专利名称：Dl－奈必洛尔及其盐酸盐的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种β-受体阻滞剂的制备方法，尤其涉及DL-奈必洛尔及其盐酸盐的制备方法。
背景技术：
奈必洛尔(DL-Nibivolol)为一种兼有血管扩张作用的心脏选择性β-受体阻滞剂，主要用于治疗原发性高血压，它具有疗效显著、服药方便、不良反应少等优点，是一个新的有前途的降压药物。奈必洛尔最初由美国Johnson& Johnson公司研制开发。1997年首次在德国和荷兰获准上市用于治疗原发性高血压。2004年5月，β受体阻断剂Nebilet(奈必洛尔)在美国获得上市批准，在北美地区开始了市场经历。
奈必洛尔有四个手性碳原子，共有八个异构体，而用于治疗原发性高血压药用目标产物为其中一对对映异构体，即D-Nibivolol和L-Nibivolol的混合物DL-奈必洛尔(DL-Nibivolol)。
美国Johnson & Johnson公司拥有的专利EP0145067和US4654362，系最初研制开发合成DL-奈必洛尔(DL-Nibivolol)的方法。该专利以苯并四氢吡喃环氧结构物为关键中间体，按照合成路线1合成DL-奈必洛尔 苯并四氢吡喃环氧结构物
合成路线1美国Johnson & Johnson公司拥有的另一专利EP0334429是在EP0145067和US4654362的基础上，合成L-奈必洛尔(L-Nibivolol)的专利。其中的合成方法见合成路线2 合成路线2文献Tetrahedron 2000，56，6339-6344报道了一条类似专利EP0334429路线，用于合成D-奈必洛尔(D-Nibivolol)，见合成路线3
合成路线3该文献实际上是利用了EP0145067的专利方法来合成D-奈必洛尔，但是采用了不同于专利的方法来合成以上路线中的两个关键中间体。
文献J.Am.Chem.Soc.1998，120，8340-8347报道了另一条合成合成D-奈必洛尔(D-Nibivolol)方法，见合成路线4 合成路线4该合成方法中采用了NaBH(OAc)3作为缩合反应中的催化剂，NaBH(OAc)3不容易制备，很难获得，而且用NaBH(OAc)3做催化剂，对于以上缩合并还原反应来讲，并不适合，因为，NaBH(OAc)3的还原活性高，很容易将原料的醛基直接还原，从而不进行缩合反应；因此，合成路线4中的缩合反应，不符合产业化要求。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种新的符合产业化要求的制备DL-奈必洛尔及其盐酸盐的方法。
合成路线如下
本发明所要解决的技术问题是通过以下技术途径来实现的制备DL-奈必洛尔及其盐酸盐的方法，包括以下步骤1)按现有技术方法制备中间体通式化合物I和II 中间体化合物I
其中，R选自氢原子或苄基；P1选自氢原子、三甲基硅、叔丁基二甲基硅、叔丁基二乙基硅、四氢吡喃基或对甲基苯磺酸根； 中间体化合物II其中，P2选自三甲基硅、叔丁基二甲基硅或叔丁基二乙基硅；2)将通式化合物I和II进行催化加氢缩合，然后依次进行脱保护基、成盐酸盐、选择性结晶、重结晶即得DL-奈必洛尔盐酸盐成品。
上述制备方法中，步骤2)中所述的加氢缩合反应所用的催化剂为5％Pd-CaCO3-1～5％Pb催化剂或者活性镍催化剂；所述的5％Pd-CaCO3-1～5％Pb催化剂制备方式为用碳酸钙做骨架，加入1～5％的铅使钯部分中毒的5％钯催化剂，简称为5％Pd-CaCO3-1～5％Pb催化剂。催化剂5％Pd-CaCO3-1～5％Pb可从市场购买得到(如可购于Acros公司)。
