0至7，X是氢或者一或多个可选的卤素和/或低级烷基取代基，A1是氢、低级链烯基，或可选被羟基、低级烷氧基或低级烷硫基取代的低级烷基，A2是环烷基、环烷基-低级烷基、低级链烯基、低级炔基、杂环基，或可选被羟基、低级烷氧基或低级烷硫基取代的低级烷基，A3和A4彼此独立地是氢或低级烷基，或者A1和A2或A1和A3彼此键合构成一个环，-A1-A2-或-A1-A3-是低级亚烷基或低级亚烯基，可选地被R2取代，其中-A1-A2-或-A1-A3-的一个-CH2-基团可以可选地被NR3、S或O代替，A5和A6彼此独立地是氢或低级烷基，A7是具有两或多个碳原子的烷基、链烯基、链二烯基、环烷基、环烷基-低级烷基、芳基或芳基-低级烷基，
R2是羟基、低级烷氧基、低级烷硫基、N(R4，R5)、或可选被羟基取代的低级烷基，R1、R3、R4和R5彼此独立地是氢或低级烷基，及其药学上可接受的盐和/或药学上可接受的酯。
本发明化合物抑制2，3-氧化角鲨烯-羊毛固醇环化酶(EC 5.4.99)，后者是胆固醇、麦角固醇和其他固醇的生物合成所必需的。直接促进冠状与外周动脉粥样硬化形成的因果性危险因素包括升高的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、偏低的高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、高血压、吸烟和糖尿病。其他协同性危险因素包括升高的富含甘油三酯(TG)脂蛋白和高半胱氨酸的浓度，前者是小的密集的低密度脂蛋白粒子，即脂蛋白(a)(Lp(a))。素因性危险因素修改因果性或条件性危险因素，因而间接影响动脉粥样化形成。素因性危险因素是肥胖、缺少活动、早熟CVD的家族史和男性性别。冠心病(CHD)与血浆高LDL-C水平之间的密切联系和降低已升高的LDL-C水平的治疗好处现已得到充分的确认(Gotto等，Circulation 81，1990，1721-1733；Stein等，Nutr.Metab.Cardiovasc.Dis.2，1992，113-156；Illingworth，Med.Clin.North.Am.84，2000，23-42)。富含胆固醇的——有时不稳定的——动脉粥样硬化斑引起血管闭塞，导致局部缺血或梗塞。关于初期预防的研究已经显示，降低血浆LDL-C水平会减少CHD的非致命性发生频率，而总发病率保持不变。降低既定CHD患者的血浆LDL-C水平(二次干预)会减少CHD死亡率和发病率；不同研究的元分析(meta-analysis)显示这种下降与LDL-C的减少成比例(Ross等，Arch.Intern.Med.159，1999，1793-1802)。
降低胆固醇为既定CHD患者带来比无症状的高胆固醇血人员更大的临床好处。按照目前的治疗方针，对幸免于心肌梗塞的患者或者患有心绞痛或另一种动脉粥样硬化疾病的患者推荐使用降低胆固醇的治疗，他们的靶LDL-C水平为100mg/dl。
用于通常的标准疗法的制剂例如是胆汁酸螯合剂、贝特类、烟酸、普罗布考以及他汀类，也就是HMG-CoA还原酶抑制剂，例如辛伐他汀和Atorvastatin。最好的他汀类有效地减少血浆LDL-C达至少40％，也减少血浆甘油三酯，它是一种协同性危险因素，但是不太有效。相形之下，贝特类有效地减少血浆甘油三酯，但是不减少LDL-C。他汀与贝特的组合被证实在降低LDL-C和甘油三酯时是非常有效的(Ellen和McPherson，J.Cardiol.81，1998，60B-65B)，但是这种组合的安全性仍然是个问题(Shepherd，Eur.Heart J.16，1995，5-13)。具有有效降低LDL-C和甘油三酯的混合效果的单一药物将为无症状的和有症状的患者提供额外的临床益处。
在人类中，他汀类在标准剂量下是耐受良好的，但是在高剂量下，胆固醇合成途径中的非固醇中间体、例如类异戊二烯和辅酶Q的减少可能与不利的临床事件有关(Davignon等，Can.J.Cardiol.8，1992，843-864；Pederson和Tobert，Drug Safety 14，1996，11-24)。
这激励人们研究和开发这样的化合物，它们抑制胆固醇的生物合成，而较少作用于这些重要的非固醇中间体的合成。2，3-氧化角鲨烯-羊毛固醇环化酶(OSC)是一种微粒体酶，代表了胆固醇降低药的独特目标(Morand等，J.Lipid Res.38，1997，373-390；Mark等，J.Lipid Res.37，1996，148-158)。OSC位于法呢基焦磷酸酯的下游，远离类异戊二烯和辅酶Q的合成。在仓鼠中，药理活性剂量的OSC抑制剂显示没有不利的副作用，这与他汀相反，后者减少食物摄取和体重，增加血浆胆红素、肝重量和肝甘油三酯含量(Morand等，J.Lipid Res.38，1997，373-390)。欧洲专利申请No.636367所描述的化合物抑制OSC并降低血浆总胆固醇，属于这些物质。
OSC的抑制不会引发HMGR的过度表达，因为有间接的负反馈调节机理，它牵涉24(S)，25-环氧胆固醇的产生(Peffley等，Biochem.Pharmacol.56，1998，439-449；Nelson等，J.Biol.Chem.256，1981，1067-1068；Spencer等，J.Biol.Chem.260，1985，13391-13394；Panini等，J.Lipid Res.27，1986，1190-1204；Ness等，Arch.Biochem.Biophys.308，1994，420-425)。这种负反馈调节机理是OSC抑制概念的基础，因为(i)它协同加强初步抑制效果，同时间接下调HMGR，(ii)它防止前体一氧化角鲨烯在肝内的大量蓄积。另外，24(S)，25-环氧胆固醇被发现是最有潜力的核受体LXR激动剂之一(Janowski等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，96，1999，266-271)。鉴于24(S)，25-环氧胆固醇是OSC抑制的副产物，假设本发明的OSC抑制剂还能间接激活LXR依赖性途径，例如(i)胆固醇-7α-羟化酶，以增加胆固醇经由胆汁酸途径的消耗，(ii)ABC蛋白的表达，具有刺激逆胆固醇转运和增加血浆HDL-C水平的潜力(Venkateswaran等，J.Biol.Chem.275，2000，14700-14707；Costet等，J.Biol.Chem.2000年6月，出版中；Ordovas，Nutr.Rev.58，2000，76-79；Schmitz和Kaminsky，Front Biosci.6，2001，D505-D514)，和/或抑制肠内胆固醇吸收(Mangelsdorf，XIIth InternationalSymposium on Atherosclerosis，Stockholm，2000年6月)。另外，还已假设在由肝LXR介导的脂肪酸与胆固醇代谢之间存在可能的交互影响(Tobin等，Mol.Endocrinol.14，2000，741-752)。
本发明的式I化合物抑制OSC，因此也抑制胆固醇、麦角固醇和其他固醇的生物合成，减少血浆胆固醇水平。它们因此能够用于一般性预防和治疗高胆固醇血、高脂血、动脉硬化和血管疾病。此外，它们还能够用于治疗和/或预防霉菌病、寄生物感染、胆石、胆汁郁积性肝障碍、肿瘤和过度增殖性障碍，例如过度增殖性皮肤与血管障碍。另外，已经意外地发现本发明化合物还能够具有提高葡萄糖耐量的治疗用途，目的是治疗和/或预防相关的疾病，例如糖尿病。本发明化合物进一步表现比已知化合物提高了的药理性质。
除非另有指示，下列定义阐述和定义用于描述本发明的各种术语的含义和范围。
本说明书中，术语“低级”用于表示含有1-7个、优选1-4个碳原子的基团。
术语“孤电子对”表示未成键的电子对，具体为氮原子的未成键电子对，例如在胺中。
术语“卤素”表示氟、氯、溴和碘，其中氟、氯和溴是优选的。
术语“保护基团”表示酰基、芳酰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基或甲硅烷基等基团。实例是能够用于保护氨基的叔丁氧羰基、苄氧羰基或芴基甲氧羰基，能够用于保护羟基的三甲代甲硅烷基、二甲基叔丁基甲硅烷基或叔丁基二苯基甲硅烷基，用于保护硫的三苯甲基或对甲氧基苄基，用于保护苯酚衍生物的甲基或苄基，用于保护苯硫酚衍生物的甲基、乙基或叔丁基。
术语“烷基”——单独或与其他基团结合——表示含1-20个碳原子、优选1-16个碳原子、更优选1-10个碳原子的直链或支链一价饱和脂族烃基。下述低级烷基也是优选的烷基。烷基可以被取代，例如被卤素、羟基、低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷氧基羰基、NH2和/或N(低级烷基)2取代。
术语“低级烷基”——单独或与其他基团结合——表示含1-7个碳原子、优选1-4个碳原子的直链或支链一价烷基。该术语进一步例如这样的基团甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等。低级烷基可以具有如前面关于术语“烷基”所述的取代方式。
术语“环烷基”表示含3-10个碳原子、优选3-6个碳原子的一价碳环基团。
术语“烷氧基”表示基团R’-O-，其中R’是烷基。术语“低级烷氧基”表示基团R’-O-，其中R’是低级烷基。术语“烷硫基”表示基团R’-S-，其中R’是烷基。术语“低级烷硫基”表示基团R’-S-，其中R’是低级烷基。
术语“链烯基”——单独或与其他基团结合——代表直链或支链烃残基，包含一条烯键和至多20个、优选至多16个、更优选至多10个碳原子。下述低级链烯基也是优选的链烯基。术语“低级链烯基”表示直链或支链烃残基，包含一条烯键和至多7个、优选至多4个碳原子，例如2-丙烯基。链烯基或低级链烯基可以具有如前面关于术语“烷基”所述的取代方式。
术语“链二烯基”——单独或与其他基团结合——代表直链或支链烃残基，包含2条烯键和至多20个、优选至多16个、更优选至多10个碳原子。下述低级链二烯基也是优选的链二烯基。术语“低级链二烯基”表示直链或支链烃残基，包含2条烯键和至多7个碳原子。链二烯基或低级链二烯基可以具有如前面关于术语“烷基”所述的取代方式。
术语“炔基”——单独或与其他基团结合——代表直链或支链烃残基，包含一条叁键和至多20个、优选至多16个碳原子。术语“低级炔基”表示直链或支链烃残基，包含一条叁键和至多7个、优选至多4个碳原子，例如2-丙炔基。炔基或低级炔基可以具有如前面关于术语“烷基”所述的取代方式。
术语“亚烷基”表示含1-20个碳原子、优选1-16个碳原子的直链或支链二价饱和脂族烃基。术语“低级亚烷基”表示含1-7个碳原子、优选1-6个或3-6个碳原子的直链或支链二价饱和脂族烃基。直链亚烷基或低级亚烷基是优选的。亚烷基或低级亚烷基可以具有如前面关于术语“烷基”所述的取代方式。
术语“亚烯基”表示直链或支链二价烃基，包含一条烯键和至多20个、优选至多16个碳原子。术语“低级亚烯基”表示直链或支链二价烃基，包含一条烯键和至多7个、优选至多5个碳原子。直链亚烯基或低级亚烯基是优选的。亚烯基或低级亚烯基可以具有如前面关于术语“烷基”所述的取代方式。
术语“芳基”表示苯基或萘基，优选苯基，可以可选地被低级烷基、低级炔基、二氧代低级亚烷基(例如构成苯并二氧基)、卤素、羟基、氰基、CF3、NH2、N(低级烷基)2、氨基羰基、羧基、硝基、低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷基羰基、低级烷基碳酰氧基、芳基和/或芳氧基单取代或多取代。优选的取代基是卤素、CF3、低级烷基、低级炔基和/或苯基。更优选的取代基是氟、氯、溴和CF3。
本文所用的术语“杂环基”表示可选被取代的5或6元芳族或非芳族单环杂环，它包含1、2或3个选自氮、氧和硫的杂原子。适合的杂环的实例是呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噻吩基、异噁唑基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡咯基、4，5-二氢噁唑基、4，5-二氢噻唑基。杂环基可以具有如前面关于术语“芳基”所述的取代方式。具有取代基的杂环基的实例是2-甲基嘧啶基。
术语“药学上可接受的盐”涵盖式(I)化合物与无机酸或有机酸的盐，酸例如盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、马来酸、乙酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等，它们对活的生物体是无毒的。优选的盐是甲酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐和甲磺酸盐。
术语“药学上可接受的酯”涵盖式(I)化合物的酯，其中羟基已经与无机酸或有机酸转化为对应的酯，酸例如硫酸、硝酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等，它们对活的生物体是无毒的。
详细而言，本发明涉及式(I)化合物 其中碳原子Ca与碳原子Cb之间的键＝＝＝＝是单键或双键，U是O或孤电子对，V是a)O、S、NR1或CH2，L是低级亚烷基或低级亚烯基，b)-CH＝CH-或-C≡C-，L是低级亚烷基或单键，n是0至7，X是氢或者一或多个可选的卤素和/或低级烷基取代基，A1是氢、低级链烯基，或可选被羟基、低级烷氧基或低级烷硫基取代的低级烷基，A2是环烷基、环烷基-低级烷基、低级链烯基、低级炔基、杂环基，或可选被羟基、低级烷氧基或低级烷硫基取代的低级烷基，A3和A4彼此独立地是氢或低级烷基，或者A1和A2或A1和A3彼此键合构成一个环，-A1-A2-或-A1-A3-是低级亚烷基或低级亚烯基，可选地被R2取代，其中-A1-A2-或-A1-A3-的一个-CH2-基团可以可选地被NR3、S或O代替，A5和A6彼此独立地是氢或低级烷基，A7是具有两或多个碳原子的烷基、链烯基、链二烯基、环烷基、环烷基-低级烷基、芳基或芳基-低级烷基，R2是羟基、低级烷氧基、低级烷硫基、N(R4，R5)、或可选被羟基取代的低级烷基，R1、R3、R4和R5彼此独立地是氢或低级烷基，
及其药学上可接受的盐和/或药学上可接受的酯。
优选的是式(I)化合物和/或其药学上可接受的盐。其他优选的实施方式涉及其中U是孤电子对的式(I)化合物或其中U是O的式(I)化合物。
上面给出的每种V的定义a)和b)各自构成优选的本发明实施方式。其中V是O或CH2且L是低级亚烷基的上述化合物涉及进一步优选的本发明实施方式。进一步优选的化合物是其中V是O且L是低级亚烯基的那些。其他优选的化合物是其中V是-C≡C-且L是低级亚烷基或单键的那些。其中n是0的上述化合物也涉及优选的本发明实施方式。优选的是在L和(CH2)n中，一共有不超过10个碳原子，优选不超过7个碳原子，更优选不超过5个碳原子。
其他优选的本发明化合物是其中A1代表氢或可选被羟基取代的低级烷基的那些，优选其中A1是甲基或可选被羟基取代的乙基的那些。另一组优选的本发明化合物是其中A2代表环烷基、环烷基-低级烷基、低级链烯基、低级炔基、或可选被羟基或低级烷氧基取代的低级烷基的那些，其中A2代表低级链烯基、或可选被羟基取代的低级烷基的那些化合物是更优选的，其中A2代表甲基、乙基、2-羟基乙基、正丙基或2-丙烯基的那些化合物是尤其优选的。在其中A2可以是杂环基的化合物中，这种杂环基优选地是吡啶基、2-甲基嘧啶基、4，5-二氢噁唑基或4，5-二氢噻唑基。其他优选的化合物是其中A2代表吡啶基、2-甲基嘧啶基、4，5-二氢噁唑基或4，5-二氢噻唑基的那些，优选吡啶-4-基。
其中A1和A2彼此键合构成一个环且-A1-A2-是低级亚烷基或低级亚烯基、可选地被R2取代的式(I)化合物也是优选的，其中-A1-A2-的一个-CH2-基团可以可选地被O代替，其中R2是羟基，其中-A1-A2-是-(CH2)2-O-(CH2)2-的那些化合物是特别优选的。在其中A1和A2彼此键合构成一个环的化合物中，所述环优选地是4-、5-或6-元环，例如哌啶基或吡咯烷基。
进一步优选的本发明实施方式涉及其中A3和/或A4代表氢的式(I)化合物。进一步优选的化合物是其中A3是甲基的那些和/或其中A4是甲基的那些。其他优选的化合物是其中A5是氢或甲基、优选氢的那些和/或其中A6是氢或甲基、优选氢的那些。
其中A7是链烯基(特别是低级链烯基)、链二烯基(特别是低级链二烯基)、芳基或芳基-低级烷基的式(I)化合物代表优选的本发明实施方式。其他优选的化合物是其中A7是苯基或苄基、可选地被1至3个取代基取代的那些，取代基独立地选自由氟、氯、溴、CF3、乙基、乙炔基和苯基组成的组，其中A7是4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基或4-三氟甲基苯基的那些化合物是特别优选的。A7可能不是甲基。另一组优选涉及其中X是氢的化合物。其他优选的化合物是其中X是氟的那些。
进一步优选的本发明实施方式涉及如上所定义的那些化合物，其中碳原子Ca与碳原子Cb之间的键＝＝＝＝是双键。
进一步优选的如上所定义的式(I)化合物是这样的，其中碳原子Ca与碳原子Cb之间的键＝＝＝＝是单键或双键，U是O或孤电子对，V是a)O、S、NR1或CH2，L是低级亚烷基或低级亚烯基，b)-CH＝CH-或-C≡C-，L是低级亚烷基或单键，n是0至7，X是氢或者一或多个可选的卤素和/或低级烷基取代基，A1是氢、低级链烯基，或可选被羟基、低级烷氧基或低级烷硫基取代的低级烷基，A2是环烷基、环烷基-低级烷基、低级链烯基、低级炔基，或可选被羟基、低级烷氧基或低级烷硫基取代的低级烷基，A3和A4彼此独立地是氢或低级烷基，或者A1和A2或A1和A3彼此键合构成一个环，-A1-A2-或-A1-A3-是低级亚烷基或低级亚烯基，可选地被R2取代，其中-A1-A2-或-A1-A3-的一个-CH2-基团可以可选地被NR3、S或O代替，A5和A6彼此独立地是氢或低级烷基，A7是具有两或多个碳原子的烷基、链烯基、链二烯基、环烷基、环烷基-低级烷基、芳基或芳基-低级烷基，R2是羟基、低级烷氧基、低级烷硫基、N(R4，R5)、或可选被羟基取代的低级烷基，R1、R3、R4和R5彼此独立地是氢或低级烷基，及其药学上可接受的盐和/或药学上可接受的酯。
优选的通式(I)化合物是选自下组的那些环丙基-{6-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-己基}-甲基-胺，烯丙基-{6-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-己基}-甲基-胺，1-(4-氟-苯基)-5-(6-哌啶-1-基-己氧基)-1H-吲哚，烯丙基-{7-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-庚基}-甲基-胺，1-(4-氟-苯基)-5-(7-哌啶-1-基-庚氧基)-1H-吲哚，烯丙基-{4-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-甲基-胺，{6-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-己基}-甲基-丙基-胺，烯丙基-{5-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-戊-4-炔基}-甲基-胺，2-(乙基-{5-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-戊-4-炔基}-氨基)-乙醇，烯丙基-{5-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-戊基}-甲基-胺，2-(乙基-{5-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-戊基}-氨基)-乙醇，{4-[1-(4-溴-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-二乙基-胺，烯丙基-{6-[1-(4-氟-苯基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氧基]-己基}-甲基-胺，2-(乙基-{6-[1-(4-氟-苯基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氧基]-己基}-氨基)-乙醇，烯丙基-{4-[1-(4-氯-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-甲基-胺，烯丙基-{5-[1-(4-氯-苯基)-1H-吲哚-5-基]-戊基}-甲基-胺，烯丙基-{3-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-丙基}-甲基-胺，{4-[1-(4-溴-苯基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-二乙基-胺，{4-[1-(2-溴-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-二乙基-胺，{4-[1-(3-溴-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基]-二乙基-胺，[4-(1-联苯-2-基-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-二乙基-胺，烯丙基-{5-[1-(2-溴-苯基)-1H-吲哚-5-基]-戊基}-甲基-胺，烯丙基-{5-[1-(3-溴-苯基)-1H-吲哚-5-基]-戊基}-甲基-胺，烯丙基-[5-(1-联苯-2-基-1H-吲哚-5-基)-戊基]-甲基-胺，{4-[1-(4-溴-苄基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-二乙基-胺，
