专利名称：富马酸伊布利特的合成方法
技术领域：
本发明涉及新型的兼有I型活性的第三类抗心律失常药物的合成方法，具体为富马酸伊布利特的合成方法。
背景技术：
伊布利特(Ibutilide)是一种新型的兼有I型活性的第三类抗心律失常药物，是由美国普强公司研发的一种新型离子通道拮抗剂类抗心心律失常药物。其分子式为C20H36N2O3S.1/2C4H4O4，分子量442.62，化学名为(±)-N-[4-[4-(乙基庚基氨基)-1-羟丁基]苯基]甲磺酰胺富马酸盐，结构式为 1996年首次在美国上市，商品名Convert，临床用其注射液主要用于心房颤动和心房扑动的转复。
目前，涉及本发明产品富马酸伊布利特的合成方法有文献1以甲磺酰苯胺为起始原料，在无水三氯化铝催化下，与丁二酸酐经付氏(Friedel-Crafts)反应制得4-氧代-4-(4-甲磺酸胺基苯基)丁酸，该产物在N，N-二环己基碳二亚胺和1-羟基苯并三唑催化下与N-乙基庚胺缩合成酰胺，酰胺再经四氢铝锂还原成胺后，再与富马酸成盐得到富马酸伊布利特产品，共四步反应，总收率17.6％，以甲磺酰苯胺为起始原料计算，但国内尚无甲磺酸苯胺工业生产。
文献2以苯胺为起始原料，以毒性较大、难处理的吡啶作为酸的束缚剂，与甲磺酰氯反应得到甲磺酰苯胺。第二步在无水三氯化铝催化下与丁二酸酐反应制得4-氧代-4-(4-甲磺酰胺基苯基)丁酸。第三步采用毒性较大、难处理的N，N-二甲基甲酰胺作为溶剂，N，N-二环己基碳二亚胺为缩水剂，得到的产物酰胺不容易处理。用乙酸乙酯和正己烷重结晶。第四步重结晶产物用四氢铝锂还原得到产物伊布利特，第五步进行成盐反应生成富马酸伊布利特产品，收率35％，以苯胺为起始原料计算。
发明内容
本发明的任务是提供一种合成富马酸伊布利特的方法。
本发明的富马酸伊布利特的结构式如下 以下是本发明化合物的合成方法，其中起始原料苯胺和甲磺酰氯可以商购。本发明的合成方法包括(1)使苯胺与甲磺酰氯反应，得到化合物甲磺酰苯胺；(2)甲磺酰苯胺与丁二酸酐在二氯甲烷、无水三氯化铝存在下进行付氏反应，加热回流反应24小时，制得4-氧代-4-(4-甲磺酰胺基苯基)丁酸；(3)用四氢呋喃作溶剂，N-羟基琥珀酰亚胺为抗氧化剂，二异丙基碳二亚胺为缩水剂，4-氧代-4-(4-甲磺酰胺基苯基)丁酸与N-乙基庚胺反应得到产物N-乙基-N-庚基-4-氧代-4-(4-甲磺酰胺基苯基)丁酰胺；(4)用四氢呋喃作溶剂，在超声波作为反应的催化剂下，用四氢铝锂还原产物N-乙基-N-庚基-4-氧代-4-(4-甲磺酰胺基苯基)丁酰胺，得到产物伊布利特；(5)在超声波作为反应的催化剂下，伊布利特与富马酸成盐反应，得到富马酸伊布利特。
本发明所述的第三步反应产物N-乙基-N-庚基-4-氧代-4-(4-甲磺酰胺基苯基)丁酰胺，先用乙酸乙酯∶石油醚(480ml，1∶1，v/v)重结晶，然后进入第(4)步反应。
本发明所述的第四步反应产物伊布利特，先进行柱色谱分离，得到纯度很高的游离碳后，再进入第五步进行成盐反应。
本发明与现有技术相比，产生了实质性特点和显著的进步(1)在第一步反应中，目前国内尚无甲磺酰胺工业品供应，所以采用苯胺与甲磺酰氯反应制得甲磺酰苯胺，在该反应过程中，苯胺既做反应物又作酸的束缚剂，避免使用毒性较大、难处理的吡啶作为酸的束缚剂，并且此步收率达到95％，mp92℃～93℃(文献2收率80.5％，mp91℃～93℃；文献3收率81.1％，mp93℃～94℃)；(2)在第二步反应中，文献以二硫化碳为溶剂，无水ALCl3催化进行付氏反应，收率较低，而本发明采用了二氯甲烷为反应溶剂，在无水三氯化铝催化下，加热回流反应24小时与丁二酸酐反应制得4-氧代-4-(4-甲磺酸胺基苯基)丁酸，并且此步收率达到98％，mp200℃～202℃(文献1收率40％，mp198℃～200℃；文献2收率96.5％，mp199℃～200℃)；(3)在第三步反应中，文献1用硅胶柱色谱分离产物，文献2采用毒性较大、难处理的N，N-二甲基甲酰胺作为溶剂，缩水性较差的N，N-二环己基碳二亚胺为缩水剂，得到的产物酰胺不容易处理，成本也较高。