5％Pd-CaCO3-1～5％Pb催化剂能够使关键中间体I和II的缩合在反应条件相对温和的条件下，高收率地转化为下一步产物，且纯度高，几乎不产生副产物与其他杂质。TLC点板，产物点为主要点，看不到杂质点；活性镍催化剂的制备方法如下在搪玻反应釜中加入20～40目的铝镍合金一重量份(含镍50％)，去离子水5～20重量份。用夹套冷冻盐水将釜内温度冷至5℃以下。缓慢加入分析纯的氢氧化钠1.5～2.5重量份，加料速度以温度不超过5℃为宜。加料结束后，在-5～5℃反应30分钟。用去离子水置换碱水，直到pH为7为止。用无水乙醇置换6次，即得到所需的活性镍催化剂。该催化剂能够使关键中间体I和II的缩合在相对温和的反应条件条件下进行，高收率地转化为下一步产物，且纯度高，几乎不产生副产物与其他杂质。TLC点板，产物点为主要点，看不到杂质点。
步骤2)中所述的结晶方法如下用重量为奈必洛尔粗品重量5～10倍的绝对无水乙醇或者绝对无水异丙醇将奈必洛尔粗品溶解，再加入为奈必洛尔粗品重量1％的针用活性炭脱色10～30分钟，然后通冷冻盐水，在-20～-30℃环境下进行结晶。结晶时间为2～3天。
中间体通式化合物I的制备可参照文献Tetrahedron 2000，56，6339-6344所述的方法直接或者进一步合成；中间体通式化合物II可参照文献J.Am.Chem.Soc.1998，120，8340-8347所述的方法直接得到。
本发明方法具有切实可行，成本低，可产业化等优点。
以下通过实施例来进一步描述本发明的有益效果，应该理解的是，这些实施例仅用于例证的目的，决不限制本发明的保护范围。
具体实施例方式1、合成2-氨基-1-(6-氟-3，4-二氢-2-H-苯并吡喃)-1-乙醇(中间体化合物I-A)按照文献Tetrahedron 2000，56，6339-6344的方法以对氟苯酚为原料，可直接得到化合物2-氨基-1-(6-氟-3，4-二氢-2-H-苯并吡喃)-1-乙醇(中间体化合物I-A)。
2、合成2-氨基-1-(6-氟-3，4-二氢-2-H-苯并吡喃)-1-三甲基硅乙醚(中间体化合物I-B)将45公斤2-氨基-1-(6-氟-3，4-二氢-2-H-苯并吡喃)-1-乙醇(中间体化合物I-A)加入到500L的搪玻反应釜中，用300L二氯甲烷溶解，用冷冻盐水冷却到10℃以下，加入碳酸氢钠20公斤，控制温度在10℃以下滴加三甲基氯硅烷25公斤，滴完在20℃反应8小时。然分散在1000L 10％食盐水中，分离，水层用100L二氯甲烷提取一次，合并二氯甲烷层，用50L×3的去离子水洗三次，减压蒸干二氯甲烷，得到55公斤深红色粘稠状液体，即中间体化合物I-B，收率96.6％，TLC点板为一个点。
3、合成2-氨基-1-(6-氟-3，4-二氢-2-H-苯并吡喃)-1-叔丁基二甲基硅乙醚(中间体化合物I-C)将45公斤2-氨基-1-(6-氟-3，4-二氢-2-H-苯并吡喃)-1-乙醇(中间体化合物I-A)加入到500L的搪玻反应釜中，用300L二氯甲烷溶解，用冷冻盐水冷却到10℃以下，加入碳酸氢钠20公斤，控制温度在10℃以下滴加叔丁基二甲基氯硅烷30公斤，滴完在15℃反应4小时。然分散在1000L 10％食盐水中，分离，水层用100L二氯甲烷提取一次，合并二氯甲烷层，用50L×3的去离子水洗三次，减压蒸干二氯甲烷，得到60公斤深红色粘稠状液体，即中间体化合物I-C，收率90.8％，TLC点板为一个点。
4、合成2-氨基-1-(6-氟-3，4-二氢-2-H-苯并吡喃)-1-叔丁基二乙基硅乙醚(中间体化合物I-D)将45公斤2-氨基-1-(6-氟-3，4-二氢-2-H-苯并吡喃)-1-乙醇(中间体化合物I-A)加入到500L的搪玻反应釜中，用300L二氯甲烷溶解，用冷冻盐水冷却到10℃以下，加入碳酸氢钠20公斤，控制温度在10℃以下滴加叔丁基二乙基氯硅烷35公斤，滴完在15℃反应4小时。然分散在1000L 10％食盐水中，分离，水层用100L二氯甲烷提取一次，合并二氯甲烷层，用50L×3的去离子水洗三次，减压蒸干二氯甲烷，得到65公斤深红色粘稠状液体，既中间体化合物I-D，收率90.5％，TLC点板为一个点。