烯丙基-甲基-{5-[1-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吲哚-5-基]-戊基}-胺，烯丙基-甲基-[6-(1-苯基-1H-吲哚-5-基氧基)-己基]-胺，二乙基-[6-(1-苯基-1H-吲哚-5-基氧基)-己基]-胺，2-{乙基-[6-(1-苯基-1H-吲哚-5-基氧基)-己基]-氨基}-乙醇，烯丙基-{4-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-胺，2-(乙基-{4-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-氨基)-乙醇，二乙基-{4-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-胺，{4-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-二甲基-胺，{4-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺，2-({4-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-甲基-氨基)-乙醇，2-[{4-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-(2-羟基-乙基)-氨基]-乙醇，环丙基甲基-{4-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-甲基-胺，1-(4-氟-苯基)-5-(4-吡咯烷-1-基-丁氧基)-1H-吲哚，乙基-{4-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-胺，1-(4-氟-苯基)-5-(4-吗啉-4-基-丁氧基)-1H-吲哚，2-{4-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基氨基}-乙醇，乙基-{4-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-(2-甲氧基-乙基)-胺，1-{4-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-哌啶-4-醇，5-[4-(3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-丁氧基]-1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚，{4-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-甲基-丙基-胺，{4-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-甲基-丙-2-炔基-胺，1-(4-氟-苯基)-5-(4-哌啶-1-基-丁氧基)-1H-吲哚，5-(4-氮杂环丁烷-1-基-丁氧基)-1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚，烯丙基-{3-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丙基}-胺，烯丙基-{3-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丙基}-甲基-胺，2-(乙基-{3-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丙基}-氨基)-乙醇，二乙基-{3-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丙基}-胺，{3-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丙基}-二甲基-胺，{3-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丙基}-(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺，
2-({3-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丙基}-甲基-氨基)-乙醇，2-[{3-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丙基}-(2-羟基-乙基)-氨基]-乙醇，环丙基甲基-{3-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丙基}-甲基-胺，1-(4-氟-苯基)-5-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-1H-吲哚，乙基-{3-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丙基}-胺，1-(4-氟-苯基)-5-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-1H-吲哚，2-{3-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丙基氨基}-乙醇，乙基-{3-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丙基}-(2-甲氧基-乙基)-胺，1-{3-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丙基}-哌啶-4-醇，5-[3-(3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-丙氧基]-1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚，{3-[1-(4-氟-苯基)-1-吲哚-5-基氧基]-丙基}-甲基-丙基-胺，{3-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丙基}-甲基-丙-2-炔基-胺，1-(4-氟-苯基)-5-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1H-吲哚，5-(3-氮杂环丁烷-1-基-丙氧基)-1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚，烯丙基-{4-[1-(4-溴-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-甲基-胺，{4-[1-(4-溴-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-甲基-丙基-胺，2-[{4-[1-(4-溴-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-(2-羟基-乙基)-氨基]-乙醇，2-({4-[1-(4-溴-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-乙基-氨基)-乙醇，{4-[1-(4-溴-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-乙基-(2-甲氧基-乙基)-胺，5-(4-氮杂环丁烷-1-基-丁氧基)-1-(4-溴-苯基)-1H-吲哚，{5-[1-(4-溴-苯基)-1H-吲哚-5-基]-戊-4-炔基}-甲基-丙基-胺，2-({5-[1-(4-溴-苯基)-1H-吲哚-5-基]-戊-4-炔基}-乙基-氨基)-乙醇，{5-[1-(4-溴-苯基)-1H-吲哚-5-基]-戊-4-炔基}-二甲基-胺，2-({5-[1-(4-溴-苯基)-1H-吲哚-5-基]-戊-4-炔基}-甲基-氨基)-乙醇，{5-[1-(4-溴-苯基)-1H-吲哚-5-基]-戊-4-炔基}-(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺，{5-[1-(4-溴-苯基)-1H-吲哚-5-基]-戊-4-炔基}-二乙基-胺，{5-[1-(4-溴-苯基)-1H-吲哚-5-基]-戊基}-甲基-丙基-胺，2-({5-[1-(4-溴-苯基)-1H-吲哚-5-基]-戊基}-乙基-氨基)-乙醇，{5-[1-(4-溴-苯基)-1H-吲哚-5-基]-戊基}-二甲基-胺，
2-({5-[1-(4-溴-苯基)-1H-吲哚-5-基]-戊基}-甲基-氨基)-乙醇，{5-[1-(4-溴-苯基)-1H-吲哚-5-基]-戊基}-(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺，{5-[1-(4-溴-苯基)-1H-吲哚-5-基]-戊基}-二乙基-胺，2-(乙基-{5-[1-(4-乙炔基-苯基)-1H-吲哚-5-基]-戊-4-炔基}-氨基)-乙醇，2-(乙基-{5-[1-(4-乙基-苯基)-1H-吲哚-5-基]-戊基}-氨基)-乙醇，二乙基-{5-[1-(4-乙炔基-苯基)-1H-吲哚-5-基]-戊-4-炔基}-胺，二乙基-{5-[1-(4-乙基-苯基)-1H-吲哚-5-基]-戊基}-胺，2-({5-[1-(4-乙炔基-苯基)-1H-吲哚-5-基]-戊-4-炔基}-甲基-氨基)-乙醇，和2-({5-[1-(4-乙基-苯基)-1H-吲哚-5-基]-戊基}-甲基-氨基)-乙醇，及其药学上可接受的盐和/或药学上可接受的酯。
其他优选的通式(I)化合物是选自下组的那些2-(乙基-{5-[1-(4-氟-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-基]-戊-4-炔基}-氨基)-乙醇，2-(乙基-{5-[1-(4-氟-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-基]-戊基}-氨基)-乙醇，烯丙基-{5-[1-(4-溴-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-基]-戊-4-炔基}-甲基-胺，烯丙基-甲基-{5-[3-甲基-1-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吲哚-5-基]-戊-4-炔基}-胺，烯丙基-{4-[1-(4-溴-苯基)-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-甲基-胺，烯丙基-甲基-{4-[2-甲基-1-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-胺，烯丙基-甲基-{4-[2-甲基-1-(4-三氟甲基-苯基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-胺，烯丙基-{4-[2，3-二甲基-1-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-甲基-胺，烯丙基-{4-[1-(4-溴-苯基)-2，3-二甲基-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-甲基-胺，2-(乙基-{3-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-1，1-二甲基-丙-2-炔基}-氨基)-乙醇，1-(4-氟-苯基)-5-(3-甲基-3-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-1H-吲哚，2-({3-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-1，1-二甲基-丙-2-炔基}-甲基-氨基)-乙醇，2-(乙基-{3-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-丙-2-炔基}-氨基)-乙醇，{4-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-甲基-胺，烯丙基-{4-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丁-2-烯基}-甲基-胺，2-(乙基-{4-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丁-2-烯基}-氨基)-乙醇，
烯丙基-{4-[1-(4-氯-苯基)-6-氟-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-甲基-胺，烯丙基-{4-[6-氟-1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-甲基-胺，2-({4-[1-(4-氯-苯基)-6-氟-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-甲基-氨基)-乙醇，2-({4-[6-氟-1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基]-甲基-氨基)-乙醇，2-({4-[1-(4-氯-苯基)-6-氟-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-乙基-氨基)-乙醇，2-(乙基-{4-[6-氟-1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-氨基)-乙醇，烯丙基-{5-[6-氟-1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-戊-4-炔基}-甲基-胺，2-({5-[6-氟-1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-戊-4-炔基}-乙基-氨基)-乙醇，烯丙基-{4-[1-(4-氯-苯基)-6-氟-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-甲基-胺，(4，5-二氢-噁唑-2-基)-{4-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-甲基-胺，(4，5-二氢-噻唑-2-基)-{4-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-甲基-胺，{4-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-甲基-吡啶-4-基-胺，{4-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-甲基-吡啶-3-基-胺，{4-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-甲基-吡啶-2-基-胺，和{4-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-甲基-(2-甲基-嘧啶-4-基)-胺，及其药学上可接受的盐和/或药学上可接受的酯。
特别优选的通式(I)化合物是选自下组的那些烯丙基-{6-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-己基}-甲基-胺，2-(乙基-{4-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-氨基)-乙醇，1-(4-氟-苯基)-5-(4-吗啉-4-基-丁氧基)-1H-吲哚，二乙基-{4-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-胺，2-({4-[1-(4-溴-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-乙基-氨基)-乙醇，烯丙基-{5-[1-(4-氯-苯基)-1H-吲哚-5-基]-戊基}-甲基-胺，2-[{4-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-(2-羟基-乙基)-氨基]-乙醇，{4-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-甲基-丙基-胺，烯丙基-{4-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-甲基-胺，烯丙基-{6-[1-(4-氟-苯基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氧基]-己基}-甲基-胺，和2-(乙基-{5-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-戊基}-氨基)-乙醇，及其药学上可接受的盐和/或药学上可接受的酯。
其他特别优选的通式(I)化合物是选自下组的那些烯丙基-{5-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-戊基}-甲基-胺，及其药学上可接受的盐。
其他特别优选的通式(I)化合物是选自下组的那些2-({4-[1-(4-氯-苯基)-6-氟-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-乙基-氨基)-乙醇，{4-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-甲基-吡啶-4-基-胺，2-({4-[1-(4-氯-苯基)-6-氟-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-甲基-氨基)-乙醇，2-(乙基-{4-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丁-2-烯基}-氨基)-乙醇，烯丙基-{5-[1-(4-溴-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-基]-戊-4-炔基}-甲基-胺，2-(乙基-{3-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-1，1-二甲基-丙-2-炔基}-氨基)-乙醇，2-(乙基-{5-[1-(4-氟-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-基]-戊基}-氨基)-乙醇，烯丙基-甲基-{5-[3-甲基-1-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吲哚-5-基]-戊-4-炔基}-胺，烯丙基-{4-[6-氟-1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-甲基-胺，2-({4-[6-氟-1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-甲基-氨基)-乙醇，2-(乙基-{4-[6-氟-1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-氨基)-乙醇，和2-(乙基-{5-[6-氟-1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-戊-4-炔基}-氨基)-乙醇，及其药学上可接受的盐和/或药学上可接受的酯。
式(I)化合物可以具有一或多个不对称碳原子，可以存在光学纯的对映体形式或外消旋物。本发明涵盖所有这些形式。
将被领会的是本发明中的通式(I)化合物可以在官能团上衍生得到能够体内转化回母体化合物的衍生物。
本发明还涉及上述化合物的制备方法，该方法包含a)使式(II)化合物 与化合物(A1，A2，U)N-C(A3，A4)-L-M反应，其中V是O、S或NR1，M是甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯、Cl、Br或I，P是A7或保护基团，U、A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7、X、L、n、R1和碳原子Ca与碳原子Cb之间的键＝＝＝＝具有上面给出的含义，或者其中HV是甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、Cl、Br或I，M是OH、SH或NHR1，R1具有上面给出的含义，或者b)使式(III)化合物 与化合物NHA1，A2反应，其中M是甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯、Cl、Br或I，P是A7或保护基团，A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7、L、V、X、n和碳原子Ca与碳原子Cb之间的键＝＝＝＝是如上所定义的，或者c)使式(IV)化合物 与化合物(A1，A2，U)N-C(A3，A4)-L-C≡CH反应，其中M是Cl、Br、I或F3CO2SO，P是A7或保护基团，U、A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7、U、L、X和碳原子Ca与碳原子Cb之间的键＝＝＝＝是如上所定义的，或者d)使式(V)化合物 与化合物(A1，A2，U)N-C(A3，A4)-L-M反应，其中M是甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯、Cl、Br或I，P是A7或保护基团，A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7、U、L、X、n和碳原子Ca与碳原子Cb之间的键＝＝＝＝是如上所定义的，或者e)氢化式(VI)化合物 其中V是-C≡C-，P是A7或保护基团，A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7、U、L、X和n是如上所定义的，可选地除去保护基团P，引入基团A7，可选地将如上所定义的式(I)化合物转化为药学上可接受的盐，可选地将如上所定义的其中U是孤电子对的式(I)化合物转化为其中U是O的对应化合物。
优选的上述方法是其中P是A7的那些。
本发明进一步涉及按照如上所定义的方法制备的如上所定义的式(I)化合物。
如上所述，本发明的式(I)化合物可以用于治疗和/或预防与OSC有关的疾病，例如高胆固醇血、高脂血、动脉硬化、血管疾病、霉菌病、寄生物感染和胆石，和/或用于治疗和/或预防葡萄糖耐量减低、糖尿病、肿瘤和/或过度增殖性障碍，优选地用于治疗和/或预防高胆固醇血和/或高脂血。过度增殖性皮肤与血管障碍被视为具体的过度增殖性障碍。
本发明因此还涉及药物组合物，其中包含如上所定义的化合物和药学上可接受的载体和/或助剂。
进而，本发明涉及用作治疗活性物质的如上所定义的化合物，特别是作为治疗活性物质，用于治疗和/或预防与OSC有关的疾病，例如高胆固醇血、高脂血、动脉硬化、血管疾病、霉菌病、寄生物感染、胆石、肿瘤和/或过度增殖性障碍，和/或用于治疗和/或预防葡萄糖耐量减低和糖尿病，优选地用于治疗和/或预防高胆固醇血和/或高脂血。
在另一种实施方式中，本发明涉及一种方法，用于治疗和/或预防与OSC有关的疾病，例如高胆固醇血、高脂血、动脉硬化、血管疾病、霉菌病、寄生物感染、胆石、肿瘤和/或过度增殖性障碍，和/或用于治疗和/或预防葡萄糖耐量减低和糖尿病，优选地用于治疗和/或预防高胆固醇血和/或高脂血，该方法包含将如上所定义的化合物对人类或动物给药。
本发明进一步涉及如上所定义的化合物的用途，用于治疗和/或预防与OSC有关的疾病，例如高胆固醇血、高脂血、动脉硬化、血管疾病、霉菌病、寄生物感染、胆石、肿瘤和/或过度增殖性障碍，和/或用于治疗和/或预防葡萄糖耐量减低和糖尿病，优选地用于治疗和/或预防高胆固醇血和/或高脂血。
另外，本发明涉及如上所定义的化合物在药物制备中的用途，该药物用于治疗和/或预防与OSC有关的疾病，例如高胆固醇血、高脂血、动脉硬化、血管疾病、霉菌病、寄生物感染、胆石、肿瘤和/或过度增殖性障碍，和/或用于治疗和/或预防葡萄糖耐量减低和糖尿病，优选地用于治疗和/或预防高胆固醇血和/或高脂血。这类药物包含如上所定义的化合物。
式(I)化合物可以通过下面给出的方法、实施例给出的方法或相似方法加以制备。适于各反应步骤的反应条件是本领域技术人员已知的。原料是商业上可得到的或者可以通过类似于下面或实施例所示方法的方法或本领域已知的方法加以制备，例如下述方法Richard J.Sundberg Indoles(BestSynthetic Methods)，Series Editor A.R.Katritzky，O.Meth-Cohn，C.W.Rees，Acedemic Press，San Diego 1996，或Houben-Weyl Methoden derOrganischen Chemie，R.P.Kreker，Ed.，Georg Thieme Verlag，Stuttgart，1994，Bd E 6a，6b，或Takeda，A.；Kamijo，S.；Yamamoto*，Y.JournalAmerican Chemical Society 2000，122，5662-63，和其中引用的参考文献。