本发明采用四氢呋喃作溶剂，二异丙基碳二亚胺为缩水剂，得到的产物用乙酸乙酯和石油醚重结晶，可得到较高产率的N-乙基-N-庚基-4-氧代-4-(4-甲磺酰胺基苯基)丁酰胺产率达到83.6％，mp100℃～102℃(文献1收率75％，mp100℃～102℃；文献2收率77.3％，mp102℃～103℃)；(4)采用了声化学原理，在第四步反应过程中加入一个超声波发生器，以超声波作为反应的催化剂，用四氢铝锂还原得到产物伊布利特，生成物的产率达到92％(文献1收率87％；文献2收率83.3％)；(5)在第五步反应中，采用了声化学原理，在超声波存在下伊布利特与富马酸进行成盐反应，可以达到较高产率的富马酸伊布利特粗品(收率91.6％)，精制率85％，mp117℃～119℃(文献1收率85.5％，mp117℃～119℃；文献2精制率81.8％，mp117℃～119℃)；(6)本发明合成方法的总产率可达到60％左右(以苯胺为起始原料计算)，产品纯度大于99.8％，并且整个反应过程反应条件温和，成本降低，更加有利于工业化生产。
(四)具体实施方案下面的实施例可以使本专业技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
本发明富马酸伊布利特的通过如下方式合成(1)制备甲磺酰苯胺原料苯胺，甲磺酰氯合成路线 在三颈瓶中，加入苯胺(516g，5.55mol)，甲苯500ml，开动机械搅拌，滴加甲磺酰氯(215ml，2.78mol)，反应内温不超过60℃，滴毕，继续搅拌3-4小时，有大量固体析出，无法搅拌，停止搅拌，放置过夜。缓慢搅匀，过滤，收集固体，用水洗涤得白色固体，减压真空干燥得产物甲磺酰苯胺456g，收率95％(以苯胺为起始原料计算)。
中间体控制熔点92℃～93℃，文献3值93℃-94℃；
展开剂乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1，Rf0.6～0.7。
(2)制备4-氧代-4-(4-甲磺酰胺基苯基)丁酸合成路线 在装有机械搅拌、回流冷凝管、温度计的三颈瓶中，加入二氯甲烷500ml，搅拌下加入无水三氯化铝360g，冰浴冷至0℃左右，加入丁二酸酐(72g，0.72mol)，搅拌30分钟后，分两次加入120g甲磺酰苯胺，搅拌30分钟，撤去冰浴，油浴加热回流24小时。停止加热，静置，倾去上层二氯甲烷，剧烈搅拌下，将红色粘状残留物缓慢倒入冰水中，静置，抽滤，得白色固体，用水洗，向所得白色固体中加入10％碳酸钠溶液调至pH为10左右，静置，抽滤，滤液用二氯甲烷(200ml×2)萃取，水层用浓盐酸调至pH为1左右，静置，抽滤，得白色固体，水洗(500ml×2)。将所得的固体重复上述操作，得白色固体，90℃真空干燥得产物4-氧代-4-(4-甲磺酰胺基苯基)丁酸182.2g，产率98％。
中间体控制熔点200℃-202℃ 文献1值198℃-200℃。
(3)制备N-乙基-N-庚基-4-氧代-4-(4-甲磺酰胺基苯基)丁酰胺合成路线