5、合成2-氨基-1-(6-氟-3，4-二氢-2-H-苯并吡喃)-1-(2-四氢吡喃)-乙醚(中间体化合物I-E)将45公斤2-氨基-1-(6-氟-3，4-二氢-2-H-苯并吡喃)-1-乙醇(中间体化合物I-A)加入到500L的搪玻反应釜中，用300L二氯甲烷溶解，用冷冻盐水冷却到10℃以下，加入对甲苯磺酸吡啶盐2公斤，控制温度在10℃以下加入3，4-二氢吡喃18公斤，在35℃反应8小时。然分散在1000L 10％食盐水中，分离，水层用100L二氯甲烷提取一次，合并二氯甲烷层，用50L×3的去离子水洗三次，减压蒸干二氯甲烷，得到56公斤深红色粘稠状液体，既中间体化合物I-E，收率89.9％，TLC点板为一个点。
6、合成2-氨基-1-(6-氟-3，4-二氢-2-H-苯并吡喃)-1-对甲苯磺酸乙酯(中间体化合物I-F)将45公斤2-氨基-1-(6-氟-3，4-二氢-2-H-苯并吡喃)-1-乙醇(中间体化合物I-A)加入到500L的搪玻反应釜中，用400L二氯甲烷溶解，用冷冻盐水冷却到10℃以下，加入吡啶20公斤，控制温度在10℃以下加入对甲苯磺酰氯40公斤，在45℃反应6小时。然分散在1000L 10％食盐水中，分离，水层用100L二氯甲烷提取一次，合并二氯甲烷层，用50L×3的去离子水洗三次，减压蒸干二氯甲烷，得到73公斤深红色粘稠状液体，既中间体化合物I-F，收率95.1％，TLC点板为一个点。
7、合成2-苄胺基-1-(6-氟-3，4-二氢-2-H-苯并吡喃)-1-乙醇(中间体化合物I-G)以2-氨基-1-(6-氟-3，4-二氢-2-H-苯并吡喃)-1-乙醇(中间体化合物I-A)为原料，经过酰胺化，还原，得到中间体化合物I-G，反应式如下 将50公斤2-氨基-1-(6-氟-3，4-二氢-2-H-苯并吡喃)-1-乙醇(中间体化合物I-A)，加入到500L搪玻反应釜中，加入200L二氯甲烷，搅拌溶解，用冷冻盐水控制温度在20℃下滴加苯甲酰氯45公斤和100L二氯甲烷的溶液，滴完在0～20℃反应4小时。然后，加入100L水，搅拌30分钟，静置20分钟，分去水层。二氯甲烷层再用100L水洗两次，减压蒸干二氯甲烷，得到深红色粘稠状物，即得到2-苯甲酰胺基-1-(6-氟-3，4-二氢-2-H-苯并吡喃)-1-苯甲酸乙酯80公斤，收率81.8％，TLC点板为一个点。
在1000L的搪玻反应釜中，加入400L四氢呋喃，40公斤硼氢化钾，50公斤氯化锌，用冷却水冷却，40℃下搅拌2小时。然后滴加2-苯甲酰胺基-1-(6-氟-3，4-二氢-2-H-苯并吡喃)-1-苯甲酸乙酯50公斤和200L甲苯组成的溶液，滴完在80～90℃下回流反应10小时。冷却到常温，甩滤，用200L甲苯洗滤渣，合并所有滤液至1500L分离器中，用200L水×3萃取，洗涤三次。减压蒸干甲苯，得到淡黄色粘稠状物质，即为2-苄胺基-1-(6-氟-3，4-二氢-2-H-苯并吡喃)-1-乙醇(中间体化合物I-G)30公斤。收率74.1％，TLC点板为一个点。
8、合成2-苄胺基-1-(6-氟-3，4-二氢-2-H-苯并吡喃)-1-三甲基硅乙醚(中间体化合物I-H)将31公斤2-苄胺基-1-(6-氟-3，4-二氢-2-H-苯并吡喃)-1-乙醇(中间体化合物I-G)加入到500L的搪玻反应釜中，用300L二氯甲烷溶解，用冷冻盐水冷却到10℃以下，加入碳酸氢钠20公斤，控制温度在10℃以下滴加三甲基氯硅烷13公斤，滴完在20℃反应8小时。然分散在1000L 10％食盐水中，分离，水层用100L二氯甲烷提取一次，合并二氯甲烷层，用50L×3的去离子水洗三次，减压蒸干二氯甲烷，得到35公斤深红色粘稠状液体，即中间体化合物I-H，收率95.5％，TLC点板为一个点。
9、合成2-苄胺基-1-(6-氟-3，4-二氢-2-H-苯并吡喃)-1-叔丁基二甲基硅乙醚(中间体化合物I-I)将31公斤2-苄胺基-1-(6-氟-3，4-二氢-2-H-苯并吡喃)-1-乙醇(中间体化合物I-G)加入到500L的搪玻反应釜中，用300L二氯甲烷溶解，用冷冻盐水冷却到10℃以下，加入碳酸氢钠20公斤，控制温度在10℃以下滴加叔丁基二甲基氯硅烷15公斤，滴完在15℃反应4小时。然分散在1000L 10％食盐水中，分离，水层用100L二氯甲烷提取一次，合并二氯甲烷层，用50L×3的去离子水洗三次，减压蒸干二氯甲烷，得到39公斤深红色粘稠状液体，即中间体化合物I-I，收率95.3％，TLC点板为一个点。