路线1
路线2
路线3
路线1路线1概述其中V是O、S或NR1的本发明化合物的制备。吲哚衍生物2可以从被适当保护的吲哚衍生物1通过N-芳基化衍生，例如A)用Cu、KOH和所需的卤代苯衍生物处理，或者B)在DMSO中，用氟苯衍生物、18-冠醚-6、alox上的KF处理(类似于William J.Smith III，J.ScottSawyer，Tetrahedron Letters 1999，Vol.37，No.3，299-302)，或者C)通过钯催化的N-芳基化(参见David W.Old，Michele C.Harris，Stephen L.Buchwald Organic Letters 2000，2，10，1403-1406)，D)CuI、ZnO、K2CO3、卤代苯(参见Jens Perregaard等.J.Med.Chem.1992，35，4813-4822)。关于其他N-取代的吲哚，可以通过在THF或DMF中用NaH和对应的亲电子试剂处理(步骤a)来引入A7。在象BOC那样的保护基团被首先引入的情况下，可以在溶剂例如DMF或THF中将吲哚衍生物1用叔丁基钾处理，再用二叔丁基碳酸酯处理(步骤a)。如果需要的话，吲哚系统可以被还原为对应的二氢吲哚衍生物2，例如在TFA中采用NaCNBH3(步骤b)。
此外，关于二氢吲哚化合物2的生成，可以在引入氮保护基团(例如PG2＝BOC)之前或者在引入部分A7之前进行还原(例如用NaCNBH3)。
V-去保护可以这样实现，在5-苄氧基吲哚衍生物或5-苄氧基二氢吲哚2的情况下，在溶剂例如甲醇或乙酸乙酯中，例如用Pd/C氢化，在5-甲氧基吲哚衍生物2的情况下，例如在THF中用三仲丁基硼氢化锂处理。对于V＝S、NR1或V＝O且n＞0的情况，利用本领域已知工艺去保护(步骤c)，得到游离的HV构件3。
苯酚/苯硫酚3(V＝O，S，n＝0)的烷基化是这样完成的，在溶剂例如丙酮、DMF、DMA中，用K2CO3和适合的二卤代烷烃或二卤代烯烃(卤素在这里以溴表示，但是也可以是氯或碘。还可能使用甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯代替卤化物)，在0℃至回流下，得到卤化物4(步骤d)。关于衍生物4(V＝O，n＞0)的制备，可以在相转移条件下，例如α，ω-二卤代烷烃/二卤代烯烃、NaOH、nBu4NHSO4，将醇3用α，ω-二卤代烷烃或α，ω-二卤代烯烃处理。关于V＝S、O或NR1，可以在NaH的存在下，在DMF中，在0℃至RT下，将衍生物3用α，ω-二卤代烷烃处理，得到溴化物4。关于更短的烷烃(甲基、乙基)，选择的方法是卤代烷烃-三氟甲磺酸酯的就地生成(从对应的卤代链烷醇开始，用三氟甲磺酸酐/2，6-二叔丁基吡啶，在CH2Cl2中，在0℃下)。然后可以在碱例如2，6-二叔丁基吡啶的存在下，在硝基甲烷中，在60℃下，使该卤代烷烃-三氟甲磺酸酯与3反应，得到溴化物4(类似于Belostotskii，Anatoly M.；Hassner，Alfred.Synthetic methods.41 Etherification of hydroxysteroids via triflates.Tetrahedron Lett.(1994)，35(28)，5075)所述的方法。
化合物4可以这样转化为胺5或6，用过量对应的胺NHA1A2，在适合的溶剂例如DMA、DMF、MeOH中，在RT或50-65℃下，或者用胺NHA1A2、氢化钠，在DMF、DMA或THF中(步骤e)。化合物5可以这样被N-去保护，对于吲哚衍生物，在醇中利用碱性条件例如含水NaOH，或者对于二氢吲哚衍生物，在CH2Cl2中，在RT或回流下，用TFA处理。部分A7的引入可以如步骤a所述完成，得到化合物6。此外，二氢吲哚衍生物向吲哚化合物的转化是可能的，例如使用卤代苯，在DMSO中，在K2CO3和CuI的存在下，在高温下进行。
作为替代选择，化合物3可以被转移至胺6或8，利用烷基化条件连接预先装配的片段A1A2NC(A3A4)LV-OMes/卤化物，它可以通过已知方法合成(例如路线2所示)(步骤i)。杂芳族化合物3(V＝O，n＞0)也可以是甲磺酰化的3(V＝OMes)，然后与A1A2NC(A3A4)L-VH(如路线2所述合成)反应，例如在DMF中，以NaH作为碱，得到6或8(V＝O，S，NR1)。化合物8可以如前面关于衍生物5向6转化所述转化为6。
如果A2＝H，可以在Huenig氏碱的存在下，在DMF中，通过卤代杂环的处理引入杂环部分A2(Ger.Offen.(1990)，DE 3905364 A1)。作为替代选择，可以采用Buchwald条件，例如Pd(OAc)2、2-(二环己基膦基)联苯、NaOtBu，在甲苯中(John P.Wolfe，Hiroshi Tomori，Joseph P.Sadighi，Jingjun Yin和Stephen L.Buchwald，J.Org.Chem.，65(4)，1158-1174，2000)。关于噁唑啉或噻噁唑啉的制备，可以在THF中将胺用氯乙基异氰酸酯或氯乙基硫代异氰酸酯处理，再用碱例如三乙胺或氢氧化铵处理(George R.Brown，David M.Hollinshead，Elaine S.E.Stokes，DavidWaterson，David S.Clarke，Alan J.Foubister，Steven C.Glossop，FergusMcTaggart，Donald J.Mirrlees，Graham J.Smith和Robin Wood，Journalof Medicinal Chemistry，2000，43，26，4964-72)。
此外，胺6的吲哚部分可以用氰基硼氢化钠还原为二氢吲哚6，如化合物2所述(见上，步骤b)。
胺6可以转化为盐或N-氧化物7(步骤h)。关于N-氧化物7(V＝O)，可以在RT下使用过氧化氢脲加合物与邻苯二甲酸酐在CH2Cl2中的混合物。关于N-氧化物7(V＝S或NR1)的制备，不得不采用替代途径(步骤k)将预先装配的片段A1A2NC(A3A4)L-OMes/卤化物氧化为对应的N-氧化物衍生物，再烷基化化合物3，得到化合物7或9。通过保护基团的裂解和A7的引入，化合物9可以如上关于化合物5所述被转移至7。
关于胺6或其中A7是卤代-或羟基-取代的芳族系统的化合物2或3(在后者情况下，可以合成对应的三氟甲磺酸酯)，对应的炔烃、烷基、烯烃、胺、烷氧基或烷硫基取代的A7衍生物可以采用Sonogashira反应或钯催化的胺化、C-O或C-S偶联反应加以合成。关于Sonogashira反应，可以在THF中，在碱例如三乙胺或吡啶的存在下，以及催化量的例如Pd(PPh3)4/CuI或Pd(OAc)2/CuI或PdCl2(PPh3)2/CuI，在45℃至80℃下，将芳基卤化物或芳基三氟甲磺酸酯用适合的炔烃或炔醇处理。这些炔烃然后可以被选择性还原。胺部分的引入可以这样实现，使用伯或仲胺和芳基卤化物或芳基三氟甲磺酸酯，利用由Buchwald开发的方法，例如三(二亚苄基丙酮)二钯、2-(二叔丁基膦基)联苯，在甲苯中，以叔丁基钠作为碱，得到所得被取代的2、3或6(例如Wolfe，John P.；Tomori，Hiroshi；Sadighi，Joseph P.；Yin，Jingjun；Buchwald，Stephen L.Simple，efficient catalystsystem for the palladium-catalyzed amination of aryl chlorides，bromides，and triflates.J.Org.Chem.(2000)，65(4)，1158-1174)。其他具有取代的A7基团的化合物例如可以按照下述方法制备Palucki，Michael；Wolfe，JohnP.；Buchwald，Stephen L.Palladium-Catalyzed IntermolecularCarbon-Oxygen Bond FormationA New Synthesis of Aryl Ethers.J.Am.Chem.Soc.(1997)，119(14)，3395-3396。
所得取代的胺6然后转化为化合物7。
路线2路线2显示氨基-VH侧链4的合成，它可以用于合成具有对应V-间隔基团的化合物(V＝NR1，S或O)。可以在DMA或硫醇(HS-PG，例如三苯甲硫醇)中，在NaH的存在下，在DMA中，将α，ω-二卤代烷烃、甲磺酰基-链烷基-卤化物、α，ω-二卤代烯烃或甲磺酰基-链烯基-卤化物1用被适当保护的胺(HNR1-PG，PG＝保护基团，例如BOC)处理，得到化合物2(步骤a)。用胺A1A2NH处理，得到S-或N-保护的胺3(步骤b)，或者在α，ω-卤代链烷醇或α，ω-卤代链烯醇1的情况下，直接得到氨基醇4。利用本领域已知的工艺进行N-去保护，例如TFA，在CH2Cl2中，得到胺侧链4(步骤c)。3中的硫醇部分的去保护可以这样实现，用TFA/三异丙基硅烷，在CH2Cl2中，在0℃至RT下，得到氨基硫醇4(步骤c)。氨基链烷醇4可以进一步转化为甲磺酸酯5(步骤d)。
路线3路线3概述其中V代-CH2-、-CH＝CH-或-C≡C-的式6化合物的制备。原料是5-羟基吲哚或5-羟基二氢吲哚衍生物1，在吡啶中，在0℃至RT下，它可以与三氟甲磺酸酐转化为三氟甲磺酸酯2a(步骤a)。类似于文献工艺，在含有Pd(PPh3)4/CuI的哌啶中，在45℃至80℃下，三氟甲磺酸酯2a与适合的炔醇或炔烃氯化物的Sonogashira偶联(步骤b)得到醇3a或氯化物3b(Stara，Irena G.；Stary，Ivo；Kollarovic，Adrian；Teply，Filip；Saman，David；Fiedler，Pavel.Coupling reactions of halobenzeneswith alkynes.The synthesis of phenylacetylenes and symmetrical orunsymmetrical 1，2-diphenylacetylenes.Collect.Czech.Chem.Commun.(1999)，64(4)，649-672)。在A7＝溴或碘取代的芳族系统的情况下，将三氟甲磺酸酯2溶于THF，以PdCl2(PPh3)2作为催化剂，与炔醇或炔烃氯化物、三苯膦、三乙胺和催化量的CuI反应，得到炔烃3a或3b。
作为替代选择，炔烃3a或3b可以通过5-溴吲哚衍生物2b与对应的炔醇或炔烃氯化物的Sonogashira反应加以制备。
在含有DMAP的吡啶中将醇3a用甲磺酰氯甲磺酰化(反应步骤c)，随后将所得甲磺酸酯4用适合的胺NHA1A2这样胺化(反应步骤d)，在溶剂例如DMA、DMF或MeOH中，在RT下或者在50-65℃下，可选地在碱例如Huenig氏碱、NEt3、吡啶的存在下，得到胺5。还可以在-15℃下、在CH2Cl2中，将醇3a用三氟甲磺酸酐和Huenig氏碱处理(就地生成对应的三氟甲磺酸酯)，然后在-15℃至RT下用对应的胺NHA1A2处理。这尤其是关于丁-3-炔-1-醇衍生物3a的方法选择。氯化物3b可以直接或者经由碘化物(Finkelstein反应)转化为胺5，如上所述(步骤d)。其中V是-CH2-或-CH＝CH-的化合物5可以这样获得，在EtOH中将化合物5用Pt2O.H2O氢化(得到饱和的类似物5)或者用其他已知方法选择性氢化(得到双键类似物5)。可选地，上述氢化可以在更早的阶段进行，例如醇3a或甲磺酸酯4。
作为替代选择，可以通过已知方法合成基团A1A2NC(A3A4C)L-乙炔，连接于化合物2a或2b(Sonogashira偶联)，得到本发明化合物5(反应步骤f)。
式5化合物(n＞0)可以通过醇1(V＝O，n＞0)的Swern氧化加以合成，得到对应的醛7中间体(步骤g)。可以在CH2Cl2中，在0℃至RT下，将醛7用三苯膦、四溴甲烷和三乙胺处理，得到2，2-二溴乙烯基衍生物8(步骤h)。在THF中、在-78℃下用n-BuLi(约1.6M己烷溶液)重排，然后与甲醛反应(-78℃至RT)，得到炔丙基醇9a(步骤i，利用Corey-Fuchs法延长侧链)，遵照下述条件Marshall，James A.；Bartley，Gary S.；Wallace，Eli M.Total Synthesis of the Pseudopterane(-)-Kallolide B，theEnantiomer of Natural(+)-Kallolide B.J.Org.Chem.(1996)，61(17)，5729-5735；Baker，Raymond；Boyes，Alastair L.；Swain，Christopher J.Synthesis of talaromycins A，B，C，and E.J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1(1990)，(5)，1415-21。
关于更长的侧链，重排是如上在THF中、在-78℃下用n-BuLi(约1.6M己烷溶液)进行的，然后加入助溶剂例如DMPU，与O-保护的1-溴醇(例如1-溴-n-四氢吡喃氧基烷烃)反应，得到O-保护的化合物9b(步骤i)。O-保护的化合物9b可以被去保护为对应的炔醇9a(在MeOH中，在50-60℃下，在催化量的吡啶鎓甲苯-4-磺酸盐的存在下)。醇9a可以与Huenig氏碱/三氟甲磺酸酐在-15℃ CH2Cl2中反应(就地生成对应的三氟甲磺酸酯)，然后在-15℃至RT下用Huenig氏碱和对应的胺NHA1A2处理，得到胺5。作为替代选择，在CH2Cl2中，在0℃至RT下，将醇9a用甲磺酰氯、吡啶和DMAP甲磺酰化，得到甲磺酸酯10。甲磺酸酯10向胺5的转化可以这样完成，用过量对应的胺NHA1A2，在DMA中在RT下进行，或者如上所述(步骤l)。
其中V是-CH2-或-CH＝CH-的化合物5可以通过化合物5本身或中间体9a、9b或10的氢化作用获得。氢化可以这样进行，在EtOH中，使用Pt2O.H2O(得到饱和的类似物5、9a、9b或10)，或者利用其他已知方法选择性氢化为双键，再将中间体转化为5。
作为替代选择，关于其中A3和/或A4不是H的基团A1A2N(A3A4C)L的引入，不得不从化合物8开始进行下列步骤(步骤m或步骤i和l)关于L＝低级烷烃，构件A1A2N(A3A4C)L-卤化物/甲磺酸酯是通过已知方法(或类似于路线2所述方法)合成的，并在如上关于步骤i所述相同条件下引入(步骤m)。关于L＝单键，其中A3和/或A4不是H的基团A1A2N(A3A4C)L的引入不得不遵照两步工艺首先在THF中、在-78℃下将8用n-BuLi(约1.6M己烷溶液)重排，然后与对应的醛(A3或A4-COH)或酮(A3COA4，-78℃至RT)反应，得到A3，A4-取代的炔丙基醇9a(步骤i)，它例如被甲磺酰化或转化为磷酸酯或氯化物(未显示)，再在四(三苯膦)钯(对于磷酸酯)或Cu(I)Cl/Cu青铜和Huenig氏碱(对于氯化物)的存在下与所需A1，A2-取代的胺反应，得到所需A3，A4-取代的化合物5(步骤l)(Bartlett，Paul A.；McQuaid，Loretta A.Total synthesis of(±)-methylshikimate and(±)-3-phosphoshikimic acid.J.Am.Chem.Soc.(1984)，106(25)，7854-60 and Cooper，Matthew A.；Lucas，Mathew A.；Taylor，Joanne M.；Ward，A.David；Williamson，Natalie M.A convenient methodfor the aromatic amino-Claisen rearrangement ofN-(1，1-disubstituted-allyl)anilines.Synthesis(2001)，(4)，621-625)。
关于其中A7是卤代芳族系统的胺5，对应的炔烃、烷基、烯烃、胺、烷氧基或烷硫基取代的衍生物可以采用Sonogashira反应或钯催化的胺化作用、C-O或C-S偶联反应加以合成(如路线4中关于化合物3所述)(或者在羟基取代的情况下，可以合成对应的三氟甲磺酸酯)。
如果A2＝H，可以在Huenig氏碱的存在下，在DMF中，通过卤代杂环的处理引入杂环部分A2(Ger.Offen.(1990)，DE 3905364 A1)。作为替代选择，可以采用Buchwald条件，例如Pd(OAc)2、2-(二环己基膦基)联苯、NaOtBu，在甲苯中(John P.Wolfe，Hiroshi Tomori，Joseph P.Sadighi，Jingjun Yin和Stephen L.Buchwald，J.Org.Chem.，65(4)，1158-1174，2000)。关于噁唑啉或噻噁唑啉的制备，可以在THF中将胺用氯乙基异氰酸酯或氯乙基硫代异氰酸酯处理，再用碱处理，例如三乙胺或氢氧化铵(George R.Brown，David M.Hollinshead，Elaine S.E.Stokes，DavidWaterson，David S.Clarke，Alan J.Foubister，Steven C.Glossop，FergusMcTaggart，Donald J.Mirrlees，Graham J.Smith和Robin Wood，Journalof Medicinal Chemistry，2000，43，26，4964-72)。
此外，胺5的吲哚部分可以用还原剂、例如氰基硼氢化钠还原为二氢吲哚5，如上所述(见路线1步骤b)。
胺5可以转化为盐，或者在CH2Cl2中、在RT下，用过氧化氢脲加合物与邻苯二甲酸酐的混合物转化为N-氧化物6(步骤e)。
在A7的修饰需要在合成结束时进行的情况下，合成可以如路线3所述进行，其中A7＝PG。对于吲哚衍生物，保护基团的裂解可以是在碱性条件下例如含水NaOH，在醇中进行，或者对于二氢吲哚衍生物，保护基团的裂解可以是通过在CH2Cl2中在RT或回流下用TFA处理来进行。部分A7的引入可以如路线1步骤a所述完成，得到化合物5。此外，二氢吲哚衍生物向吲哚化合物的转化也是可能的，例如使用卤代苯，在DMSO中，在K2CO3和CuI的存在下，在高温下进行。
为了测定式I化合物和它们的盐的活性，进行下列试验。
人肝微粒体2，3-氧化角鲨烯-羊毛固醇环化酶(OSC)的抑制在磷酸钠缓冲液(pH7.4)中制备来自健康志愿者的肝微粒体。OSC活性是在相同缓冲液中测量的，其中还含有1mM EDTA和1mM二硫苏糖醇。将微粒体在冷磷酸盐缓冲液中稀释至0.8mg/ml。将干燥的[14C]R，S-一氧化角鲨烯(MOS，12.8mCi/mmol)用乙醇稀释至20nCi/μl，与磷酸盐缓冲液-1％BSA(牛血清白蛋白)混合。将1mM供试物在DMSO中的储备溶液用磷酸盐缓冲液-1％BSA稀释至所需浓度。将40μl微粒体与20μl供试物溶液混合，随后用20μl[14C]R，S-MOS开始反应。最终浓度为0.4mg/ml的微粒体蛋白质和30μl的[14C]R，S-MOS，在磷酸盐缓冲液中，pH7.4，含有0.5％白蛋白、DMSO＜0.1％，乙醇＜2％，总体积80μl。
在37℃下1小时后，加入0.6ml 10％氢氧化钾-甲醇、0.7ml水和0.1ml己烷∶乙醚(1∶1，v/v)终止反应，其中含有25μg非放射性MOS和25μg羊毛固醇作为载体。摇动后，向每支试管加入1ml己烷∶乙醚(1∶1，v/v)，再次摇动，然后离心。将上层相转移至玻璃试管，下层相再次用己烷∶乙醚萃取，与第一萃取液合并。将全部萃取液用氮蒸发至干，将残余物悬浮在50μl己烷∶乙醚中，涂在硅胶板上。以己烷∶乙醚(1∶1，v/v)作为洗脱剂，进行色谱分离。关于MOS底物和羊毛固醇产物的Rf值分别是0.91和0.54。干燥后，在硅胶板上观察放射性MOS和羊毛固醇。为了测定反应收率和OSC抑制作用，从放射性带测定MOS与羊毛固醇之比。
一方面利用100nM恒定供试物浓度进行试验，计算相对对照品而言的OSC抑制百分率。更优选的本发明化合物表现大于50％的抑制作用。另外，利用不同供试物浓度进行试验，随后计算IC50，即减少MOS向羊毛固醇转化至对照值的50％所需的浓度。优选的本发明化合物表现1nM至10μM的IC50值，优选1-100nM。
式I化合物和它们的药学上可接受的酸加成盐可以用作药物，例如药物制剂的形式，用于肠内、肠胃外或局部给药。它们例如可以经口给药，剂型例如是片剂、包衣片、锭剂、硬与软胶囊剂、溶液、乳剂或悬液，可以直肠给药，剂型例如是栓剂，可以肠胃外给药，剂型例如是注射溶液或输注溶液，或者可以局部给药，剂型例如是软膏剂、霜剂或油剂。
药物制剂的制备可以按照本领域技术人员熟悉的方式进行，将所述式I化合物和它们的药学上可接受的酸加成盐、可选地与其他有治疗价值的物质以及适合的、无毒、惰性、治疗相容性固体或液体载体材料和——如果需要的话——通常的药物助剂一起制成盖仑给药剂型。
适合的载体材料不仅是无机载体材料，而且是有机载体材料。因而，例如，乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐可以用作片剂、包衣片、锭剂和硬胶囊剂的载体材料。适合于软胶囊剂的载体材料例如是植物油、蜡、脂肪和半固体与液体多元醇(不过根据活性成分的属性，在软胶囊剂的情况下不需要载体)。适合于溶液和糖浆剂制备的载体材料例如是水、多元醇、蔗糖、转化糖等。适合于注射溶液的载体材料例如是水、醇、多元醇、甘油和植物油。适合于栓剂的载体材料例如是天然或硬化油、蜡、脂肪和半液体或液体多元醇。适合于局部制剂的载体材料是甘油酯、半合成与合成的甘油酯、氢化油、液体蜡、液体石蜡、液体脂肪醇、固醇、聚乙二醇和纤维素衍生物。
通常的稳定剂、防腐剂、湿润与乳化剂、稠度改良剂、口味改良剂、改变渗透压的盐、缓冲物质、增溶剂、着色剂、掩蔽剂和抗氧化剂被视为药物助剂。
式I化合物的剂量可以在宽泛的限度内变化，这取决于所要控制的疾病、患者的年龄与个体条件和给药的方式，当然在每种特定情况下将与个体需要相适应。对于成年患者，约1mg至约1000mg、尤其约50mg至约500mg的每日剂量被视为用于预防和控制病原性真菌的局部与全身感染。关于降低胆固醇和治疗葡萄糖耐量减低和糖尿病，就成年患者而言，每日剂量适宜在1与1000mg之间，优选5至200mg。根据剂量，适宜将每日剂量分若干剂量单元给药。
药物制剂适宜含有约1-500mg、优选5-200mg的式I化合物。
下列实施例更加详细地阐述本发明。不过它们决不打算限制其范围。
实施例缩写AcOH＝乙酸，conc.＝浓缩的，halfconc.＝半浓缩的，CuI＝碘化铜，eq＝当量，alox＝氧化铝，DMF＝N，N-二甲基甲酰胺，DMSO＝二甲基亚砜，乙醚＝二乙醚，EtOAc＝乙酸乙酯，EtOH＝乙醇，MeOH＝甲醇，MsCl＝甲磺酰氯，NaBCNH3＝氰基硼氢化钠，NMP＝N-甲基吡咯烷酮，Pd/C＝披钯碳，Pd(OAc)2＝二乙酸钯，RT＝室温，THF＝四氢呋喃，TFA＝三氟乙酸，18-冠醚-6＝1，4，7，10，13，16-六氧杂环十八烷。
一般性注释所有反应都是在氩下进行的。最终的胺经过制备型HPLC纯化(例如RP-18，乙腈(0.1％HCOOH)/水(0.1％HCOOH)，10％至95％乙腈)，得到对应的氨基甲酸酯与对应的卤化物或甲磺酸盐的混合物，用于反应。比例不是始终测定的，LC-MS后最终氨基盐的纯度＞80％。
实施例11.1在110ml(1.0mol)1-溴-4-氟苯中，向22.3g(0.1mol)5-苄氧基吲哚加入28g(0.5mol)粉碎的氢氧化钾和6.4g(0.1mol)Cu粉末。将悬液加热回流2h。在RT下，加入乙醚和水，将混合物用2M HCl酸化，用乙醚萃取。合并有机相，用水洗涤，经Na2SO4干燥。硅胶柱色谱用己烷-己烷/EtOAc19∶1-9∶1梯度洗脱，得到19g(60％)5-苄氧基-1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚，为无色固体，MS318(MH+).