向4-氧代-4-(4-甲磺酰胺基苯基)丁酸(54g，0.20mol)中，加入无水四氢呋喃(350ml)，抗氧化剂N-羟基琥珀酰亚胺3g，冰浴冷却，搅拌下滴加二异丙基碳二亚胺(DIC)(38g，0.30mol)，撤去冰浴，搅拌反应1小时。滴加N-乙基庚胺(35g，0.24mol)，室温下继续反应24小时。抽滤，用少量四氢呋喃洗涤滤饼，合并四氢呋喃液，减压蒸干，残留物溶于乙酸乙酯(600ml)，依次用5％盐酸(200ml)、5％碳酸钠溶液(200ml)和饱和食盐水(150ml×2)洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸干得黄色固体，用乙酸乙酯∶石油醚(480ml，1∶1，v/v)重结晶，得微黄白色固体——N-乙基-N-庚基-4-氧代-4-(4-甲磺酰胺基苯基)丁酰胺66g，产率83.6％。
中间体控制熔点100℃-102℃，文献1值100℃～102℃展开剂纯乙酸乙酯Rf0.6～0.7(4)制备伊布利特合成路线
把三颈瓶放到一个超声波发生器装置中，在冰浴冷却的三颈瓶中，加入无水四氢呋喃(200ml)，加入LiAlH4(14.5g，0.38mol)，搅拌下滴加酰胺(50.0g，0.126mol)的无水四氢呋喃(500ml)溶液，控制滴速，使反应内温不高于5℃，滴毕，继续1小时后，撤去冰浴，室温搅拌反应12小时。在20℃下，缓慢滴加0.5mol的酒石酸钠钾600ml，滴毕继续搅拌4-5小时，静置过夜。抽滤，用乙酸乙酯洗涤滤饼(100ml×3)，滤液用乙酸乙酯萃取(400ml×4)，合并有机相用饱和食盐水(200ml×2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压蒸干得浅黄色油状物，经柱层析，依次用氯仿、氯仿∶甲醇∶氨水＝100∶5∶0.5，氯仿∶甲醇∶氨水＝100∶10∶1洗脱，收集产物，浓缩得浅黄色油状物，油状产物溶于300ml乙醚中，用100ml饱和碳酸氢钠、饱和氯化钠洗涤，干燥，浓缩得产物浅黄色油状物(伊布利特)44.7g，产率92％。
中间体控制展开剂氯仿∶甲醇＝5∶1，Rf0.3-0.4，单一斑点(5)制备富马酸伊布利特合成路线 在一个装有超声波发生器的装置中把伊布利特(34g，0.089mol)溶于无水乙醇(150ml)，加入富马酸(4.60g，0.040mol)的乙醇(200ml)溶液，室温搅拌0.5h。减压蒸除乙醇，向残留物中加入丙酮(150ml)，加热回流至溶，活性炭脱色。滤液冷至室温，冰箱冷冻过夜析晶。过滤，用50ml丙酮洗涤固体，得白色固体粗品。用200ml丙酮加热溶解，活性炭脱色重结晶，得白色粉末富马酸伊布利特，50℃真空干燥得纯品33.8g，精制率85％。
质量控制熔点116℃-117℃，文献1值117℃～119℃通过元素分析、红外吸收光谱(IR)、紫外吸收光谱(UV)、核磁共振氢谱(1HNMR)和碳谱(13CNMR)、质谱、粉末的X-射线衍射图谱的测定，结果经解析与其化学结构相符，样品与对照品也一致，且与文献报道的结果也相符。
元素分析C20H36N2O3S.1/2C4H4O4，分子量442.62理论值(％)C(59.70％)，H(8.65％)，N(6.33％)，S(7.24％)；实测值(％)C(59.71％)，H(8.66％)，N(6.50％)，S(7.17％)。元素分析结果表明样品与对照品的元素分析结果基本一致，与理论计算值相比误差均小于0.3％。
对富马酸伊布利特进行了熔点测定、元素分析、紫外吸收光谱(UV)、红外吸收光谱(IR)、核磁共振氢谱(1H-NMR)(H-HCOSY)、核磁共振碳谱(13C-NMR)、去偶谱核磁共振碳谱(DEPT)、C-HCOSY谱、质谱和粉末X-衍射的测定，综合解析如下1.样品分子式的确证(C20H36N2O3S·1/2C4H4O4)a.元素分析结果表明样品的C、H、N、S百分组成分别为59.71％、8.66％、6.50％、7.17％与富马酸伊布利特的C、H、N、S组成的计算值误差均小于0.3％，样品与富马酸伊布利特分子的元素组成一致；b.核磁共振氢谱(CD3OD为溶剂，TMS为内标)共给出35个质子吸收峰，与富马酸伊布利特分子结构所含的质子相符(活性质子(-COOH、OH、NH除外)。