10、合成2-苄胺基-1-(6-氟-3，4-二氢-2-H-苯并吡喃)-1-叔丁基二乙基硅乙醚(中间体化合物I-J)将31公斤2-苄胺基-1-(6-氟-3，4-二氢-2-H-苯并吡喃)-1-乙醇(中间体化合物I-G)加入到500L的搪玻反应釜中，用300L二氯甲烷溶解，用冷冻盐水冷却到10℃以下，加入碳酸氢钠20公斤，控制温度在10℃以下滴加叔丁基二乙基氯硅烷17公斤，滴完在15℃反应4小时。然分散在1000L 10％食盐水中，分离，水层用100L二氯甲烷提取一次，合并二氯甲烷层，用50L×3的去离子水洗三次，减压蒸干二氯甲烷，得到40公斤深红色粘稠状液体，既中间体化合物I-J，收率91.4％，TLC点板为一个点。
11、合成2-苄胺基-1-(6-氟-3，4-二氢-2-H-苯并吡喃)-1-(2-四氢吡喃)-乙醚(中间体化合物I-K)将31公斤2-苄胺基-1-(6-氟-3，4-二氢-2-H-苯并吡喃)-1-乙醇(中间体化合物I-G)加入到500L的搪玻反应釜中，用300L二氯甲烷溶解，用冷冻盐水冷却到10℃以下，加入对甲苯磺酸吡啶盐2公斤，控制温度在10℃以下加入3，4-二氢吡喃10公斤，在35℃反应8小时。然分散在1000L 10％食盐水中，分离，水层用100L二氯甲烷提取一次，合并二氯甲烷层，用50L×3的去离子水洗三次，减压蒸干二氯甲烷，得到38公斤深红色粘稠状液体，既中间体化合物I-K，收率95.8％，TLC点板为一个点。
12、合成2-苄胺基-1-(6-氟-3，4-二氢-2-H-苯并吡喃)-1--对甲苯磺酸乙酯(中间体化合物I-L)将31公斤2-苄胺基-1-(6-氟-3，4-二氢-2-H-苯并吡喃)-1-乙醇(中间体化合物I-G)加入到500L的搪玻反应釜中，用300L二氯甲烷溶解，用冷冻盐水冷却到10℃以下，加入吡啶20公斤，控制温度在10℃以下加入对甲苯磺酰氯21公斤，在45℃反应6小时。然分散在1000L 10％食盐水中，分离，水层用100L二氯甲烷提取一次，合并二氯甲烷层，用50L×3的去离子水洗三次，减压蒸干二氯甲烷，得到35公斤深红色粘稠状液体，既中间体化合物I-L，收率95.7％，TLC点板为一个点。
采用文献J.Am.Chem.Soc.1998，120，8340-8347的方法可直接得到下述化合物1)、2-三甲基硅烷氧基-2-(6-氟-3，4-二氢-2-H-苯并吡喃)乙醛(中间体化合物II-A)。
2)、2-叔丁基二甲基硅烷氧基-2-(6-氟-3，4-二氢-2-H-苯并吡喃)乙醛(中间体化合物II-B)。
3)、2-叔丁基二乙基硅烷氧基-2-(6-氟-3，4-二氢-2-H-苯并吡喃)乙醛(中间体化合物II-C)。
在300L搪玻反应釜中加入20～40目的铝镍合金12kg(含镍50％)，去离子水100L。用夹套冷冻盐水将釜内温度冷至5℃以下。缓慢加入分析纯的氢氧化钠19.2kg，加料速度以温度不超过5℃为宜。加料结束后，在0℃反应30分钟。用去离子水置换碱水，直到pH为7为止。用无水乙醇置换6次，即得到所需的活性镍6kg。
以2-苄胺基-1-(6-氟-3，4-二氢-2-H-苯并吡喃)-1-乙醇(中间体化合物I-G)和2-三甲基硅烷氧基-2-(6-氟-3，4-二氢-2-H-苯并吡喃)乙醛(中间体化合物II-A)为原料，用5％Pd-CaCO3-1～5％Pb催化剂做缩合并还原，然后用HCl处理得到盐酸奈必洛尔粗品。合成路线如下
将30公斤2-苄胺基-1-(6-氟-3，4-二氢-2-H-苯并吡喃)-1-乙醇(中间体化合物I-G)和25公斤2-三甲基硅烷氧基-2-(6-氟-3，4-二氢-2-H-苯并吡喃)乙醛(中间体化合物II-A)加入到500L的高压釜中，加入300L无水乙醇，再加入5％Pd-CaCO3-1～5％Pb催化剂3公斤。
然后，进行加氢反应氢气压力为0.5～5.0Mpa；反应温度为60℃；反应时间为24hr。