1.2在200mg 5％Pd/C的存在下，在150ml乙醇中氢化13.2g(41.5mmol)5-苄氧基-1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚，得到6.6g(70％)1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-醇，为白色固体，MS227(M).
1.3在25ml丙酮中，将2.05g(9mmol)1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-醇用4.7ml(30mmol)1，6-二溴己烷和4.14g(30mmol)K2CO3粉末的25ml丙酮溶液处理。将混合物在55℃下搅拌6h，在RT下搅拌20h。加入丙酮，过滤悬液。粗产物用柱色谱纯化，用己烷/EtOAc 49∶1洗脱，得到2.4g(68％)5-(6-溴-己氧基)-1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚，为无色固体，MS389(M，1Br，1Cl).
1.4在2.5ml DMF中，将195mg(0.5mmol)5-(6-溴-己氧基)-1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚用185mg(1mmol)环丙基-甲基胺.CF3CO2H和96mg(2mmol，含50％的矿物油)NaH在RT下处理2h，在60℃下处理3h。在RT下，加入乙醚和水，无机相用乙醚萃取。合并有机相，用水洗涤，经Na2SO4干燥，蒸发。在硅胶上纯化，用己烷/乙醚1∶1洗脱，得到140mg(73％)环丙基-{6-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-己基}-甲基-胺，为浅黄色油，MS381(MH+).
1.5类似于实施例1.4，转化5-(6-溴-己氧基)-1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚和哌啶，得到1-(4-氟-苯基)-5-(6-哌啶-1-基-己氧基)-1H-吲哚，为浅褐色无定形物，MS395(MH+).
1.6在5ml DMF中，向2.34g(6mmol)5-(6-溴-己氧基)-1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚加入2.9ml(30mmol)N-烯丙基甲基胺，将溶液加热至60℃达30分钟。在真空中浓缩后，将残余物溶于水和乙醚。加入2M NaOH，无机相用乙醚萃取，合并有机相，用水洗涤，经Na2SO4干燥。将残余物溶于150ml乙醚，加入HCl在乙醚中的饱和溶液。浓缩溶液，将残余物溶于EtOH和甲苯，蒸发，从甲苯中研制。分离1.95g(86％)烯丙基-{6-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-甲基-胺盐酸盐，为无色固体，MS381(MH+).
1.7在20mg PtO2的存在下，在8ml MeOH中氢化40mg(mmol)烯丙基-{6-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-己基}-甲基-胺，过滤和蒸发后，分离40mg(定量){6-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-己基}-甲基-丙基-胺，为无色的油，MS383(MH+).
实施例22.1在6ml丙酮中，将410mg(1.8mmol)1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-醇用500mg(3.6mmol)粉碎的K2CO3和610μl(3.6mmol)1，7-二溴庚烷处理。将悬液在60℃下搅拌过夜，冷却至RT，过滤，浓缩。硅胶柱色谱用己烷/乙酸乙酯49∶1洗脱，得到526mg(72％)5-(7-溴-庚氧基)-1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚，为无色固体，mp 63-65℃，MS403(M，1Br).
2.2
在5ml THF中，将101mg(0.25mmol)5-(7-溴-庚氧基)-1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚用0.1ml(1mmol)N-烯丙基甲基胺和71mg(1mmol，含50％的矿物油)NaH在60℃下处理过夜。在RT下，加入甲醇，浓缩混合物，粗产物经过硅胶纯化，用己烷-己烷/乙醚19∶1梯度洗脱，得到45mg(46％)烯丙基-{7-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-庚基}-甲基-胺，为黄色的油，MS395(MH+).
2.3类似于实施例2.2，转化5-(7-溴-庚氧基)-1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚和哌啶，得到1-(4-氟-苯基)-5-(7-哌啶-1-基-庚氧基)-1H-吲哚，为无色胶状物，MS408(MH+).
实施例33.1在4ml丙酮中，向230mg(1mmol)1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-醇加入280mg(2mmol)粉碎的K2CO3和0.24ml(2mmol)1，4-二溴丁烷。将悬液在55℃下搅拌5h，冷却至RT，浓缩。粗产物用水和乙醚萃取，合并有机相，洗涤，用Na2SO4干燥。经过硅胶柱色谱纯化，用己烷/EtOAc 9∶1洗脱，得到320mg(88％)5-(4-溴-丁氧基)-1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚，为浅黄色固体，59-61℃，MS361(M，1Br).
3.2类似于实施例3.1，转化1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-醇和1，3-二溴丙烷，得到5-(3-溴-丙氧基)-1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚，为无色固体，61-62℃，MS347(M，1Br).
3.3在2ml DMF中，向160mg(0.44mmol)5-(4-溴-丁氧基)-1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚加入0.5ml(5.2mmol)N-烯丙基甲基胺，将溶液加热至60℃达30分钟。在真空中浓缩后，将残余物溶于水和乙醚。加入2M NaOH，无机相用乙醚萃取，合并有机相，用水洗涤，经Na2SO4干燥。硅胶柱色谱用CH2Cl2/MeOH 9∶1洗脱，得到120mg(77％)烯丙基-{4-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-甲基-胺，为黄色的油，MS353(MH+).
3.4类似于实施例3.3，转化5-(4-溴-丁氧基)-1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚和甲基胺，得到{4-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-甲基-胺，为无色结晶，mp 49-50℃，MS313(MH+).
3.5类似于实施例3.1，转化1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-醇和1，4-二溴丁烯，得到5-(4-溴-丁-2-烯基氧基)-1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚，为无色液体，MS359(M，1Br).
3.6类似于实施例3.3，转化5-(4-溴-丁-2-烯基氧基)-1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚和N-烯丙基甲基胺，得到烯丙基-{4-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丁-2-烯基}-甲基-胺，为无色粘性油，MS351(MH+).
3.7类似于实施例3.3，转化5-(4-溴-丁-2-烯基氧基)-1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚和2-乙氨基乙醇，得到2-(乙基-{4-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丁-2-烯基}-氨基)-乙醇，为无色粘性油，MS369(MH+).
实施例44.1在RT下，在80ml DMF中，向6.7g(30mmol)5-苄氧基吲哚和6.6g(30mmol)二叔丁基二碳酸酯加入3.7g(33mmol)叔丁基钾，将混合物在60℃下搅拌4h，冷却至RT，加入乙醚/0.5M HCl。无机相用乙醚萃取，合并有机相，用水洗涤，经Na2SO4干燥。蒸发，得到粗的5-苄氧基-吲哚-1-羧酸叔丁酯，为无色的油，MS323(M).
4.2在200ml MeOH中，用200mg 10％Pd/C氢化9.1g粗的5-苄氧基-吲哚-1-羧酸叔丁酯，得到6.1g粗的)5-羟基-吲哚-1-羧酸叔丁酯，MS233(M).
4.3在10ml丙酮中，将6.07g(26mmol)5-羟基-吲哚-1-羧酸叔丁酯用13.8g(100mmol)粉碎的K2CO3和11.8ml(100mmol)1，4-二溴丁烷处理。将悬液在100℃下搅拌3h，冷却至RT，加入丙酮。将悬液过滤，浓缩。将残余物再次溶于乙醚和0.5M HCl，无机相用乙醚萃取，合并有机相，用水洗涤，经Na2SO4干燥。硅胶柱色谱用己烷至己烷/乙酸乙酯19∶1梯度洗脱，得到7.2g(65％，3步)5-(4-溴-丁氧基)-吲哚-1-羧酸叔丁酯，为无色的油，MS367(M，1Br).
4.4在5ml DMF中，将4.8g(13mmol)5-(4-溴-丁氧基)-吲哚-1-羧酸叔丁酯用5ml(48.1mmol)二乙胺在50℃下处理5h。将溶液浓缩，用乙醚和水萃取。合并有机相，经Na2SO4干燥，得到3.95g(85％)5-(4-二乙氨基-丁氧基)-吲哚-1-羧酸叔丁酯，为黄色的油，MS361(MH+).
4.5在4ml EtOH中，将3.9g(10.8mmol)5-(4-二乙氨基-丁氧基)-吲哚-1-羧酸叔丁酯用0.4ml halfconc.NaOH在60℃下处理2h。在真空中浓缩悬液，将残余物溶于EtOAc和水。将有机相用水洗涤，经Na2SO4干燥。蒸发，得到2.7g(96％)二乙基-[4-(1H-吲哚-5-基氧基)-丁基]-胺，为褐色的油，MS261(MH+).
4.6在2ml DMSO中，将260mg(1mmol)二乙基-[4-(1H-吲哚-5-基氧基)-丁基]-胺用175mg(1mmol)1-溴-4-氟苯、26.4mg(0.1mmol)18-冠醚-6和182mg(1mmol)alox上的KF处理。将悬液在120℃下搅拌2h，加入另外175mg(1mmol)1-溴-4-氟苯、26.4mg(0.1mmol)18-冠醚-6和182mg(1mmol)alox上的KF。将悬液搅拌1h，冷却至RT，用乙醚稀释，过滤。将溶液用1M NaOH和水洗涤，经Na2SO4干燥。硅胶柱色谱用CH2Cl2/MeOH 4∶1洗脱，得到205mg(48％){4-[1-(4-溴-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-二乙基-胺，为浅黄色油，MS415(MH+，1Br).(类似于William J.Smith III，J.Scott Sawyer，Tetrahedron Letters 1999，Vol.37，No.3，299-302.)4.7类似于实施例4.6，转化二乙基-[4-(1H-吲哚-5-基氧基)-丁基]-胺和1-溴-2-氟-苯，得到{4-[1-(2-溴-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-二乙基-胺，为浅黄色油，MS415(MH+，1Br).
4.8类似于实施例4.6，转化二乙基-[4-(1H-吲哚-5-基氧基)-丁基]-胺和1-溴-3-氟-苯，得到{4-[1-(3-溴-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-二乙基-胺，为浅黄色油，MS415(MH+，1Br).
4.9类似于实施例4.6，转化二乙基-[4-(1H-吲哚-5-基氧基)-丁基]-胺和2-氟联苯，得到[4-(1-联苯-2-基-1H-吲哚-5-基氧基)-丁基]-二乙基-胺，为浅黄色油，MS412(M).
4.10在1ml DMF中，将130mg(0.5mmol)二乙基-[4-(1H-吲哚-5-基氧基)-丁基]-胺用67mg(0.6mmol)叔丁基钾和150mg(0.6mmol)4-溴苄基溴在45℃下处理1h。加入乙醚和水，将有机相用水洗涤，经Na2SO4干燥。硅胶柱色谱用CH2Cl2∶MeOH 9∶1洗脱，得到115mg(53％){4-[1-(4-溴-苄基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-二乙基-胺，为无色的油，MS429(MH+，1Br).
实施例55.1在5ml吡啶中，将2.27g(10mmol)1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-醇用1.85ml(11mmol)三氟甲磺酸酐在0℃下处理。将溶液在RT下搅拌过夜，用乙醚和水稀释，将有机相用2M HCl和水洗涤，经Na2SO4干燥。经过柱色谱纯化，用己烷洗脱，得到2.7g(75％)三氟甲磺酸1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基酯，为白色固体，MS359(M).
5.2在12.5ml哌啶中，向2.25g(6.25mmol)三氟甲磺酸1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基酯加入360mg(0.31mmol)四(三苯膦)钯，然后加入60.0mg(0.31mmol)碘化铜。将溶液蒸发，用氩冲洗，然后在80℃下历经45分钟加入450μl(4.95mmol)4-戊炔醇。加入另外0.45ml(4.95mmol)4-戊炔醇，将溶液搅拌2h。将混合物加入到冰水中，用2M HCl酸化，用乙醚萃取。合并有机相，用水洗涤，经Na2SO4干燥。经过柱色谱纯化，用CH2Cl2/MeOH19∶1洗脱，得到1.4g(76％)5-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-戊-4-炔-1-醇，为浅黄色蜡状固体，MS293(M).
5.3类似于实施例5.2，转化三氟甲磺酸1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基酯和炔丙醇，得到3-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-丙-2-炔-1-醇，为浅褐色固体，85-88℃，MS265(M).
5.4在15ml CH2Cl2中，将440mg(1.5mmol)5-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-戊-4-炔-1-醇用0.15ml(1.8mmol)甲磺酰氯和0.63ml(4.5mmol)三乙胺在0℃下处理10分钟。将溶液在RT下搅拌2h，用CH2Cl2稀释。将有机相用1M HCl和水萃取，经Na2SO4干燥。蒸发，得到400mg(71％)甲磺酸5-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-戊-4-炔基酯，为浅黄色粘性油，MS372(MH+).
5.5在1ml DMF中，将100mg(0.26mmol)甲磺酸5-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-戊-4-炔基酯和0.5ml(5.2mmol)N-烯丙基甲基胺在60℃下搅拌1.5h。浓缩溶液，将残余物溶于水和CH2Cl2。加入2M NaOH，无机相用CH2Cl2萃取。合并有机相，用水洗涤，经Na2SO4干燥。柱色谱用CH2Cl2/MeOH 19∶1洗脱，得到50mg(55％)烯丙基-{5-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-戊-4-炔基}-甲基-胺，为浅黄色油，MS347(MH+).
5.6类似于实施例5.5，转化甲磺酸5-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-戊-4-炔基酯和乙氨基乙醇，得到2-(乙基-{5-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-戊-4-炔基}-氨基)-乙醇，为黄色粘性油，MS365(MH+).
实施例66.1在10ml EtOH中，在25mg PtO2的存在下氢化400mg(1.4mmol)5-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-戊-4-炔-1-醇。过滤悬液，粗产物经过硅胶柱色谱纯化，用己烷/EtOAc洗脱，得到330mg(79％)5-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-戊-1-醇，为无色粘性油，MS297(M).
6.2在25ml MeOH中，在100mg PtO2的存在下氢化800mg(3mmol)3-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-丙-2-炔-1-醇，过滤，蒸发，得到710mg粗的3-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-丙-1-醇，为无色胶状物，MS270(MH+).
6.3在10ml CH2Cl2中，将300mg(1mmol)5-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-戊-1-醇用0.1ml(1.2mmol)甲磺酰氯和0.41ml(3mmol)三乙胺在0℃下处理。将溶液在RT下搅拌2h，用CH2Cl2稀释，用1M HCl和水萃取，经Na2SO4干燥。蒸发，得到310mg(83％)甲磺酸5-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-戊基酯，为浅褐色油，MS376(MH+).
6.4在0.5ml DMF中，将130mg(0.26mmol)甲磺酸5-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-戊基酯和0.5ml(5.2mmol)N-烯丙基甲基胺在60℃下搅拌2h。将溶液浓缩，溶于水和CH2Cl2。加入2M NaOH，无机相用CH2Cl2萃取。合并有机相，用水洗涤，经Na2SO4干燥。柱色谱用CH2Cl2/MeOH 19∶1洗脱，得到90mg(98％)烯丙基-{5-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-戊基}-甲基-胺，为橙色的油，MS351(MH+).
6.5类似于实施例6.4，转化甲磺酸5-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-戊基酯和乙氨基乙醇，得到2-(乙基-{5-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-戊基}-氨基)-乙醇，为黄色粘性油，MS369(MH+).
6.6在20ml CH2Cl2中，将675mg(2.5mmol)粗的3-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-丙-1-醇用0.24ml(3.0mmol)甲磺酰氯和1.05ml(7.5mmol)三乙胺在0℃下处理。将溶液在RT下搅拌1h，用CH2Cl2稀释，用1M HCl和水萃取，经Na2SO4干燥。得到750mg(86％)甲磺酸3-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-丙基酯，为褐色的油，MS347(M).
6.7在1ml DMF中，将150mg(0.43mmol)甲磺酸3-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-丙基酯和0.5ml N-烯丙基甲基胺在60℃下搅拌1h。将溶液浓缩，溶于水，加入乙醚和0.5M NaOH。无机相用乙醚萃取，合并有机相，用水洗涤，经Na2SO4干燥。柱色谱用CH2Cl2/MeOH 19∶1洗脱，得到105mg(76％)烯丙基-{3-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-丙基}-甲基-胺，为浅褐色油，MS323(MH+).