c.核磁共振碳谱共给出20个碳吸收峰，其中因结构中苯环和富马酸结构存在对称性，10碳只给出6个碳原子吸收峰，与富马酸伊布利特分子结构相符。
d.去偶核磁共振碳谱共显示样品共有3个季碳原子、10个亚甲基碳原子、4个次甲基碳原子(代表7碳原子)，3个甲基碳原子，样品与富马酸伊布利特分子的去偶核磁共振碳谱是一致。
e.EI质谱测定的伊布利特分子离子峰为m/z384.2352，与样品中伊布利特的分子量相符。
综上所述，样品的分子组成确定为C20H36N2O3S·1/2C4H4O4。
2.分子结构的确证2.1苯环甲磺酰胺结构部分的确证a.IR谱中3383.4cm-1显示有NH伸缩振动存在，3099.8、3025.7cm-1显示有芳氢存在，1513.0、1452.4cm-1显示有苯环骨架存在，838.6cm-1显示有苯环为1，4取代类型，1358.1、1150.6cm-1为磺酰胺基中磺酰基的不对称、对称伸缩振动特征吸收，红外光谱初步显示有苯环甲磺酰胺结构部分存在。
b.核磁共振氢谱δ7.345(2H，d)、δ7.229(2H，d)、δ2.931(3H，s)与苯环甲磺酰胺结构部分相符。
c.核磁共振碳谱δ121.882、128.203、138.750、142.632、39.343为苯环碳原子及甲磺酰胺中甲基碳原子，其中δ121.882、128.203因结构对称因素的影响，实际代表4个碳原子，去偶核磁共振碳谱显示δ121.882、128.203四个碳原子为CH碳原子，δ39.343为甲基碳原子，核磁共振碳谱、去偶核磁共振碳谱、H-HCOSY、C-HCOSY谱与苯环甲磺酰胺结构部分相符。
d.UV谱中λmax＝228nm与取代苯环的K吸收带相符。
综合IR、1H-NMR、13C-NMR、DEPT、UV谱综合解析，初步确证富马酸伊布利特结构中存在苯环甲磺酰胺结构部分结构。
2.2 4-(乙基-庚基-氨基)-1-羟基-丁基结构部分的确证a.IR谱中3383.4cm-1显示有羟基存在，2953.5～2857.0cm-1显示该结构部分中有甲基、亚甲基存在，1466.4cm-1显示有亚甲基存在，红外光谱初步显示有羟基、甲基、亚甲基结构部分存在。
b.核磁共振氢谱δ0.913(3H，t)、1.245(3H，t)、1.323～1.359(8H，m)、1.60～1.90(6H，m)、2.967～3.096(6H，m)、4.670(1H，t)，显示该部分有27个质子(活性质子OH除外)，c.核磁共振碳谱δ9.276、14.578、21.742、23.736、24.951、27.869、30.072、32.922、37.076、48.671、53.398、53.451、73.749，显示该部分结构有13个碳原子，DEPT谱显示其中有2个CH3碳原子、10个CH2碳原子、1个CH碳原子，δ73.749显示与羟基相连的碳原子。
d.H-HCOSY、C-HCOSY谱显示上述氢与氢相关、碳与氢相关的关系均与该结构部分相符。
e.EIMS质谱中m/z156.1609为该部分结构含脂肪胺部分并从N原子β裂解形成的碎片离子。
综合IR、1H-NMR、13C-NMR、DEPT谱、H-HCOSY、C-HCOSY谱、质谱综合解析，确证富马酸伊布利特结构中存在4-(乙基-庚基-氨基)-1-羟基-丁基结构部分。
2.3富马酸结构部分的确证a.IR谱中1613.4、1573.9cm-1显示有双键和羧酸根存在b.核磁共振氢谱δ6.658(1H，s)为烯键质子、核磁共振碳谱δ137.393为双键碳原子，DEPT谱显示为CH碳原子、δ174.698显示为羰碳原子。