加氢反应结束后，卸氢气压力，用氮气置换。氮气压滤，滤渣为废5％Pd-CaCO3-1～5％Pb催化剂，存放入于去离子水中，集中处理后回收套用。淡黄色滤液在真空度为-0.09MPa，温度为80C下减压蒸馏，得到淡红色粘稠物，为本实施例目的化合物粗品(化合物III-A)50公斤。收率89.7％。TLC点板，产物点为主要点，看不到杂质点。
在500L搪玻反映釜中，加入以上化合物III-A(红色粘稠物)50公斤，加入200L的绝对无水乙醇溶解，并加入10公斤干HCl气体与200L绝对无水乙醇配成的绝对无水盐酸乙醇，加热搅拌反应。温度控制60℃；反应时间10hr。
反应结束后，通冷冻盐水，在-30℃环境下进行结晶。结晶时间为3天。白色结晶经过离心机摔滤即得到奈必洛尔粗品35公斤。收率89.6％，TLC点板，产物点为主要点，看不到杂质点。
在500L搪玻反应釜中加入以上奈必洛尔粗品30公斤，加入200L绝对无水乙醇，加热搅拌溶解，再加入奈必洛尔粗品重量300克针用活性炭脱色30分钟，趁热过滤掉活性炭。
滤液转移至结晶釜，通冷冻盐水，在-30℃环境下进行结晶。结晶时间为3天。白色结晶经过离心机摔滤后，再用绝对无水乙醇经过以上六次重结晶操作，即得到DL-奈必洛尔成品10公斤。收率33％，TLC点板为一个点。HPLC分析，纯度大于99％。
以2-苄胺基-1-(6-氟-3，4-二氢-2-H-苯并吡喃)-1-乙醇(中间体化合物I-G)和2-三甲基硅烷氧基-2-(6-氟-3，4-二氢-2-H-苯并吡喃)乙醛(中间体化合物II-A)为原料，按照实施例1的路线，用活性镍催化剂做缩合并还原，然后用HCl处理得到盐酸奈必洛尔粗品。
将30公斤2-苄胺基-1-(6-氟-3，4-二氢-2-H-苯并吡喃)-1-乙醇(中间体化合物I-H)和25公斤2-三甲基硅烷氧基-2-(6-氟-3，4-二氢-2-H-苯并吡喃)乙醛(中间体化合物II-A)加入到500L的高压釜中，加入300L无水乙醇，再加入活性镍催化剂3公斤。
然后，进行加氢反应氢气压力为0.5～5.0Mpa；反应温度为80℃；反应时间为24hr。
加氢反应结束后，卸氢气压力，用氮气置换。氮气压滤，滤渣为废活性镍催化剂，存放入于去离子水中，集中处理后回收套用。淡黄色滤液在真空度为-0.09MPa，温度为80℃下减压蒸馏，得到淡红色粘稠物，为本实施例目的化合物粗品(化合物III-A)48公斤。收率86.2％。TLC点板，产物点为主要点，看不到杂质点。
在500L搪玻反映釜中，加入以上化合物III-A(红色粘稠物)48公斤，加入200L的绝对无水乙醇溶解，并加入10公斤干HCl气体与200L绝对无水乙醇配成的绝对无水盐酸乙醇，加热搅拌反应。温度控制50℃；反应时间20hr。
反应结束后，通冷冻盐水，在-30℃环境下进行结晶。结晶时间为2天。白色结晶经过离心机摔滤即得到奈必洛尔粗品30公斤。收率79.0％，TLC点板，产物点为主要点，看不到杂质点。
在500L搪玻反应釜中加入以上奈必洛尔粗品30公斤，加入200L绝对无水异丙醇，加热搅拌溶解，再加入奈必洛尔粗品重量300克针用活性炭脱色20分钟，趁热过滤掉活性炭。
滤液转移至结晶釜，通冷冻盐水，在-20环境下进行结晶。结晶时间为3天。白色结晶经过离心机摔滤后，再用绝对无水异丙醇经过以上八次重结晶操作，即得到DL-奈必洛尔成品10公斤。收率33％，TLC点板为一个点。HPLC分析，纯度大于99％。
以2-氨基-1-(6-氟-3，4-二氢-2-H-苯并吡喃)-1-三甲基硅乙醚(中间体化合物I-B)和2-三甲基硅烷氧基-2-(6-氟-3，4-二氢-2-H-苯并吡喃)乙醛(中间体化合物II-A)为原料，用活性镍催化剂做缩合并还原，然后用HCl处理得到盐酸奈必洛尔粗品。合成路线如下 将23公斤2-氨基-1-(6-氟-3，4-二氢-2-H-苯并吡喃)-1-三甲基硅乙醚(中间体化合物I-B)和21公斤2-三甲基硅烷氧基-2-(6-氟-3，4-二氢-2-H-苯并吡喃)乙醛(中间体化合物II-A)加入到500L的高压釜中，加入300L无水甲醇，再加入活性镍催化剂2.3公斤。