实施例77.1在RT下，在100ml DMF中，向5.9g(30mmol)5-溴吲哚加入4.48g(40mmol)叔丁基钾，然后加入8.72g(40mmol)二叔丁基二碳酸酯。将反应混合物温热至40℃达15分钟，至60℃达1h，冷却至RT，用乙醚和水稀释。将溶液用2M HCl酸化，用乙醚萃取。合并有机相，经Na2SO4干燥，粗产物经过快速色谱纯化，得到6.6g(74％)5-溴-吲哚-1-羧酸叔丁酯，为无色晶体。
7.2在25ml哌啶中，向3.73g(12.5mmol)5-溴-吲哚-1-羧酸叔丁酯加入722mg(0.63mmol)四(三苯膦)钯和120mg(0.625mmol)CuI。将溶液用氩净化，历经45分钟加热至80℃，在此期间加入0.9ml(9.4mmol)4-戊炔醇。加入另外0.9ml(9.4mmol)4-戊炔醇，将混合物在80℃下搅拌2h，倒在冰水上，加入2M HCl。无机相用乙醚萃取，将有机相用水洗涤，经Na2SO4干燥。经过硅胶纯化，得到2.9g(77％)5-(5-羟基-戊-1-炔基)-吲哚-1-羧酸叔丁酯，为褐色的油，MS299(M).
7.3在100ml MeOH中，将2.85g(9.5mmol)5-(5-羟基-戊-1-炔基)-吲哚-1-羧酸叔丁酯用300mg 10％Pd/C氢化，得到2.8g 5-(5-羟基-戊基)-吲哚-1-羧酸叔丁酯，为无色的油，MS303(M)。在0℃下，在60ml CH2Cl2中，向粗产物加入0.87ml(11mmol)甲磺酰氯和3.8ml(27mmol)三乙胺。将溶液在RT下搅拌1h。将反应混合物用60ml CH2Cl2稀释，用0.5M HCl和水萃取，经Na2SO4干燥。得到3.1g粗的5-(5-甲磺酰氧基-戊基)-吲哚-1-羧酸叔丁酯，为深红色油，MS382(MH+).
7.4在3ml DMF中，将1.5g(0.4mmol)粗的5-(5-甲磺酰氧基-戊基)-吲哚-1-羧酸叔丁酯用1.15ml(12mmol)N-烯丙基甲基胺在60℃下处理1h。在真空中浓缩溶液，将残余物溶于水和乙醚，加入0.5M NaOH，无机相用乙醚萃取。合并有机相，用水洗涤，经Na2SO4干燥。硅胶柱色谱得到1.35g(94％)5-[5-(烯丙基-甲基-氨基)-戊基]-吲哚-1-羧酸叔丁酯，为浅黄色油，MS357(MH+).
7.5在20ml乙醇中，向1.3g(3.5mmol)5-[5-(烯丙基-甲基-氨基)-戊基]-吲哚-1-羧酸叔丁酯加入1.5ml水和3ml conc.NaOH，在60℃下搅拌1.5h。将浆液浓缩，溶于乙醚/水。将有机层用水洗涤，经Na2SO4干燥，蒸发，得到900mg(定量)烯丙基-[5-(1H-吲哚-5-基)-戊基]-甲基-胺，为浅黄色油，MS257(MH+).
7.6类似于实施例4.6，转化烯丙基-[5-(1H-吲哚-5-基)-戊基]-甲基-胺和1-溴-2-氟-苯，得到烯丙基-1{5-[1-(2-溴-苯基)-1H-吲哚-5-基]-戊基}-甲基-胺，为黄色的油，MS411(MH+，1Br).
7.7类似于实施例4.6，转化烯丙基-[5-(1H-吲哚-5-基)-戊基]-甲基-胺和1-溴-3-氟-苯，得到烯丙基-{5-[1-(3-溴-苯基)-1H-吲哚-5-基]-戊基}-甲基-胺，为浅褐色油，MS411(MH+，1Br).
7.8类似于实施例4.6，转化烯丙基-[5-(1H-吲哚-5-基)-戊基]-甲基-胺和2-氟-联苯，得到烯丙基-[5-(1-联苯-2-基-1H-吲哚-5-基)-戊基]-甲基-胺，为浅黄色油，MS409(MH+).
7.9
类似于实施例4.6，转化烯丙基-[5-(1H-吲哚-5-基)-戊基]-甲基-胺和1-氟-4-三氟甲基-苯，得到烯丙基-甲基-{5-[1-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吲哚-5-基]-戊基}-胺，为浅褐色油，MS401(MH+).
实施例88.1类似于实施例4.6，转化5-苄氧基-吲哚和1-溴-4-氟-苯，得到5-苄氧基-1-(4-溴-苯基)-1H-吲哚，为浅褐色固体，mp 118℃，MS377(M，1Br).
8.2在30ml EtOAc和10ml EtOH中，在5％Pd/C的存在下氢化3.8g(10mmol)5-苄氧基-1-(4-溴-苯基)-1H-吲哚。硅胶柱色谱用己烷/EtOAc 5∶1洗脱，得到1.3g(62％)1-苯基-1H-吲哚-5-醇，为无色粘性油，MS209(M).
8.3在10ml丙酮中，将864mg(4.1mmol)1-苯基-1H-吲哚-5-醇用2.44g(10mmol)1，6-二溴己烷和2.8g(20mmol)K2CO3在回流下处理4h。将溶液过滤，浓缩，经过硅胶柱色谱纯化，用己烷/EtOAc 39∶1洗脱，得到800mg(52％)5-(6-溴-己氧基)-1-苯基-1H-吲哚，为无色的油，MS371(M，1Br).
8.4类似于实施例4.4，转化5-(6-溴-己氧基)-1-苯基-1H-吲哚和N-烯丙基甲基胺，得到烯丙基-甲基-[6-(1-苯基-1H-吲哚-5-基氧基)-己基]-胺，为浅黄色油，MS363(MH+).
8.5类似于实施例4.4，转化5-(6-溴-己氧基)-1-苯基-1H-吲哚和二乙基胺，得到二乙基-[6-(1-苯基-1H-吲哚-5-基氧基)-己基]-胺，为无色的油，MS365(MH+).
8.6类似于实施例4.4，转化5-(6-溴-己氧基)-1-苯基-1H-吲哚和2-(乙氨基)乙醇，得到2-{乙基-[6-(1-苯基-1H-吲哚-5-基氧基)-己基]-氨基}-乙醇，为无色的油，MS381(MH+).
实施例9
9.1在100ml DMSO中，向14.7g(0.1mol)5-甲氧基吲哚加入32.6ml(0.3mol)1-溴-4-氟苯、1.06g(0.04mol)18-冠醚-6和10.92g(60mmol)alox上的KF。将悬液加热至120℃达48h。加入另外21.7ml(0.2mol)1-溴-4-氟苯、1.06g(0.04mol)18-冠醚-6和10.92g(60mmol)alox上的KF，将混合物在130℃下搅拌20h。在RT下，加入乙醚和水，分离各相，无机相用乙醚萃取。合并有机相，用水洗涤，经硫酸钠干燥。在乙醇中研制残余物，得到25.5g(84％)1-(4-溴-苯基)-5-甲氧基-1H-吲哚，为浅褐色固体，mp90-91℃，MS301(M，1Br).
9.2在RT下，向140ml(140mmol)1M L-selectride(三仲丁基硼氢化锂)的THF溶液分批缓慢加入14.9g(50mmol)1-(4-溴-苯基)-5-甲氧基-1H-吲哚。将混合物在75℃下搅拌60h，浓缩，溶于乙醚和水。将有机相用水洗涤，经Na2SO4干燥。用环己烷研制，得到13.9g(96％)1-(4-溴-苯基)-1H-吲哚-5-醇，为灰色固体，MS287(MH+).
9.3类似于实施例3.1，转化1-(4-溴-苯基)-1H-吲哚-5-醇和1，4-二溴丁烷，得到5-(4-溴-丁氧基)-1-(4-溴-苯基)-1H-吲哚，为浅黄色固体，mp 80-81℃，MS421(M，2Br).
9.4类似于实施例5.1，将1-(4-溴-苯基)-1H-吲哚-5-醇用三氟甲磺酸酐处理，得到三氟甲磺酸1-(4-溴-苯基)-1H-吲哚-5-基酯，为无色粘性油，MS420(M).
9.5在30ml哌啶中，向8.4g(20mmol)三氟甲磺酸1-(4-溴-苯基)-1H-吲哚-5-基酯加入2.08g(24mmol)LiBr、580mg(0.05eq)[1，2-双(二苯膦基)乙烷]二氯化钯(II)和2.8ml(30mmol)4-戊炔-1-醇。将混合物在60℃下搅拌3h，加入另外0.5ml(5.4mmol)4-戊炔醇，在70℃下搅拌1h。将反应混合物浓缩，溶于乙醚和水。加入2M HCl，无机相用乙醚萃取。合并有机相，用水洗涤，浓缩。将残余物溶于50ml EtOH，在50℃下用5ml conc.NaOH处理30分钟。将溶液浓缩，溶于水和乙醚。将有机相用水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩。柱色谱用CH2Cl2洗涤，得到2.15g(30％)5-[1-(4-溴-苯基)-1H-吲哚-5-基]-戊-4-炔-1-醇，为无色粘性油，MS353(M，1Br).
9.6类似于实施例5.4，转化5-[1-(4-溴-苯基)-1H-吲哚-5-基]-戊-4-炔-1-醇和甲磺酰氯，得到甲磺酸5-[1-(4-溴-苯基)-1H-吲哚-5-基]-戊-4-炔基酯，为浅黄色粘性油，MS431(M，1Br).
9.7在30ml EtOAc/EtOH/己烷(1∶1∶1)中，在20mg PtO2的存在下氢化432mg(1mmol)甲磺酸5-[1-(4-溴-苯基)-1H-吲哚-5-基]-戊-4-炔基酯，将溶液过滤，蒸发。硅胶柱色谱用己烷/EtOAc 4∶1洗脱，得到(95％)甲磺酸5-[1-(4-溴-苯基)-1H-吲哚-5-基]-戊基酯，为无色粘性油，MS435(M，1Br).
实施例1010.1在30ml哌啶中，向4.2g(10mmol)三氟甲磺酸1-(4-溴-苯基)-1H-吲哚-5-基酯加入580mg(0.5mmol)四(三苯膦)钯和100mg(0.625mmol)CuI。将溶液蒸发，用氩净化三次，然后加入1.4ml(10mmol)乙炔基三甲基硅烷。将溶液在RT下搅拌48h。加入另外0.38ml(3.3mmol)乙炔基三甲基硅烷，将混合物在50℃下搅拌1h。浓缩溶液，将残余物溶于0.5M HCl和乙醚。无机相用乙醚萃取，将有机相用水洗涤，经Na2SO4干燥。经过硅胶纯化，用己烷/EtOAc 19∶1洗脱，得到1.7g(38％)三氟甲磺酸1-(4-三甲代甲硅烷基乙炔基-苯基)-1H-吲哚-5-基酯，为橙色的油，MS437(M).
10.2在5ml哌啶中，向1.62g(3.7mmol)三氟甲磺酸1-(4-三甲代甲硅烷基乙炔基-苯基)-1H-吲哚-5-基酯加入230mg(0.2mmol)四(三苯膦)钯和40mg(0.2mmol)CuI。将溶液蒸发，用氩净化三次，然后加入0.56ml(6mmol)4-戊炔-1-醇。将溶液在80℃下搅拌2h。浓缩溶液，将残余物溶于0.5M HCl和乙醚。无机相用乙醚萃取，将有机相用水洗涤，经Na2SO4干燥。经过硅胶纯化，用CH2Cl2洗脱，得到980mg(71％)5-[1-(4-三甲代甲硅烷基乙炔基-苯基)-1H-吲哚-5-基]-戊-4-炔-1-醇，为橙色粘性油，MS371(M).
10.3在10ml MeOH中，将970mg(2.6mmol)5-[1-(4-三甲代甲硅烷基乙炔基-苯基)-1H-吲哚-5-基]-戊-4-炔-1-醇用41.4mg(3mmol)K2CO3处理。浓缩溶液，将残余物溶于乙醚和0.5M HCl，将有机相用水洗涤，经Na2SO4干燥。硅胶柱色谱用乙醚洗脱，得到680mg(87％)5-[1-(4-乙炔基-苯基)-1H-吲哚-5-基]-戊-4-炔-1-醇，为橙色的油，MS299(M).
10.4类似于实施例5.4，转化5-[1-(4-乙炔基-苯基)-1H-吲哚-5-基]-戊-4-炔-1-醇和甲磺酰氯，得到甲磺酸5-[1-(4-乙炔基-苯基)-1H-吲哚-5-基]-戊-4-炔基酯，为橙色的油，MS377(M).
10.5类似于实施例5.5，转化甲磺酸5-[1-(4-乙炔基-苯基)-1H-吲哚-5-基]-戊-4-炔基酯和2-乙氨基乙醇，得到2-(乙基-{5-[1-(4-乙炔基-苯基)-1H-吲哚-5-基]-戊-4-炔基}-氨基)-乙醇，为浅黄色粘性油，MS371(MH+).
10.6类似于实施例5.5，转化甲磺酸5-[1-(4-乙炔基-苯基)-1H-吲哚-5-基]-戊-4-炔基酯和二乙基胺，得到二乙基-{5-[1-(4-乙炔基-苯基)-1H-吲哚-5-基]-戊-4-炔基}-胺，为黄色的油，MS355(MH+).
10.7类似于实施例5.5，转化甲磺酸5-[1-(4-乙炔基-苯基)-1H-吲哚-5-基]-戊-4-炔基酯和甲基-氨基乙醇，得到2-({5-[1-(4-乙炔基-苯基)-1H-吲哚-5-基]-戊-4-炔基}-甲基-氨基)-乙醇，为黄色的油，MS357(MH+).
10.8在10ml MeOH中，在20mg Pd/C的存在下氢化60mg(0.16mmol)2-(乙基-{5-[1-(4-乙炔基-苯基)-1H-吲哚-5-基]-戊-4-炔基}-氨基)-乙醇，过滤，浓缩。经过硅胶柱色谱纯化，用CH2Cl2/MeOH 9∶1洗脱，得到8.0mg 2-(乙基-{5-[1-(4-乙基-苯基)-1H-吲哚-5-基]-戊基}-氨基)-乙醇，为无色的油，MS379(MH+).
10.9类似于实施例10.8，转化二乙基-{5-[1-(4-乙炔基-苯基)-1H-吲哚-5-基]-戊-4-炔基}-胺，得到二乙基-{5-[1-(4-乙基-苯基)-1H-吲哚-5-基]-戊基}-胺，为无色的油，MS363(MH+).
10.10类似于实施例10.8(使用PtO2代替Pd/C)，转化2-({5-[1-(4-乙炔基-苯基)-1H-吲哚-5-基]-戊-4-炔基}-甲基-氨基)-乙醇，得到2-({5-1-(4-乙基-苯基)-1H-吲哚-5-基}-戊基}-甲基-氨基)-乙醇，为无色的油，MS365(MH+).
实施例11在25ml乙酸中，在300mg 10％Pd/C的存在下氢化3.17g(10mmol)5-苄氧基-1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚，过滤，用60mg PtO2氢化3h。过滤除去催化剂，浓缩溶液。将残余物溶于15ml三氟乙酸，在0℃下用1.9g(30mmol)氰基硼氢化钠处理。将溶液在RT下搅拌30分钟，浓缩，溶于乙醚、0.5MNaOH。无机相用乙醚萃取，合并有机相，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥。硅胶柱色谱用CH2Cl2/MeOH 19∶1洗脱，得到1.0g(44％)1-(4-氟-苯基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-醇，为无色固体，MS229(M).
11.2在6ml丙酮中，将460mg(2mmol)1-(4-氟-苯基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-醇用830mg(6mmol)粉碎的K2CO3和1ml(6mmol)1，6-二溴己烷处理。将悬液在60℃下搅拌6h，冷却至RT，用丙酮稀释，过滤，浓缩。硅胶柱色谱用己烷至己烷/EtOAc 19∶1梯度洗脱，得到210mg(25％)(6-溴-己氧基)-1-(4-氟-苯基)-2，3-二氢-1H-吲哚，为黄色的油，MS392(MH+，1Br).
11.3在0.5ml DMF中，将90mg(0.22mmol)(6-溴-己氧基)-1-(4-氟-苯基)-2，3-二氢-1H-吲哚用0.5ml(5.2mmol)N-烯丙基甲基胺在80℃下处理1h。将混合物在真空中浓缩，溶于0.5M NaOH和CH2Cl2。无机相用CH2Cl2萃取，合并有机相，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥。经过硅胶纯化，用CH2Cl2/MeOH19∶1洗脱，得到75mg(96％)烯丙基-{6-[1-(4-氟-苯基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氧基]-己基}-甲基胺，为黄色的油，MS383(MH+).
11.4类似于实施例11.3，转化(6-溴-己氧基)-1-(4-氟-苯基)-2，3-二氢-1H-吲哚和乙氨基乙醇，得到2-(乙基-{6-[1-(4-氟-苯基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氧基]-己基}-氨基)-乙醇，为橙色粘性油，MS401(MH+).
11.5在1ml TFA中，将104mg(0.25mmol){4-[1-(4-溴-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-二乙基-胺用32mg(0.5mmol)NaCNBH3在0℃下处理5分钟，在RT下处理30分钟。加入乙醚和水，然后加入2M NaOH。无机相用乙醚萃取，合并有机相，用水洗涤，经硫酸钠干燥。硅胶柱色谱用CH2Cl2/MeOH 19∶1-含1％sat.NH3的MeOH洗脱，得到40mg(38％){4-[1-(4-溴-苯基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-二乙基-胺，为浅黄色蜡状固体，MS417(MH+，1Br).
实施例1212.1本实施例类似于Gordon W.Gribble，Joseph H.Hoffmann Synthesis1977，859-860进行。向预冷却的22.3g(0.1mol)5-苄氧基吲哚的270ml乙酸溶液加入19g(0.3mol)NaCNBH3。将溶液在RT下搅拌2h，体积减少至三分之一，倒入300ml水中。在冷却下加入氢氧化钾，溶液用乙醚萃取。合并有机相，用水洗涤，经Na2SO4干燥，蒸发，得到20.1g(89％)5-苄氧基-2，3-二氢-1H-吲哚，为无色的油，MS225(M).
12.2在250ml CH2Cl2中，将20g(89mmol)5-苄氧基-2，3-二氢-1H-吲哚用20g(91.6mmol)二叔丁基二碳酸酯在0℃下处理1h，在RT下处理1h。将混合物浓缩，用乙醚和0.5M HCl萃取。将有机相用水洗涤，经Na2SO4干燥。粗产物用己烷研制，得到23g(71％)5-苄氧基-2，3-二氢-吲哚-1-羧酸叔丁酯，为无色固体，MS325(M).