c.EIMS谱中m/z116.0572与富马酸分子量相符。
综合IR、1H-NMR、13C-NMR、EIMS谱解析，说明样品中有富马酸结构存在。
2.4粉末X-衍射测定结果显示，样品与对照品的晶型完全一致，由于未见有关富马酸伊布利特存在多晶型的文献报道，所以将样品的粉末X衍射数据收载作为样品的性质特征。
2.5本发明产物纯度鉴定根据申报资料色谱条件进行检测和非水滴定法，纯度＞99.8％。将25g富马酸伊布利特精制样品，置于250ml圆底烧瓶中，加丙酮75ml，加热溶解，加5g活性炭，加热回流30min后，趁热过滤，冷却放置，析晶过滤，固体用少量丙酮洗涤2次，抽干，50℃减压干燥24h到恒重，得结构确证对照品22.4g，经HPLC测定对照品纯度99.8％。
本发明提供实施例的合成方法，富马酸伊布利特的总收率为95％×98％×83.6％×92％×85％＝60.86％，以苯胺为起始原料计算。
参考文献1Hester JB，Gibson JK，Cimini MG.N-[(ω-Amino-1-hydroxyalkyl)phenyl]methanesylfonamide derivatives with class III antiarrhythmicactivity[J].J.Med.Chem.1991，34(1)308-3152中国医药工业杂志2003，34(5)209-2103Hester JB，Gibson JK，Antiarrhythmic methanesulfonamides[P].US 5155268，1992-08-13(CA 1986，104109269m)
权利要求
1.一种兼有I型活性的第三类抗心律失常药物富马酸伊布利特的合成方法，其特征在于(1)使苯胺与甲磺酰氯反应，得到化合物甲磺酰苯胺；(2)甲磺酰苯胺与丁二酸酐在二氯甲烷、无水三氯化铝存在下进行付氏反应，加热回流反应24小时，制得4-氧代-4-(4-甲磺酰胺基苯基)丁酸；(3)用四氢呋喃作溶剂，N-羟基琥珀酰亚胺为抗氧化剂，二异丙基碳二亚胺为缩水剂，4-氧代-4-(4-甲磺酰胺基苯基)丁酸与N-乙基庚胺反应得到产物N-乙基-N-庚基-4-氧代-4-(4-甲磺酰胺基苯基)丁酰胺；(4)用四氢呋喃作溶剂，在超声波作为反应的催化剂下，用四氢铝锂还原产物3，得到产物伊布利特；(5)在超声波作为反应的催化剂下，伊布利特与富马酸成盐反应，得到富马酸伊布利特。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于第三步反应中，反应产物先用乙酸乙酯∶石油醚(480ml，1∶1，v/v)重结晶，然后进入第(4)步反应。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于第五步反应中，伊布利特先进行柱色谱分离，得到纯度很高的游离碳后，再进行成盐反应。
全文摘要
一种III类抗心律失常药物富马酸伊布利特的合成方法，以苯胺为起始原料与甲磺酰氯反应得到甲磺酰苯胺，产物在二氯甲烷、无水三氯化铝存在下与丁二酸酐反应得到得4－氧代－4－(4－甲磺酰胺基苯基)丁酸，后者在二异丙基碳二亚胺、四氢呋喃存在下与N－乙基庚胺缩合成酰胺，酰胺在超声波作为反应的催化剂下用四氢铝锂还原得到产物伊布利特，伊布利特再在超声波存在下与与富马酸成盐得到富马酸伊布利特。本发明合成工艺总收率达到了60％，反应得率和转化率高，产品纯度大于99.8％，且原料易得，适合于工业化生产。
文档编号C07C303/38GK1733714SQ20051005068
公开日2006年2月15日 申请日期2005年7月12日 优先权日2005年7月12日
发明者李宏, 岳昌林, 孙膑 申请人:浙江九旭药业有限公司