然后，进行加氢反应氢气压力为0.5～5.0Mpa；反应温度为80℃；反应时间为24hr。
加氢反应结束后，卸氢气压力，用氮气置换。氮气压滤，滤渣为废活性镍催化剂，存放入于去离子水中，集中处理后回收套用。淡黄色滤液在真空度为-0.09MPa，温度为80℃下减压蒸馏，得到淡红色粘稠物，为本实施例目的化合物粗品(化合物III-B)40公斤。收率94.3％。TLC点板，产物点为主要点，看不到杂质点。
在500L搪玻反映釜中，加入以上化合物III-B(红色粘稠物)40公斤，加入200L的绝对无水乙醇溶解，并加入8公斤干HCl气体与200L绝对无水乙醇配成的绝对无水盐酸乙醇，加热搅拌反应。温度控制40℃；反应时间20hr。
反应结束后，通冷冻盐水，在-20环境下进行结晶。结晶时间为3天。白色结晶经过离心机摔滤即得到奈必洛尔粗品30公斤。收率89.5％，TLC点板，产物点为主要点，看不到杂质点。
在500L搪玻反应釜中加入以上奈必洛尔粗品30公斤，加入200L绝对无水异丙醇，加热搅拌溶解，再加入奈必洛尔粗品重量300克针用活性炭脱色30分钟，趁热过滤掉活性炭。
滤液转移至结晶釜，通冷冻盐水，在-30℃环境下进行结晶。结晶时间为3天。白色结晶经过离心机摔滤后，再用绝对无水异丙醇经过以上六次重结晶操作，即得到DL-奈必洛尔成品10公斤。收率33％，TLC点板为一个点。HPLC分析，纯度大于99％。
以2-苄胺基-1-(6-氟-3，4-二氢-2-H-苯并吡喃)-1-叔丁基二甲基硅乙醚(中间体化合物I-I)和2-叔丁基二甲基硅烷氧基-2-(6-氟-3，4-二氢-2-H-苯并吡喃)乙醛(中间体化合物II-B)为原料，用5％Pd-CaCO3-1～5％Pb催化剂做缩合并还原，然后用HCl处理得到盐酸奈必洛尔粗品。合成路线如下
将35公斤2-苄胺基-1-(6-氟-3，4-二氢-2-H-苯并吡喃)-1-叔丁基二甲基硅乙醚(中间体化合物I-I)和25公斤2-叔丁基二甲基硅烷氧基-2-(6-氟-3，4-二氢-2-H-苯并吡喃)乙醛(中间体化合物II-B)加入到500L的高压釜中，加入300L无水异丙醇，再加入5％Pd-CaCO3-1～5％Pb催化剂3.5公斤。
然后，进行加氢反应氢气压力为0.5～5.0Mpa；反应温度为70℃；反应时间为14hr。
加氢反应结束后，卸氢气压力，用氮气置换。氮气压滤，滤渣为废5％Pd-CaCO3-1～5％Pb催化剂，存放入于去离子水中，集中处理后回收套用。淡黄色滤液在真空度为-0.09MPa，温度为80℃下减压蒸馏，得到淡红色粘稠物，为本实施例目的化合物粗品(化合物III-C)55公斤。收率97.0％。TLC点板，产物点为主要点，看不到杂质点。
在500L搪玻反映釜中，加入以上化合物III-C(红色粘稠物)55公斤，加入200L的绝对无水乙醇溶解，并加入10公斤干HCl气体与200L绝对无水乙醇配成的绝对无水盐酸乙醇，加热搅拌反应。温度控制50℃；反应时间20hr。
反应结束后，通冷冻盐水，在-20℃环境下进行结晶。结晶时间为3天。白色结晶经过离心机摔滤即得到奈必洛尔粗品30公斤。收率85.2％，TLC点板，产物点为主要点，看不到杂质点。
在500L搪玻反应釜中加入以上奈必洛尔粗品30公斤，加入200L绝对无水乙醇，加热搅拌溶解，再加入奈必洛尔粗品重量300克针用活性炭脱色20分钟，趁热过滤掉活性炭。
滤液转移至结晶釜，通冷冻盐水，在-30℃环境下进行结晶。结晶时间为2天。白色结晶经过离心机摔滤后，再用绝对无水乙醇经过以上八次重结晶操作，即得到DL-奈必洛尔成品10公斤。收率33％，TLC点板为一个点。HPLC分析，纯度大于99％。
以2-苄胺基-1-(6-氟-3，4-二氢-2-H-苯并吡喃)-1-叔丁基二乙基硅乙醚(中间体化合物I-J)和2-叔丁基二乙基硅烷氧基-2-(6-氟-3，4-二氢-2-H-苯并吡喃)乙醛(中间体化合物II-C)为原料，用活性镍催化剂做缩合并还原，然后用HCl处理得到盐酸奈必洛尔粗品。合成路线如下