12.3在250ml甲醇中，将23g(68.6mmol)5-苄氧基-2，3-二氢-吲哚-1-羧酸叔丁酯用2.5g 10％Pd/C氢化2h，过滤悬液。将滤液浓缩，经过硅胶柱色谱纯化，用MeOH/EtOAc 1∶1洗脱，得到14.4g(90％)5-羟基-2，3-二氢-吲哚-1-羧酸叔丁酯，为无色固体，MS235(M).
12.4在90ml丙酮中，将9.41g(40mmol)5-羟基-2，3-二氢-吲哚-1-羧酸叔丁酯用16.6g(6mmol)粉碎的K2CO3和17.3g(5mmol)1，4-二溴丁烷处理。将悬液在50℃下搅拌4h，冷却至RT，过滤，浓缩。硅胶柱色谱用CH2Cl2洗脱，得到8.8g(60％)5-(4-溴-丁氧基)-2，3-二氢-吲哚-1-羧酸叔丁酯，为无色固体。
12.5在10ml DMF中，将8.8g(24mmol)5-(4-溴-丁氧基)-2，3-二氢-吲哚-1-羧酸叔丁酯用7.11g(100mmol)N-烯丙基甲基胺在50℃下处理4h。在真空中浓缩溶液，将残余物再次溶于乙醚和水。加入2M NaOH，无机相用乙醚萃取。合并有机相，用水洗涤，经Na2SO4干燥，蒸发。柱色谱用CH2Cl2/MeOH 19∶1至9∶1梯度洗脱，得到7.4g(85％)5-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁氧基]-2，3-二氢-吲哚-1-羧酸叔丁酯，为无色的油，MS361(MH+).
12.6在0℃下，在15ml CH2Cl2中，向7.3g(20.2mmol)5-[4-(烯丙基-甲基-氨基)-丁氧基]-2，3-二氢-吲哚-1-羧酸叔丁酯加入10ml三氟乙酸。将混合物在回流下搅拌3h，在真空中浓缩。加入水和2M NaOH，无机相用乙醚萃取。合并有机相，用水洗涤，经硫酸钠干燥。蒸发，得到5.2g(98％)烯丙基-[4-(2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氧基)-丁基]-甲基-胺，为橙色的油，MS261(MH+)12.7在2.5ml DMSO中，将260mg(1mmol)烯丙基-[4-(2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氧基)-丁基]-甲基-胺用280mg(2mmol)粉碎的K2CO3和480mg(2mmol)1-氯-4-碘苯在130℃下处理1h。加入19.1mg(0.1mmol)CuI，将混合物在130℃下搅拌另外2h。在RT下，加入水和乙醚，将有机相用水洗涤，经Na2SO4干燥。硅胶柱色谱用CH2Cl2/MeOH 19∶1洗脱，得到75mg(20％)烯丙基-{4-[1-(4-氯-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-甲基-胺，为橙色的油，MS369(MH+，1Cl).
实施例1313.1在50ml CH2Cl2中，将4g(20mmol)5-溴-二氢吲哚用4.4g(20mmol)二叔丁基二碳酸酯在RT下处理过夜。将反应混合物在真空中浓缩，用己烷研制，得到5.3g(89％)5-溴-2，3-二氢-吲哚-1-羧酸叔丁酯，为无色固体，MS297(M，1Br).
13.2在25ml哌啶中，向3.73g(12.5mmol)5-溴-2，3-二氢-吲哚-1-羧酸叔丁酯加入722mg(0.63mmol)四(三苯膦)钯和120mg(0.625mmol)CuI。将溶液用氩净化，历经45分钟加热至80℃，在此期间加入0.9ml(9.4mmol)4-戊炔-1-醇。加入另外0.9ml(9.4mmol)4-戊炔-1-醇，将混合物搅拌2h，倒在冰水上，加入2M HCl。无机相用乙醚萃取，合并有机相，用水洗涤，经硫酸钠干燥。经过硅胶纯化，用己烷/EtOAc 4∶1至2∶1洗脱，得到3.0g(79％)5-(5-羟基-戊-1-炔基)-2，3-二氢-吲哚-1-羧酸叔丁酯，为浅褐色固体，MS302(MH+).(另见Stara，Irena G.；Stary，Ivo；Kollarovic，Adrian；Teply，Filip；Saman，David；Fiedler，Pavel.卤代苯与炔烃的偶联反应(Couplingreactions of halobenzenes with alkynes).苯乙炔和对称或不对称1，2-二苯基乙炔的合成(The synthesis of phenylacetylenes and symmetrical orunsymmetrical 1，2-diphenylacetylenes).Collect.Czech.Chem.Commun.(1999)，64(4)，649-672)13.3在60ml MeOH中，将2.8g(9.3mmol)5-(5-羟基-戊-1-炔基)-2，3-二氢-吲哚-1-羧酸叔丁酯用10％Pd/C氢化，得到2.8g(定量)5-(5-羟基-戊基)-2，3-二氢-吲哚-1-羧酸叔丁酯，为无色粘性油，MS305(M).
13.4在0℃下，在100ml CH2Cl2中，向2.75g(9mmol)5-(5-羟基-戊基)-2，3-二氢-吲哚-1-羧酸叔丁酯加入0.87ml(11mmol)甲磺酰氯和3.8ml(27mmol)三乙胺。在真空中浓缩溶液，得到粗的5-(5-甲磺酰氧基-戊基)-2，3-二氢-吲哚-1-羧酸叔丁酯，为黄色粘性油，MS384(MH+)。将粗产物溶于5ml DMF和5ml(50mmol)N-烯丙基甲基胺。将混合物加热至80℃达3h，浓缩，将残余物溶于水和乙醚，加入2N NaOH，无机相用乙醚萃取。合并有机相，用水洗涤，经硫酸钠干燥。硅胶柱色谱用CH2Cl2/MeOH 9∶1洗脱，得到2.5g(72％)5-[5-(烯丙基-甲基-氨基)-戊基]-2，3-二氢-吲哚-1-羧酸叔丁酯，为无色液体，MS359(MH+).
13.5在5ml CH2Cl2中，将2.45g(6.8mmol)5-[5-(烯丙基-甲基-氨基)-戊基]-2，3-二氢-吲哚-1-羧酸叔丁酯用4ml TFA在0℃下处理。将溶液在RT下搅拌0.5h，在40℃下搅拌1h。浓缩溶液，将残余物溶于乙醚、水。加入2M NaOH，无机相用乙醚萃取。合并有机相，用水洗涤，经Na2SO4干燥，得到1.65g(94％)烯丙基-[5-(2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-戊基]-甲基-胺，为浅黄色油，MS259(MH+).
13.6类似于实施例12.7，转化烯丙基-[5-(2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-戊基]-甲基-胺和1-氯-4-碘苯，得到烯丙基-{5-[1-(4-氯-苯基)-1H-吲哚-5-基]-戊基}-甲基-胺，为浅褐色半固体，MS367(MH+，1Cl).
实施例14在RT下，向1当量对应的溴化物在(2-4ml/mmol溴化物)无水DMA中的溶液加入2当量对应的仲胺在(1-5ml/mmol胺)无水DMA中的溶液。16h后，加入另外2当量仲胺。将混合物在RT下保持过夜，加入甲酸，混合物经过制备型HPLC纯化(RP-18，乙腈(0.1％HCOOH)/水(0.1％HCOOH)，10％至95％乙腈)。蒸发后，得到所得化合物，为氨基甲酸酯与氢溴化物的混合物。
No. 化合物 MS 溴化物 仲胺MH+14.1 烯丙基-{3-[1-(4-氟-3395-(3-溴-丙氧基)-1-(4- N-甲基苯基)-1H-吲哚-5- 氟-苯基)-1H-吲哚 烯丙基-
基氧基]-丙基}-甲 胺基-胺14.2 2-(乙基-{3-[1-(4-氟-3575-(3-溴-丙氧基)-1-(4- 2-乙氨苯基)-1H-吲哚-5-基 氟-苯基)-1H-吲哚 基-乙醇氧基]-丙基}-氨基)-乙醇14.3 二乙基-{3-[1-(4-氟- 3415-(3-溴-丙氧基)-1-(4- 二乙胺苯基)-1H-吲哚-5-基 氟-苯基)-1H-吲哚氧基]-丙基}-胺14.4 {3-[1-(4-氟-苯 3135-(3-溴-丙氧基)-1-(4- 二甲胺基)-1H-吲哚-5-基氧 氟-苯基)-1H-吲哚基]-丙基}-二甲基-胺14.5 {3-[1-(4-氟-苯 3575-(3-溴-丙氧基)-1-(4- N-(2-甲基)-1H-吲哚-5-基氧 氟-苯基)-1H-吲哚 氧基-乙基]-丙基}-(2-甲氧基 基)甲基-乙基)-甲基-胺胺14.6 2-({3-[1-(4-氟-苯 3435-(3-溴-丙氧基)-1-(4- N-甲基基)-1H-吲哚-5-基氧 氟-苯基)-1H-吲哚 -2-氨基基]-丙基}-甲基-氨 -乙醇基)-乙醇14.7 2-[{3-[1-(4-氟-苯 3735-(3-溴-丙氧基)-1-(4- 二乙基)-1H-吲哚-5-基氧 氟-苯基)-1H-吲哚 醇胺基]-丙基}-(2-羟基-乙基)-氨基]-乙醇14.8 环丙基甲基 3535-(3-溴-丙氧基)-1-(4- N-甲基--{3-[1-(4-氟-苯氟-苯基)-1H-吲哚 环丙基基)-1H-吲哚-5-基氧甲基-胺基]-丙基}-甲基-胺
14.9 1-(4-氟-苯基)-5-(3-339 5-(3-溴-丙氧基)-1-(4- 吡咯烷吡咯烷-1-基-丙氧氟-苯基)-1H-吲哚基)-1H-吲哚14.10 1-(4-氟-苯基)-5-(3-355 5-(3-溴-丙氧基)-1-(4- 吗啉吗啉-4-基-丙氧 氟-苯基)-1H-吲哚基)-1H-吲哚14.11 乙基-{3-[1-(4-氟-苯371 5-(3-溴-丙氧基)-1-(4- N-(2-甲基)-1H-吲哚-5-基氧 氟-苯基)-1H-吲哚 氧基-乙基]-丙基}-(2-甲氧基基)-乙-乙基)-胺 基胺14.12 1-{3-[1-(4-氟-苯 369 5-(3-溴-丙氧基)-1-(4- 4-羟基-基)-1H-吲哚-5-基氧 氟-苯基)-1H-吲哚 哌啶基]-丙基}-哌啶-4-醇14.13 5-[3-(3，6-二氢-2H-351 5-(3-溴-丙氧基)-1-(4- 1，2，5，6-吡啶-1-基)-丙氧 氟-苯基)-1H-吲哚 四氢-吡基]-1-(4-氟-苯 啶基)-1H-吲哚14.14 {3-[1-(4-氟-苯 341 5-(3-溴-丙氧基)-1-(4- N-甲基基)-1H-吲哚-5-基氧 氟-苯基)-1H-吲哚 丙基胺基]-丙基}-甲基-丙基-胺14.15 {3-[1-(4-氟-苯 337 5-(3-溴-丙氧基)-1-(4- N-甲基基)-1H-吲哚-5-基氧 氟-苯基)-1H-吲哚 炔丙基基]-丙基}-甲基-丙 胺-2-炔基-胺14.16 1-(4-氟-苯基)-5-(3-353 5-(3-溴-丙氧基)-1-(4- 哌啶哌啶-1-基-丙氧 氟-苯基)-1H-吲哚基)-1H-吲哚14.17 5-(3-氮杂环丁烷-1- 325 5-(3-溴-丙氧基)-1-(4- 氮杂环基-丙氧基)-1-(4-氟- 氟-苯基)-1H-吲哚 丁烷苯基)-1H-吲哚14.18 2-(乙基-{4-[1-(4-氟-371 5-(4-溴-丁氧基)-1-(4- 2-乙氨苯基)-1H-吲哚-5-基 氟-苯基)-1H-吲哚基乙醇氧基]-丁基}-氨基)-乙醇14.19 二乙基-{4-[1-(4-氟- 355 5-(4-溴-丁氧基)-1-(4- 二乙胺苯基)-1H-吲哚-5-基 氟-苯基)-1H-吲哚氧基]-丁基}-胺14.20 {4-[1-(4-氟-苯 327 5-(4-溴-丁氧基)-1-(4- 二甲胺基)-1H-吲哚-5-基氧 氟-苯基)-1H-吲哚基]-丁基}-二甲基-胺14.21 {4-[1-(4-氟-苯 371 5-(4-溴-丁氧基)-1-(4- N-(2-甲基)-1H-吲哚-5-基氧 氟-苯基)-1H-吲哚 氧基-乙基]-丁基}-(2-甲氧基 基)-甲-乙基)-甲基-胺 基胺14.22 2-({4-[1-(4-氟-苯 357 5-(4-溴-丁氧基)-1-(4- N-甲基基)-1H-吲哚-5-基氧 氟-苯基)-1H-吲哚 -2-氨基基]-丁基}-甲基-氨 乙醇基)-乙醇14.23 2-[{4-[1-(4-氟-苯 387 5-(4-溴-丁氧基)-1-(4- 二乙醇基)-1H-吲哚-5-基氧 氟-苯基)-1H-吲哚胺基]-丁基}-(2-羟基-乙基)-氨基]-乙醇14.24 环丙基甲基 367 5-(4-溴-丁氧基)-1-(4- N-甲基--{4-[1-(4-氟-苯 氟-苯基)-1H-吲哚环丙基-基)-1H-吲哚-5-基氧 甲基-胺基]-丁基}-甲基-胺
14.25 1-(4-氟-苯基)-5-(4-353 5-(4-溴-丁氧基)-1-(4- 吡咯烷吡咯烷-1-基-丁氧氟-苯基)-1H-吲哚基)-1H-吲哚14.26 1-(4-氟-苯基)-5-(4-369 5-(4-溴-丁氧基)-1-(4- 吗啉吗啉-4-基-丁氧 氟-苯基)-1H-吲哚基)-1H-吲哚14.27 乙基-{4-[1-(4-氟-苯385 5-(4-溴-丁氧基)-1-(4- N-(2-甲基)-1H-吲哚-5-基氧 氟-苯基)-1H-吲哚 氧基-乙基]-丁基}-(2-甲氧基基)-乙-乙基)-胺 基胺14.28 1-{4-[1-(4-氟-苯 383 5-(4-溴-丁氧基)-1-(4- 4-羟基-基)-1H-吲哚-5-基氧 氟-苯基)-1H-吲哚 哌啶基]-丁基}-哌啶-4-醇14.29 5-[4-(3，6-二氢-2H-365 5-(4-溴-丁氧基)-1-(4- 1，2，5，6-四吡啶-1-基)-丁氧 氟-苯基)-1H-吲哚 氢-吡啶基]-1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚14.30 {4-[1-(4-氟-苯 355 5-(4-溴-丁氧基)-1-(4- N-甲基基)-1H-吲哚-5-基氧 氟-苯基)-1H-吲哚 丙基胺基]-丁基}-甲基-丙基-胺14.31 {4-[1-(4-氟-苯 351 5-(4-溴-丁氧基)-1-(4- N-甲基基)-1H-吲哚-5-基氧 氟-苯基)-1H-吲哚 炔丙基基]-丁基}-甲基-丙 胺-2-炔基-胺14.32 1-(4-氟-苯基)-5-(4-367 5-(4-溴-丁氧基)-1-(4- 哌啶哌啶-1-基-丁氧 氟-苯基)-1H-吲哚基)-1H-吲哚14.33 5-(4-氮杂环丁烷-1- 339 5-(4-溴-丁氧基)-1-(4- 氮杂环基-丁氧基)-1-(4-氟- 氟-苯基)-1H-吲哚 丁烷苯基)-1H-吲哚14.34 烯丙基-{4-[1-(4-溴-4135-(4-溴-丁氧基)-1-(4- N-甲基苯基)-1H-吲哚-5-基(1Br) 溴-苯基)-1H-吲哚 烯丙基氧基]-丁基}-甲基-胺胺14.35 {4-[1-(4-溴-苯 4155-(4-溴-丁氧基)-1-(4- N-甲基基)-1H-吲哚-5-基氧(1Br) 溴-苯基)-1H-吲哚 丙基胺基]-丁基}-甲基-丙基-胺14.36 2-[{4-[1-(4-溴-苯 4475-(4-溴-丁氧基)-1-(4- 二乙醇基)-1H-吲哚-5-基氧(1Br) 溴-苯基)-1H-吲哚 胺基]-丁基}-(2-羟基-乙基)-氨基]-乙醇14.37 2-({4-[1-(4-溴-苯 4315-(4-溴-丁氧基)-1-(4- 2-乙氨基)-1H-吲哚-5-基氧(1Br) 溴-苯基)-1H-吲哚 基乙醇基]-丁基}-乙基-氨基)-乙醇14.38 {4-[1-(4-溴-苯 4455-(4-溴-丁氧基)-1-(4- N-(2-甲基)-1H-吲哚-5-基氧(1Br) 溴-苯基)-1H-吲哚 氧基-乙基]-丁基}-乙基-(2- 基)-乙甲氧基-乙基)-胺 基胺14.39 5-(4-氮杂环丁烷-1- 3995-(4-溴-丁氧基)-1-(4- 氮杂环基-丁氧基)-1-(4-溴- (1Br) 溴-苯基)-1H-吲哚 丁烷苯基)-1H-吲哚实施例15向6当量对应的伯胺在(0.5-3ml/mmol胺)无水DMF中的溶液加入1当量对应的溴化物在(1-3ml/mmol溴化物)无水DMF中的溶液以及1当量1，8-二氮杂二环并[5.4.0]十一碳-7-烯(1，5-5)。将混合物在50℃下摇动过夜。加入甲酸，混合物经过制备型HPLC纯化(RP-18，乙腈(0.1％HCOOH)/水(0.1％HCOOH)，10％至95％乙腈)。蒸发后，得到所得化合物，为氨基甲酸酯与氢溴化物的混合物。
No. 化合物 MS 溴化物 伯胺MH+15.1 烯丙基-{3-[1-(4-氟-苯325 5-(3-溴-丙氧基)-1-(4- 烯丙胺基)-1H-吲哚-5-基氧基]-氟-苯基)-1H-吲哚丙基}-胺15.2 乙基-{3-[1-(4-氟-苯 313 5-(3-溴-丙氧基)-1-(4- 乙胺基)-1H-吲哚-5-基氧基]-氟-苯基)-1H-吲哚丙基}-胺15.3 2-{3-[1-(4-氟-苯基)-1H- 329 5-(3-溴-丙氧基)-1-(4- 氨基乙吲哚-5-基氧基]-丙氨基}- 氟-苯基)-1H-吲哚 醇乙醇15.4 烯丙基-{4-[1-(4-氟-苯339 5-(4-溴-丁氧基)-1-(4- 烯丙胺基)-1H-吲哚-5-基氧基]-氟-苯基)-1H-吲哚丁基}-胺15.5 乙基-{4-[1-(4-氟-苯 327 5-(4-溴-丁氧基)-1-(4- 乙胺基)-1H-吲哚-5-基氧基]-氟-苯基)-1H-吲哚丁基}-胺15.6 2-{4-[1-(4-氟-苯基)-1H- 343 5-(4-溴-丁氧基)-1-(4- 氨基乙吲哚-5-基氧基]-丁氨基}- 氟-苯基)-1H-吲哚 醇乙醇实施例16在RT下，向1当量对应的甲磺酸酯在(2-4ml/mmol)无水DMA中的溶液加入3当量对应的仲胺在(0.1-0.2ml/mmol)无水DMA中的溶液和1当量NaI。将混合物在40℃下加热12h。加入甲酸，混合物经过制备型HPLC纯化(RP-18，乙腈(0.1％HCOOH)/水(0.1％HCOOH)，10％至95％乙腈)。蒸发后，得到所得化合物，为氨基甲酸酯与甲磺酸盐的混合物。
No.化合物 MS 甲磺酸酯 仲胺MH+16.1 {5-[1-(4-溴-苯基)-1H-吲 409 甲磺酸5-[1-(4-溴- N-甲基哚-5-基]-戊-4-炔基}-甲 苯基)-1H-吲哚-5- 丙基胺基-丙基-胺 基]-戊-4-炔基酯16.2 2-({5-[1-(4-溴-苯基)-1H- 425 甲磺酸5-[1-(4-溴- 2-乙氨基吲哚-5-基]-戊-4-炔基}- 苯基)-1H-吲哚-5- 乙醇乙基-氨基)-乙醇基]-戊-4-炔基酯16.3 {5-[1-(4-溴-苯基)-1H-吲 381 甲磺酸5-[1-(4-溴- 二甲胺哚-5-基]-戊-4-炔基}-二 苯基)-1H-吲哚-5-甲基-胺基]-戊-4-炔基酯16.4 2-({5-[1-(4-溴-苯基)-1H- 411 甲磺酸5-[1-(4-溴- 甲氨基吲哚-5-基]-戊-4-炔基}- 苯基)-1H-吲哚-5- 乙醇甲基-氨基)-乙醇基]-戊-4-炔基酯16.5 {5-[1-(4-溴-苯基)-1H-吲 425 甲磺酸5-[1-(4-溴- N-(2-甲哚-5-基]-戊-4-炔基}-(2-苯基)-1H-吲哚-5- 氧基-乙甲氧基-乙基)-甲基-胺 基]-戊-4-炔基酯基)甲基胺16.6 {5-[1-(4-溴-苯基)-1H-吲 409 甲磺酸5-[1-(4-溴- 二乙胺哚-5-基]-戊-4-炔基}-二 苯基)-1H-吲哚-5-乙基-胺基]-戊-4-炔基酯16.7 {5-[1-(4-溴-苯基)-1H-吲 413 甲磺酸5-[1-(4-溴- N-甲基哚-5-基]-戊基}-甲基-丙 苯基)-1H-吲哚-5- 丙基胺基-胺 基]-戊基酯16.8 2-({5-[1-(4-溴-苯基)-1H- 429 甲磺酸5-[1-(4-溴- 2-乙氨基吲哚-5-基]-戊基}-乙基- 苯基)-1H-吲哚-5- 乙醇氨基)-乙醇 基]-戊基酯16.9 {5-[1-(4-溴-苯基)-1H-吲 385 甲磺酸5-[1-(4-溴- 二甲胺哚-5-基]-戊基}-二甲基- 苯基)-1H-吲哚-5-
胺 基]-戊基酯16.10 2-({5-[1-(4-溴-苯基)-1H- 415 甲磺酸5-[1-(4-溴- 甲氨基吲哚-5-基]-戊基}-甲基- 苯基)-1H-吲哚-5- 乙醇氨基)-乙醇 基]-戊基酯16.11 {5-[1-(4-溴-苯基)-1H-吲 429 甲磺酸5-[1-(4-溴- N-(2-甲哚-5-基]-戊基}-(2-甲氧 苯基)-1H-吲哚-5- 氧基-乙基-乙基)-甲基-胺 基]-戊基酯 基)甲基胺16.12 {5-[1-(4-溴-苯基)-1H-吲 413 甲磺酸5-[1-(4-溴- 二乙胺哚-5-基]-戊基}-二乙基- 苯基)-1H-吲哚-5-胺 基]-戊基酯实施例1717.1在22ml(0.2mol)1-溴-4-氟苯中，向4.2g(20mmol)5-溴-3-甲基-1H-吲哚(按照Noland，Wayland E.；Reich，Charles.Synthesis通过5-溴粪臭素与5-溴-1，3-二甲基吲哚的反应制备.J.Org.Chem.(1967)，32(3)，828-32)加入5.6g(0.1mol)粉碎的氢氧化钾和1.14g(60mmol)CuI粉末。将悬液加热至回流达0.5h。在RT下，加入乙醚和水，分离各相，含水相用乙醚萃取。合并有机相，用水洗涤，经硫酸钠干燥。硅胶柱色谱用己烷洗脱，得到750mg5-溴-1-(4-氟-苯基)-3-甲基-1H-吲哚，为无色固体，mp 97-98℃，MS303(M，1Br).
17.2在140ml CH2Cl2中，将4ml(43.2mmol)4-戊炔-1-醇用3.7ml(47.6mmol)甲磺酰氯和11.1ml(64.84mmol)N，N-二异丙基乙胺在0℃下处理10分钟。将溶液在RT下搅拌1h，用CH2Cl2稀释。加入水，将混合物搅拌10分钟，加入到10％KHSO4水溶液中。分离各相，含水相用CH2Cl2萃取。合并有机相，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，蒸发，得到粗的甲磺酸戊-4-炔基酯，为黄色的油，MS156(MH+).
将该油溶于50ml DMA，用15.5ml(159.05mmol)2-乙氨基乙醇在60℃下处理5h，在80℃下处理1.5h。继续在RT下搅拌过夜，浓缩溶液，将残余物溶于乙醚/1M NaOH。分离各相，将有机相用1M NaOH和盐水洗涤，经Na2SO4干燥。蒸发，得到5.6g(68％，2步)2-(乙基-戊-4-炔基-氨基)-乙醇，为黄色的油，MS155(M).
17.3在2ml哌啶中，向200mg(0.66mmol)5-溴-1-(4-氟-苯基)-3-甲基-1H-吲哚加入36mg(0.03mmol)四(三苯膦)钯，然后可加入12mg(0.06mmol)碘化铜。将溶液蒸发，用氩冲洗，然后在80℃下加入100μl 2-(乙基-戊-4-炔基-氨基)-乙醇。2h后加入另外100μl 2-(乙基-戊-4-炔基-氨基)-乙醇，将悬液搅拌2h。将混合物加入到冰水中，用乙醚萃取。合并有机相，用水洗涤，经硫酸钠干燥。经过柱色谱纯化，用CH2Cl2/MeOH 9∶1洗脱，得到152mg(61％)2-(乙基-{5-[1-(4-氟-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-基]-戊-4-炔基}-氨基)-乙醇，为橙色粘性油，MS379(MH+).
17.4类似于实施例6.2，氢化2-(乙基-{5-[1-(4-氟-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-基]-戊-4-炔基}-氨基)-乙醇，得到2-(乙基-{5-[1-(4-氟-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-基]-戊基}-氨基)-乙醇，为无色的油，MS383(MH+).
实施例1818.1类似于实施例7.1，转化5-溴-1-(4-氟-苯基)-3-甲基-1H-吲哚，得到5-溴-3-甲基-吲哚-1-羧酸叔丁酯，为浅黄色固体，mp 92℃，MS309(M，1Br).
18.2类似于实施例7.2，转化5-溴-3-甲基-吲哚-1-羧酸叔丁酯和4-戊炔醇，得到5-(5-羟基-戊-1-炔基)-3-甲基-吲哚-1-羧酸叔丁酯，为褐色胶状物，MS313(M).
18.3类似于实施例5.4，转化5-(5-羟基-戊-1-炔基)-3-甲基-吲哚-1-羧酸叔丁酯和甲磺酰氯，得到5-(5-甲磺酰氧基-戊-1-炔基)-3-甲基-吲哚-1-羧酸叔丁酯，为黄色粘性油，MS392(MH+).
18.4类似于实施例5.5，转化5-(5-甲磺酰氧基-戊-1-炔基)-3-甲基-吲哚-1-羧酸叔丁酯和甲基烯丙基胺，得到5-[5-(烯丙基-甲基-氨基)-戊-1-炔基]-3-甲基-吲哚-1-羧酸叔丁酯，为浅黄色油，MS367(MH+)。
18.5类似于实施例4.5，转化5-[5-(烯丙基-甲基-氨基)-戊-1-炔基]-3-甲基-吲哚-1-羧酸叔丁酯，得到烯丙基-甲基-[5-(3-甲基-1H-吲哚-5-基)-戊-4-炔基]-胺，为橙色粘性油，MS267(MH+).
18.6类似于实施例9.1，转化烯丙基-甲基-[5-(3-甲基-1H-吲哚-5-基)-戊-4-炔基]-胺和1-溴-4-氟苯，得到烯丙基-{5-[1-(4-溴-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-基]-戊-4-炔基}-甲基-胺，为浅黄色粘性油，MS421(MH+，1Br).
18.7类似于实施例17.1，转化烯丙基-甲基-[5-(3-甲基-1H-吲哚-5-基)-戊-4-炔基]-胺和1-碘-4-三氟甲基-苯，得到烯丙基-甲基-{5-[3-甲基-1-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吲哚-5-基]-戊-4-炔基}-胺，为黄色的油，MS411(MH+).
实施例1919.1类似于实施例3.1，转化5-羟基-2-甲基吲哚和1，4-二溴丁烷，得到5-(4-溴-丁氧基)-2-甲基-1H-吲哚，为无色固体，mp 85℃，MS281(M，1Br).
19.2类似于实施例3.3，转化5-(4-溴-丁氧基)-2-甲基-1H-吲哚和N-甲基烯丙基胺，得到烯丙基-甲基-[4-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-丁基]-胺，为黄色粘性油，MS273(MH+).
19.3类似于实施例9.1，转化烯丙基-甲基-[4-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-丁基]-胺和1-溴-4-氟苯，得到烯丙基-{4-[1-(4-溴-苯基)-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-甲基-胺，为橙色粘性油，MS426(M，1Br).
19.4
类似于实施例9.1，转化烯丙基-甲基-[4-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-丁基]-胺和1-氟-4-三氟甲基-苯，得到烯丙基-甲基-{4-[2-甲基-1-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-胺，为黄色粘性油，MS417(MH+).
19.5类似于实施例12.1，转化烯丙基-甲基-{4-[2-甲基-1-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-胺，得到烯丙基-甲基-{4-[2-甲基-1-(4-三氟甲基-苯基)-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-胺，为黄色的油，MS419(MH+).
实施例2020.1类似于实施例3.1，转化2，3-二甲基-1H-吲哚-5-醇(关于制备，例如参见Roth，H.J.；Lepke，P.Synthesis of indole and carbazole derivatives bycondensation of[alpha]-hydroxyketones and aromatic amines.Arch.Pharm.(Weinheim)(1972)，305(3)，159-71)和1，4-二溴丁烷，得到5-(4-溴-丁氧基)-2，3-二甲基-1H-吲哚，为白色固体，mp 119-120℃，MS295(M，1Br).
20.2类似于实施例3.3，转化5-(4-溴-丁氧基)-2，3-二甲基-1H-吲哚和N-甲基烯丙基胺，得到烯丙基-[4-(2，3-二甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-丁基]-甲基-胺，为浅褐色油，MS287(MH+).
20.3类似于实施例9.1，转化烯丙基-[4-(2，3-二甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-丁基]-甲基-胺和1-氟-4-三氟甲基-苯，得到烯丙基-{4-[2，3-二甲基-1-(4-三氟甲基-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-甲基-胺，为黄色的油，MS431(MH+).
20.4类似于实施例9.1，转化烯丙基-[4-(2，3-二甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-丁基]-甲基-胺和1-氟-4-溴苯，得到烯丙基-{4-[1-(4-溴-苯基)-2，3-二甲基-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-甲基-胺，为橙色的油，MS441(MH+，1Br).
实施例2121.1类似于Geri，Roberto；Polizzi，Carmela；Lardicci，Luciano；Caporusso，Anna Maria；Gazz.Chim.Ital.；124；6；1994；241-248在60ml THF中，向14.3ml(146.3mmol)2-乙氨基乙醇加入362mg(3.7mmol)CuCl，然后加入7.5g(73.1mmol)3-氯-3-甲基-1-丁炔。将溶液在RT下搅拌2h，除去溶剂，将残余物溶于乙醚/2M HCl。分离各相，向含水相加入Na2CO3后(pH9)，用乙醚萃取。乙醚向经Na2SO4干燥，浓缩。用Kugelrohr蒸馏，得到2-[(1，1-二甲基-丙-2-炔基)-乙基-氨基]-乙醇，为无色的油，MS155(M).
21.2类似于实施例21.1，转化3-氯-3-甲基-1-丁炔和甲氨基乙醇，得到2-[(1，1-二甲基-丙-2-炔基)-甲基-氨基]-乙醇，为无色的油，MS141(M).
21.3类似于实施例21.1，转化3-氯-3-甲基-1-丁炔和哌啶，得到1-(1，1-二甲基-丙-2-炔基)-哌啶30153B121，为无色固体，mp 54-56℃，MS151(M).
21.4类似于实施例21.1，转化3-氯-3-甲基-1-丁炔和2-乙氨基乙醇，得到2-(乙基-丙-2-炔基-氨基)-乙醇30153B146，为无色的油，MS127(M).
实施例2222.1类似于实施例17.3，转化三氟甲磺酸1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基酯和2-[(1，1-二甲基-丙-2-炔基)-乙基-氨基]-乙醇，得到2-(乙基-{3-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-1，1-二甲基-丙-2-炔基}-氨基)-乙醇，为橙色粘性油，MS365(MH+).
22.2类似于实施例17.3，转化三氟甲磺酸1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基酯和2-[(1，1-二甲基-丙-2-炔基)-甲基-氨基]-乙醇，得到1-(4-氟-苯基)-5-(3-甲基-3-哌啶-1-基-丁-1-炔基)-1H-吲哚，为浅褐色粘性油，MS361(MH+).
22.3
类似于实施例17.3，转化三氟甲磺酸1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基酯和2-[(1，1-二甲基-丙-2-炔基)-甲基-氨基]-乙醇，得到2-({3-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-1，1-二甲基-丙-2-炔基}-甲基-氨基)-乙醇，为橙色粘性油，MS351(MH+).
22.4类似于实施例17.3，转化三氟甲磺酸1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基酯和2-(乙基-丙-2-炔基-氨基)-乙醇，得到2-(乙基-{3-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-丙-2-炔基}-氨基)-乙醇，为褐色粘性油，MS337(MH+).
实施例2323.1在160ml CH2Cl2中，向33.3g(0.3mol)3-氟苯胺加入450ml 0.7MNaHCO3水溶液。在20分钟内向所得混合物滴加34.6ml(0.41mol)氯甲酸甲酯。搅拌过夜后，分离各层，将有机层用饱和含水NaCl洗涤，用MgSO4干燥。蒸发约60％溶剂后，加入600ml己烷，由此沉淀出(3-氟-苯基)-氨基甲酸甲基酯，为无色固体，滤出，i.v干燥(41g(81％))。将该固体溶于600ml乙腈，随后用50g(0.28mmol)N-溴琥珀酰亚胺和2.13ml(0.024mol)三氟甲磺酸处理。在室温下搅拌12小时，蒸发约50％溶剂，将所得混合物用1000ml EtOAc稀释，随后用饱和含水NaHCO3和饱和含水NaCl洗涤。合并有机层，用MgSO4干燥，蒸发溶剂，硅胶柱色谱用己烷/EtOAc 8∶1和2∶1洗脱，得到39g(64％)(4-溴-3-氟-苯基)-氨基甲酸甲基酯，为无色固体，将其溶于390ml乙腈，随后在0℃下用39g(0.172mol)N-碘琥珀酰亚胺和1.4ml(0.016mol)三氟甲磺酸处理，在室温下搅拌10小时。冷却反应混合物至0℃，沉淀出(4-溴-5-氟-2-碘-苯基)-氨基甲酸甲基酯，为无色晶体，滤出，干燥(26.7g，44％)。用600ml己烷稀释滤液，随后用饱和含水NaHCO3和0.5M含水Na2S2O3洗涤，用MgSO4干燥有机层，蒸发溶剂，在乙腈中重结晶残余物，得到另外6.3g(12％)(4-溴-5-氟-2-碘-苯基)-氨基甲酸甲基酯(总计33g，56％)，MS373(M，1Br).
23.2将70mg(0.1mmol)Pd(PPh3)2Cl2与27mg(0.142mmol)CuI在三乙胺中的混合物在氩下回流20分钟，冷却至0℃，用7g(0.019mmol)(4-溴-5-氟-2-碘-苯基)-氨基甲酸甲基酯处理，在室温下搅拌10分钟，再用2.95(0.021mmol)乙炔基三甲基硅烷处理，在室温下搅拌1h。加入2M含水HCl和冰，混合物用EtOAc萃取三次。合并有机层，随后用H2O和饱和含水NaCl洗涤，用MgSO4干燥，蒸发溶剂。将所得粗产物溶于50ml叔丁醇，用3.2g(0.023mol)KOH处理，将所得混合物回流1.5h。蒸发溶剂，使残余物在冰水与Et2O之间分配。将有机层用水洗涤，用MgSO4干燥。蒸发溶剂，硅胶柱色谱用己烷/EtOAc 9∶1洗脱，得到3.2g(80％)5-溴-6-氟-1H-吲哚，MS213(M，1Br).
23.3在压力试管内，将0.07g(5mmol)5-溴-6-氟-1H-吲哚、1-氯-4-碘苯(2.5g，10.5mmol)、250mg(1.31mmol)CuI、80mg(0.9mmol)ZnO与1.75g(12.67mmol)K2CO3在脱气NMP中的混合物在170℃下搅拌6小时。冷却至室温后，将混合物倒入50ml饱和含水NaCl中，用Et2O萃取三次。合并有机层，用Na2SO4干燥，蒸发溶剂，硅胶柱色谱用CH2Cl2/己烷1∶2洗脱，得到0.98g(60％)5-溴-1-(4-氯-苯基)-6-氟-1H-吲哚，为淡黄色-灰色固体，MS323(M，1Cl，1Br).(类似于Jens Perregaard等.J.Med.Chem.1992，35，4813-4822)23.4类似于实施例23.3，转化5-溴-6-氟-1H-吲哚和1-氟-4-碘苯，得到5-溴-1-(4-氟-苯基)-6-氟-1H-吲哚，为浅黄色固体，MS307(M，1Br).