将36公斤2-苄胺基-1-(6-氟-3，4-二氢-2-H-苯并吡喃)-1-叔丁基二乙基硅乙醚(中间体化合物I-J)和26公斤2-叔丁基二乙基硅烷氧基-2-(6-氟-3，4-二氢-2-H-苯并吡喃)乙醛(中间体化合物II-C)加入到500L的高压釜中，加入300L无水甲醇，再加入活性镍催化剂2.3公斤。
然后，进行加氢反应氢气压力为0.5～5.0Mpa；反应温度为60℃；反应时间为24hr。
加氢反应结束后，卸氢气压力，用氮气置换。氮气压滤，滤渣为废活性镍催化剂，存放入于去离子水中，集中处理后回收套用。淡黄色滤液在真空度为-0.09MPa，温度为80℃下减压蒸馏，得到淡红色粘稠物，为本实施例目的化合物粗品(化合物III-D)55公斤。收率94.2％。TLC点板，产物点为主要点，看不到杂质点。
在500L搪玻反映釜中，加入以上化合物III-D(红色粘稠物)55公斤，加入300L的绝对无水乙醇溶解，并加入8公斤干HCl气体与150L绝对无水乙醇配成的绝对无水盐酸乙醇，加热搅拌反应。温度控制60℃；反应时间5hr。
反应结束后，通冷冻盐水，在-30℃环境下进行结晶。结晶时间为3天。白色结晶经过离心机摔滤即得到奈必洛尔粗品29公斤。收率88.3％，TLC点板，产物点为主要点，看不到杂质点。
在500L搪玻反应釜中加入以上奈必洛尔粗品29公斤，加入200L绝对无水异丙醇，加热搅拌溶解，再加入奈必洛尔粗品重量300克针用活性炭脱色30分钟，趁热过滤掉活性炭。
滤液转移至结晶釜，通冷冻盐水，在-30℃环境下进行结晶。结晶时间为2天。白色结晶经过离心机摔滤后，再用绝对无水异丙醇经过以上六次重结晶操作，即得到DL-奈必洛尔成品10公斤。收率34.5％，TLC点板为一个点。HPLC分析，纯度大于99％。
以2-苄胺基-1-(6-氟-3，4-二氢-2-H-苯并吡喃)-1-(2-四氢吡喃)-乙醚(中间体化合物I-K)和2-叔丁基二乙基硅烷氧基-2-(6-氟-3，4-二氢-2-H-苯并吡喃)乙醛(中间体化合物II-C)为原料，用活性镍催化剂做缩合并还原，然后用HCl处理得到盐酸奈必洛尔粗品。合成路线如下 将32公斤2-苄胺基-1-(6-氟-3，4-二氢-2-H-苯并吡喃)-1-(2-四氢吡喃)-乙醚(中间体化合物I-K)和26公斤2-叔丁基二乙基硅烷氧基-2-(6-氟-3，4-二氢-2-H-苯并吡喃)乙醛(中间体化合物II-C)加入到500L的高压釜中，加入300L无水甲醇，再加入活性镍催化剂3.2公斤。
然后，进行加氢反应氢气压力为0.5～5.0Mpa；反应温度为70℃；反应时间为10hr。
加氢反应结束后，卸氢气压力，用氮气置换。氮气压滤，滤渣为废活性镍催化剂，存放入于去离子水中，集中处理后回收套用。淡黄色滤液在真空度为-0.09MPa，温度为80℃下减压蒸馏，得到淡红色粘稠物，为本实施例目的化合物粗品(化合物III-E)53公斤。收率95.9％。TLC点板，产物点为主要点，看不到杂质点。
在500L搪玻反映釜中，加入以上化合物III-E(红色粘稠物)53公斤，加入300L的绝对无水乙醇溶解，并加入8公斤干HCl气体与150L绝对无水乙醇配成的绝对无水盐酸乙醇，加热搅拌反应。温度控制60℃；反应时间5hr。
反应结束后，通冷冻盐水，在-30℃环境下进行结晶。结晶时间为3天。白色结晶经过离心机摔滤即得到奈必洛尔粗品30公斤。收率90.7％，TLC点板，产物点为主要点，看不到杂质点。
在500L搪玻反应釜中加入以上奈必洛尔粗品30公斤，加入200L绝对无水乙醇，加热搅拌溶解，再加入奈必洛尔粗品重量300克针用活性炭脱色20分钟，趁热过滤掉活性炭。
滤液转移至结晶釜，通冷冻盐水，在-20℃环境下进行结晶。结晶时间为3天。白色结晶经过离心机摔滤后，再用绝对无水乙醇经过以上八次重结晶操作，即得到DL-奈必洛尔成品10公斤。收率33％，TLC点板为一个点。HPLC分析，纯度大于99％。