23.5在-78℃下，向1.05g(3.2mmol)5-溴-1-(4-氯-苯基)-6-氟-1H-吲哚的THF溶液滴加3ml(4.8mmol)1.6M BuLi的己烷溶液，搅拌30分钟左右，用1.5ml(6.5mmol)三异丙基硼酸酯处理，在-78℃下搅拌10分钟，然后在0℃下搅拌30分钟。滴加0.8ml H2O与0.8ml AcOH的混合物，将所得混合物在15分钟内用0.5ml H2O2(含35％的H2O)处理，在0℃下搅拌30分钟，在室温下搅拌1h。将混合物用50ml Et2O、40ml饱和含水NaCl和10ml 1M含水Na2S2O3稀释，在室温下搅拌2小时。有机层用MgSO4干燥，蒸发溶剂。硅胶柱色谱(Et2O/己烷1∶2)得到594mg(70％)1-(4-氯-苯基)-6-氟-1H-吲哚-5-醇，为浅褐色固体。将该固体溶于1.5ml DMF，用研磨后的740mg K2CO3和900mg 1，4-二溴丁烷处理，在80℃下搅拌2小时。将混合物倒入饱和含水NaCl中，用Et2O萃取三次。合并有机层，用Na2SO4干燥，蒸发溶剂，硅胶柱色谱用己烷/Et2O 3∶1洗脱，得到180mg(14％)5-(4-溴-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-氟-1H-吲哚，为浅褐色固体，MS395(M，1Cl，1Br).
23.6类似于实施例23.5，转化5-溴-1-(4-氟-苯基)-6-氟-1H-吲哚，得到5-(4-溴-丁氧基)-6-氟-1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚，为浅黄色固体，MS379(M，1Br).
23.7在0.25ml DMF中，将30mg(0.076mmol)5-(4-溴-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-氟-1H-吲哚用75μl N-烯丙基甲基胺处理，在80℃下搅拌1h。将混合物用0.5M含水NaOH处理，用Et2O萃取三次。合并有机层，用Na2SO4干燥，蒸发溶剂，硅胶柱色谱用己烷/EtOAc 1∶1洗脱，得到25mg(85％)烯丙基-{4-[1-(4-氯-苯基)-6-氟-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-甲基-胺，为浅黄色油，MS387(MH+，1Cl).
23.8类似于实施例23.7，转化5-(4-溴-丁氧基)-1-(4-氟-苯基)-6-氟-1H-吲哚，得到烯丙基-{4-[1-(4-氟-苯基)-6-氟-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-甲基-胺，为浅黄色油，MS371(MH+).
23.9类似于实施例23.7，转化5-(4-溴-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-氟-1H-吲哚和2-(甲氨基)乙醇，得到2-({4-[1-(4-氯-苯基)-6-氟-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-甲基-氨基)-乙醇，为无色的油，MS391(MH+，1Cl).
23.10类似于实施例23.7，转化5-(4-溴-丁氧基)-1-(4-氟-苯基)-6-氟-1H-吲哚，得到2-({4-[1-(4-氟-苯基)-6-氟-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-甲基-氨基)-乙醇，MS375(MH+).
23.11类似于实施例23.7，转化5-(4-溴-丁氧基)-1-(4-氯-苯基)-6-氟-1H-吲哚和2-(乙氨基)乙醇，得到2-({4-[1-(4-氯-苯基)-6-氟-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-乙基-氨基)-乙醇，为无色的油，MS405(MH+).
23.12类似于实施例23.7，转化5-(4-溴-丁氧基)-1-(4-氟-苯基)-6-氟-1H-吲哚和2-(乙氨基)乙醇，得到2-({4-[1-(4-氟-苯基)-6-氟-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-乙基-氨基)-乙醇，为浅黄色油，MS389(MH+).
实施例2424.1将102mg(0.331mmol)5-溴-1-(4-氯-苯基)-6-氟-1H-吲哚、22mg(0.019mmol)Pd(PPh3)4、4mg(0.021mmol)CuI在1ml哌啶中的混合物加热至60℃，用55μl(0.595mmol)4-戊炔-1-醇处理。在80℃下搅拌3小时后，将混合物冷却至室温，倒入0.5M含水HCl中，用Et2O萃取三次。合并有机层，用Na2SO4干燥，蒸发溶剂，硅胶柱色谱用CH2Cl2洗脱，得到92mg(89％)5-[6-氟-1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-戊-4-炔-1-醇，为浅褐色油，MS311(M).
24.2将87mg(0.28mmol)5-[6-氟-1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-戊-4-炔-1-醇的3ml CH2Cl2溶液用0.14ml(1mmol)NEt3和80μl(0.33mmol)MsCl处理，在室温下搅拌1小时，倒入冰冷的0.5M含水HCl中，用Et2O萃取三次。合并有机层，用Na2SO4干燥，蒸发溶剂，得到93mg甲磺酸5-[6-氟-1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-戊-4-炔基酯，为浅褐色油。将31mg该油溶于DMF，用0.2ml烯丙基甲基胺处理，将混合物在80℃下搅拌2小时。将混合物倒入0.5M NaOH中，用CH2Cl2萃取，用MgSO4干燥有机层，快速色谱用CH2Cl2/MeOH 19∶1洗脱，得到24mg(89％)烯丙基-{5-[6-氟-1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-戊-4-炔基}-甲基-胺，为浅黄色油，MS365(MH+).
24.3类似于实施例24.2，转化5-[6-氟-1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-戊-4-炔-1-醇和2-(乙氨基)乙醇，得到2-({5-[6-氟-1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-戊-4-炔基}-乙基-氨基)-乙醇，为无色的油，MS383(MH+).
实施例2525.1将25mg(0.67mol)烯丙基-{4-[1-(4-氯-苯基)-6-氟-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-甲基-胺的1ml AcOH/TFA(1∶1)溶液在0℃下用70mg(1.11mmol)NaBCNH3处理，在室温下搅拌8小时。将混合物倒入冰冷的2M NaOH中，用Et2O萃取三次。蒸发溶剂，用MgSO4干燥，硅胶柱色谱用CH2Cl2/MeOH/NEt310∶1∶0.1洗脱，得到20mg(80％)烯丙基-{4-[1-(4-氯-苯基)-6-氟-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-甲基-胺，MS389(MH+).
实施例2626.1在10ml THF中，将300mg(0.96mmol){4-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-甲基胺用150mg(1.4mmol)2-氯乙基异氰酸酯处理，将混合物在室温下搅拌10小时。加入0.2ml NEt3后，将混合物搅拌另外1小时，用0.1M含水HCl处理。用Et2O萃取，合并有机层，用Na2SO4干燥，蒸发溶剂，硅胶柱色谱用CH2Cl2/MeOH/NEt310∶1∶0.1洗脱，得到60mg(16％)(4，5-二氢-噁唑-2-基)-{4-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-甲基-胺，MS382(MH+).
26.2在1.5ml THF中，将50mg(0.138mmol){4-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-甲基胺用25mg(0.21mmol)2-氯乙基硫代异氰酸酯处理，在室温下搅拌1小时，然后用约50μl三乙胺处理。蒸发溶剂，硅胶柱色谱用CH2Cl2/MeOH/NEt319∶1∶0.1洗脱，得到35mg(64％)(4，5-二氢-噻唑-2-基)-{4-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-甲基-胺，为浅黄色油，MS399(MH+).
实施例2727.1在压力试管内，将30mg(0.091mmol){4-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-甲基胺、2mg(0.009mmol)Pd(OAc)2、7mg(0.02mmol)(二环己基膦基)-联苯、44mg(0.46mmol)叔丁醇钠与20mg(0.1mmol)4-溴吡啶盐酸盐在1ml脱气甲苯中的混合物在120℃下搅拌16小时。冷却至室温后，将混合物用0.5M含水NaOH处理，用Et2O萃取三次。合并有机层，用Na2SO4干燥，蒸发溶剂，硅胶柱色谱用EtOAc/NEt3100∶3洗脱，得到30mg(81％){4-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-甲基-吡啶-4-基-胺，为浅黄色油，MS390(MH+).(类似于L.Buchwald等.J.Org.Chem.2000，65，1158-1174).
27.2类似于实施例28.1，转化{4-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-甲基胺和3-溴吡啶，得到4-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-甲基-吡啶-3-基-胺，为无色的油，MS390(MH+).
27.3在压力试管内，将100mg(0.303mmol){4-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-甲基胺的2ml 2-氯吡啶溶液用100mg KOH处理，在165℃下搅拌6小时。冷却至室温后，将混合物用饱和含水NaCl处理，用Et2O萃取三次。合并有机层，用Na2SO4干燥，蒸发溶剂，硅胶柱色谱用EtOAc/MeOH/NEt35∶1∶0.1洗脱，得到42mg(30％)4-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-甲基-吡啶-2-基-胺，为无色的油，MS390(MH+).
27.4在1ml DMF中，将20mg(0.064mmol){4-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-甲基胺和0.16ml(0.96mmol)N，N-二异丙基乙胺用41mg(0.32mmol)4-氯-2-甲基嘧啶处理，在100℃下搅拌2小时。冷却至室温后，将混合物用饱和含水NaCl处理，用Et2O萃取三次。合并有机层，用Na2SO4干燥，蒸发溶剂，硅胶柱色谱用EtOAc洗脱，得到19mg(73％){4-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基氧基]-丁基}-甲基-(2-甲基-嘧啶-4-基)-胺，为浅黄色油，MS405(MH+).
实施例A可以按照常规方式制备含有下列成分的片剂
成分 每片式I化合物10.0-100.0mg乳糖 125.0mg玉米淀粉 75.0mg滑石 4.0mg硬脂酸镁 1.0mg实施例B可以按照常规方式制备含有下列成分的胶囊剂成分 每胶囊式I化合物25.0mg乳糖 150.0mg玉米淀粉 20.0mg滑石 5.0mg实施例C注射溶液可以具有下列组成式I化合物3.0mg明胶 150.0mg苯酚 4.7mg注射溶液用水 加至1.0ml
权利要求
1.式(I)化合物 其中碳原子Ca与碳原子Cb之间的键＝＝＝＝是单键或双键，U是O或孤电子对，V是a)CH2，L是低级亚烷基或低级亚烯基，n是0至7，X是氢或者一或多个可选的卤素和/或低级烷基取代基，A1是氢、低级链烯基，或可选被羟基、低级烷氧基或低级烷硫基取代的低级烷基，A2是环烷基、环烷基-低级烷基、低级链烯基、低级炔基、杂环基，或可选被羟基、低级烷氧基或低级烷硫基取代的低级烷基，A3和A4彼此独立地是氢或低级烷基，或者A1和A2或A1和A3彼此键合构成一个环，-A1-A2-或-A1-A3-是低级亚烷基或低级亚烯基，可选地被R2取代，其中-A1-A2-或-A1-A3-的一个-CH2-基团可以可选地被NR3、S或O代替，A5和A6彼此独立地是氢或低级烷基，A7是具有两或多个碳原子的烷基、链烯基、链二烯基、环烷基、环烷基-低级烷基、芳基或芳基-低级烷基，R2是羟基、低级烷氧基、低级烷硫基、N(R4，R5)、或可选被羟基取代的低级烷基，R1、R3、R4和R5彼此独立地是氢或低级烷基，及其药学上可接受的盐和/或药学上可接受的酯，另外以上部分基团的具体含义如下，术语“烷基”——单独或与其他基团结合——表示可选被取代的含1-20个碳原子的直链或支链一价饱和脂族烃基，术语“低级烷基”——单独或与其他基团结合——表示可选被取代的含1-7个碳原子的直链或支链一价烷基，术语“环烷基”表示含3-10个碳原子的一价碳环基团，术语“低级烷氧基”表示基团R’-O-，其中R’是低级烷基，术语“低级烷硫基”表示基团R’-S-，其中R’是低级烷基，术语“链烯基”——单独或与其他基团结合——代表可选被取代的包含一条烯键和至多20个碳原子的直链或支链烃残基，术语“低级链烯基”表示可选被取代的包含一条烯键和至多7个碳原子的直链或支链烃残基，术语“链二烯基”——单独或与其他基团结合——代表可选被取代的包含2条烯键和至多20个碳原子的直链或支链烃残基，术语“低级炔基”表示可选被取代的包含一条叁键和至多7个碳原子的直链或支链烃残基，术语“低级亚烷基”表示可选被取代的含1-7个碳原子的直链或支链二价饱和脂族烃基，术语“亚烯基”表示可选被取代的包含一条烯键和至多20个碳原子的直链或支链二价烃基，术语“低级亚烯基”表示可选被取代的包含一条烯键和至多7个碳原子的直链或支链二价烃基，术语“芳基”表示苯基或萘基，其可选地被低级烷基、低级炔基、二氧代低级亚烷基、卤素、羟基、氰基、CF3、NH2、N(低级烷基)2、氨基羰基、羧基、硝基、低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷基羰基、低级烷基碳酰氧基、芳基和/或芳氧基单取代或多取代，术语“杂环基”表示可选被取代的5或6元芳族或非芳族单环杂环，它包含1、2或3个选自氮、氧和硫的杂原子，并可选地被低级烷基、低级炔基、二氧代低级亚烷基、卤素、羟基、氰基、CF3、NH2、N(低级烷基)2、氨基羰基、羧基、硝基、低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷基羰基、低级烷基碳酰氧基、芳基和/或芳氧基单取代或多取代。
2.根据权利要求1的化合物，其中碳原子Ca与碳原子Cb之间的键＝＝＝＝是单键或双键，U是O或孤电子对，V是a)CH2，L是低级亚烷基或低级亚烯基，n是0至7，X是氢或者一或多个可选的卤素和/或低级烷基取代基，A1是氢、低级链烯基，或可选被羟基、低级烷氧基或低级烷硫基取代的低级烷基，A2是环烷基、环烷基-低级烷基、低级链烯基、低级炔基，或可选被羟基、低级烷氧基或低级烷硫基取代的低级烷基，A3和A4彼此独立地是氢或低级烷基，或者A1和A2或A1和A3彼此键合构成一个环，-A1-A2-或-A1-A3-是低级亚烷基或低级亚烯基，可选地被R2取代，其中-A1-A2-或-A1-A3-的一个-CH2-基团可以可选地被NR3、S或O代替，A5和A6彼此独立地是氢或低级烷基，A7是具有两或多个碳原子的烷基、链烯基、链二烯基、环烷基、环烷基-低级烷基、芳基或芳基-低级烷基，R2是羟基、低级烷氧基、低级烷硫基、N(R4，R5)、或可选被羟基取代的低级烷基，R1、R3、R4和R5彼此独立地是氢或低级烷基，及其药学上可接受的盐和/或药学上可接受的酯。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中U是孤电子对。
4.根据权利要求1-2任一项的化合物，其中V是CH2，L是低级亚烷基。
5.根据权利要求1-2任一项的化合物，其中n是0。
6.根据权利要求1-2任一项的化合物，其中A1是氢或可选被羟基取代的低级烷基。
7.根据权利要求1-2任一项的化合物，其中A1是甲基或可选被羟基取代的乙基。
8.根据权利要求1-2任一项的化合物，其中A2是环烷基、环烷基-低级烷基、低级链烯基、低级炔基、或可选被羟基或低级烷氧基取代的低级烷基。
9.根据权利要求1-2任一项的化合物，其中A2是吡啶基、2-甲基嘧啶基、4，5-二氢噁唑基或4，5-二氢噻唑基。
10.根据权利要求1-2任一项的化合物，其中A2是吡啶-4-基。
11.根据权利要求1-2任一项的化合物，其中A2是甲基、乙基、2-羟基-乙基、正丙基或2-丙烯基。
12.根据权利要求1-2任一项的化合物，其中A1和A2彼此键合构成一个环且-A1-A2-是低级亚烷基或低级亚烯基、可选地被R2取代，其中-A1-A2-的一个-CH2-基团可以可选地被O代替，其中R2是羟基。
13.根据权利要求12的化合物，其中-A1-A2-是-(CH2)2-O-(CH2)2-。
14.根据权利要求1-2任一项的化合物，其中A3是氢。
15.根据权利要求1-2任一项的化合物，其中A3是甲基。
16.根据权利要求1-2任一项的化合物，其中A4是氢。
17.根据权利要求1-2任一项的化合物，其中A4是甲基。
18.根据权利要求1-2任一项的化合物，其中A5是氢或甲基。
19.根据权利要求1-2任一项的化合物，其中A6是氢或甲基。
20.根据权利要求1-2任一项的化合物，其中A7是低级链烯基、低级链二烯基、芳基或芳基-低级烷基，术语“低级链二烯基”表示可选被取代的包含2条烯键和至多7个碳原子的直链或支链烃残基。
21.根据权利要求1-2任一项的化合物，其中A7是苯基或苄基，可选地被1-3个取代基取代，取代基独立地选自由氟、氯、溴、CF3、乙基、乙炔基和苯基组成的组。
22.根据权利要求1-2任一项的化合物，其中A7是4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基或4-三氟苯基。
23.根据权利要求1-2任一项的化合物，其中X是氢。
24.根据权利要求1-2任一项的化合物，其中X是氟。
25.根据权利要求1-2任一项的化合物，其中碳原子Ca与碳原子Cb之间的键＝＝＝＝是双键。
26.根据权利要求1-2任一项的化合物，选自下组烯丙基-{5-[1-(4-氯-苯基)-1H-吲哚-5-基]-戊基}-甲基-胺，2-(乙基-{5-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-戊基}-氨基)-乙醇，及其药学上可接受的盐和/或药学上可接受的酯。
27.根据权利要求1-2任一项的化合物，选自下组烯丙基-{5-[1-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-5-基]-戊基}-甲基-胺，及其药学上可接受的盐。
28.根据权利要求1-2任一项的化合物，选自下组2-(乙基-{5-[1-(4-氟-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-基]-戊基}-氨基)-乙醇，及其药学上可接受的盐和/或药学上可接受的酯。
29.用于制备根据权利要求1-28任一项的化合物的方法，该方法包含使式(III)化合物 与化合物NHA1，A2反应，其中M是甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯、Cl、Br或I，P是A7或保护基团，A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7、L、V、X、n和碳原子Ca与碳原子Cb之间的键＝＝＝＝是如权利要求1所定义的。
30.通过根据权利要求29的方法制备的根据权利要求1-28任一项的化合物。
31.药物组合物，包含根据权利要求1-28任一项的化合物和药学上可接受的载体和/或助剂。
32.用作治疗活性物质的根据权利要求1-2任一项的化合物。
33.用作治疗活性物质的根据权利要求1-2任一项的化合物，用于治疗和/或预防与OSC有关的疾病。
34.根据权利要求1-28任一项的化合物的用途，用于治疗和/或预防与OSC有关的疾病。
35.根据权利要求1-28任一项的化合物的用途，用于治疗和/或预防高胆固醇血、高脂血、动脉硬化、血管疾病、霉菌病、寄生物感染、胆石、肿瘤和/或过度增殖性障碍，和/或用于治疗和/或预防葡萄糖耐量减低和糖尿病。
36.根据权利要求1-28任一项的化合物在药物制备中的用途，该药物用于治疗和/或预防与OSC有关的疾病。
37.根据权利要求1-28任一项的化合物在药物制备中的用途，该药物用于治疗和/或预防高胆固醇血、高脂血、动脉硬化、血管疾病、霉菌病、寄生物感染、胆石、肿瘤和/或过度增殖性障碍，和/或用于治疗和/或预防葡萄糖耐量减低和糖尿病。
全文摘要
本发明涉及式(I)化合物，其中U、A
文档编号C07D401/12GK1733723SQ20051009346
公开日2006年2月15日 申请日期2001年11月21日 优先权日2000年11月28日
发明者J·艾克曼, J·埃比, H·德姆洛, O·莫兰德, N·潘戴, T·韦勒 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司