以2-苄胺基-1-(6-氟-3，4-二氢-2-H-苯并吡喃)-1--对甲苯磺酸乙酯(中间体化合物I-L)和2-三甲基硅烷氧基-2-(6-氟-3，4-二氢-2-H-苯并吡喃)乙醛(中间体化合物II-A)为原料，用活性镍催化剂做缩合并还原，然后用HCl处理得到盐酸奈必洛尔粗品。合成路线如下
将38公斤2-苄胺基-1-(6-氟-3，4-二氢-2-H-苯并吡喃)-1--对甲苯磺酸乙酯(中间体化合物I-L)和21公斤2-三甲基硅烷氧基-2-(6-氟-3，4-二氢-2-H-苯并吡喃)乙醛(中间体化合物II-A)加入到500L的高压釜中，加入300L无水甲醇，再加入活性镍催化剂3.8公斤。
然后，进行加氢反应氢气压力为0.5～5.0Mpa；反应温度为70℃；反应时间为18hr。
加氢反应结束后，卸氢气压力，用氮气置换。氮气压滤，滤渣为废活性镍催化剂，存放入于去离子水中，集中处理后回收套用。淡黄色滤液在真空度为-0.09MPa，温度为80℃条件下减压蒸馏，得到淡红色粘稠物，为本实施例目的化合物粗品(化合物III-F)50公斤。收率88.8％。TLC点板，产物点为主要点，看不到杂质点。
在500L搪玻反映釜中，加入以上化合物III-F(红色粘稠物)50公斤，加入200L的绝对无水乙醇溶解，并加入8公斤干HCl气体与200L绝对无水乙醇配成的绝对无水盐酸乙醇，加热搅拌反应。温度控制40℃；反应时间10hr。
反应结束后，通冷冻盐水，在-30℃环境下进行结晶。结晶时间为3天。白色结晶经过离心机摔滤即得到奈必洛尔粗品28公斤。收率88.2％，TLC点板，产物点为主要点，看不到杂质点。
在500L搪玻反应釜中加入以上奈必洛尔粗品28公斤，加入200L绝对无水异丙醇，加热搅拌溶解，再加入奈必洛尔粗品重量300克针用活性炭脱色30分钟，趁热过滤掉活性炭。
滤液转移至结晶釜，通冷冻盐水，在-20℃环境下进行结晶。结晶时间为2天。白色结晶经过离心机摔滤后，再用绝对无水异丙醇经过以上八次重结晶操作，即得到DL-奈必洛尔成品9公斤。收率32％，TLC点板为一个点。HPLC分析，纯度大于99％。
权利要求
1.制备DL-奈必洛尔及其盐酸盐的方法，包括以下步骤1)按现有技术方法制备中间体通式化合物I和II 中间体通式化合物I其中，R选自氢原子或苄基；P1选自氢原子、三甲基硅、叔丁基二甲基硅、叔丁基二乙基硅、四氢吡喃基或对甲基苯磺酸根； 中间体通式化合物II其中，P2选自三甲基硅、叔丁基二甲基硅或叔丁基二乙基硅；2)将通式化合物I和II进行催化加氢缩合，然后依次进行脱保护基、成盐酸盐、选择性结晶、重结晶即得DL-奈必洛尔盐酸盐成品。 D-Nebivolol(S，R，R，R构型) L-Nebivolol(R，S，S，S构型)
2.按照权利要求1的方法，其特征是步骤2)中所述的催化加氢缩合反应所用的催化剂为5％Pd-CaCO3-1～5％Pb催化剂或者活性镍催化剂。
3.按照权利要求2的方法，其特征是所述的活性镍催化剂通过以下方法制备在反应釜中加入为20～40目的含镍50％铝镍合金1重量份，去离子水5～20重量份，将釜内温度冷至5℃以下，加入氢氧化钠1.5～2.5重量份，控制加料速度使反应温度不超过5℃，加料结束后，在-5～5℃温度条件下反应30分钟，用去离子水置换碱水，直到pH为7为止，再用无水乙醇置换6次，即得。
4.按照权利要求1的方法，其特征是步骤2)中所述的选择性结晶方式为用奈必洛尔粗品重量5～10倍的绝对无水乙醇或者绝对无水异丙醇将奈必洛尔粗品溶解，再加入为奈必洛尔粗品重量1％的针用活性炭脱色10～30分钟，然后通冷冻盐水，在-20～-30℃环境下进行结晶，结晶时间为2～3天。
全文摘要
本发明公开了一种新的制备DL－奈必洛尔及其盐酸盐的方法，包括以下步骤1)按现有技术制备中间体通式化合物I和II中间体通式化合物I(如图上)，其中，R选自氢原子或苄基；P
文档编号C07D311/58GK1683355SQ20051005126
公开日2005年10月19日 申请日期2005年3月3日 优先权日2005年3月3日
发明者陈鹏, 吕春雷 申请人:浙江医药股份有限公司新昌制药厂