专利名称：5－乙酰氨基－n,n′－双(2,3－二羟丙基)－2,4,6－三碘异酞酰胺的制备方法
技术领域：
本发明涉及化学领域，特别是涉及一种5-乙酰氨基-N，N’-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘异酞酰胺的制备方法。
背景技术：
非离子造影剂由于其低渗透压、水溶性、副作用少等优点，在临床诊断方面被广泛使用。5-乙酰氨基-N，N’-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘异酞酰胺是碘海醇、碘克沙醇等非离子造影剂的中间体，英文名5-acetamido-N，N’-bis(2，3-dihydroxypropyl)-2，4，6-triiodoisophthalamide，分子式C16H20I3N3O7，结构式如下 5-乙酰氨基-N，N’-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘异酞酰胺(I)的合成方法，目前主要有以下三种方法1从5-硝基间苯二甲酸开始，经甲酯化、酯交换、还原、碘化和乙酰化5步反应；具体合成路线如下
方法2从5-硝基间苯二甲酸开始，先还原、碘化、酰氯化、接氨甘油和乙酰化5步反应，具体合成路线如下 方法3是对方法2的一种改进酰氯化后，先乙酰化再接氨甘油；具体合成路线如下
其中方法1和方法2，是目前采用较为普遍的工业化合成方法，反应步骤都较长，中间体的分离、精制和烘制工作量较大；而且需要高温回收DMAC、DMF、醋酐等高沸点溶剂，中间体和产品在温度较高情况下容易发生副反应；而且使用醋酐为酰化剂，回收套用较难。
方法3避开了使用醋酐作为酰化剂，但是中间体(既方法3的合成路线中标号为5的)和产品的分离需要回收高沸点溶剂，也容易发生副反应而影响产品质量。
发明内容
针对现有技术中存在的不足之处，本发明提供一种工艺简洁、步骤简短、操作方便、收率高的5-乙酰氨基-N，N’-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘异酞酰胺的制备方法。
本发明为达到以上目的，是通过这样的技术方案来实现的提供一种5-乙酰氨基-N，N’-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘异酞酰胺的制备方法，以5-硝基间苯二甲酸为主要起始原料，先进行还原步骤和碘化步骤，再依次进行以下步骤1)、将所述碘化步骤所产生的5-氨基-2，4，6-三碘异酞酸溶于溶剂中，再加入亚硫酰氯进行回流反应，回流反应时间为1～18小时；2)、上述回流反应结束后，在5～80℃的温度下，加入冰醋酸进行反应，反应结束再进行洗涤；3)、在洗涤后的有机层内加入缚酸剂、氨甘油、和二甲基甲酰胺，在-10～50℃的温度下进行反应；反应结束后，再依次进行过滤、清洗。
作为本发明的5-乙酰氨基-N，N’-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘异酞酰胺的制备方法的改进步骤1)中5-氨基-2，4，6-三碘异酞酸与亚硫酰氯的摩尔比1∶2～1∶9；5-氨基-2，4，6-三碘异酞酸与溶剂的重量比为1∶1～10。步骤2)中所加入的冰醋酸与5-氨基-2，4，6-三碘异酞酸的摩尔比1∶1.2～1∶6，反应时间为5～50小时。步骤3)中所加入的缚酸剂、氨甘油与5-氨基-2，4，6-三碘异酞酸的摩尔比均为2～5∶1，二甲基甲酰胺与氨甘油的重量比为1∶1，反应时间为10～80小时。
作为本发明的5-乙酰氨基-N，N’-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘异酞酰胺的制备方法的进一步改进步骤3)先加入缚酸剂调节至中性，再加入剩余的缚酸剂、氨甘油和二甲基甲酰胺；缚酸剂为三乙胺、吡啶、喹啉、或脲。步骤1)中所述溶剂为四氢呋喃、二氧六环、或环己烷。步骤2)中的洗涤步骤中，使用的溶剂为去离子水、或饱和食盐水。
本发明的反应路线如下 而实际的反应式为 本发明的制备方法具有如下优点1、本发明选用合适的溶剂，使三步反应在一种溶媒体系中完成，简化整个生产步骤，由现有工艺的5步生产操作缩减为3步；缩减了整个生产周期。
2、本反应在低温、较温和的条件下进行，而且最后产品在有机溶剂里析出，减少了副反应的发生，提高了产品质量。本发明的制备方法，溶剂回收前就将产品和溶剂分离，很好地避免了原工艺中回收溶剂过程中可能发生的副反应。
3、废水排放量大幅度减少，制备过程中没有固体的中间体分离出来，减少了中间体的精制、烘制等环节，减少了环境污染，也节约了能源。
4、极大地降低了成本，原工艺醋酐参与反应后生成醋酸，与醋酐分离较难，回收套用效果不佳，成本偏高。本发明的制备方法利用亚硫酰氯与滴入的冰醋酸反应生成乙酰氯，然后再参与反应，这样避免了醋酐的使用，且所用的有机溶剂易回收能套用。
具体实施例方式
实施例1、5-乙酰氨基-N，N’-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘异酞酰胺的制备方法，以5-硝基间苯二甲酸为主要起始原料，按照如下步骤进行1)、还原1000mL的三颈瓶中加入120g还原铁粉、38g氯化钠和900ml去离子水。加热到90℃缓慢加入浓盐酸42ml，加热回流30分钟。停止加热，缓慢加入5-硝基间苯二甲酸90g，加入毕加热回流6小时，反应结束，冷却到65～70℃，用35％的氢氧化钠水溶液调节pH值到10～11，趁热过滤铁泥。滤液用浓盐酸调pH到4～4.5，析出固体，冷却到5℃过滤，干燥，得75g化合物(2)，摩尔收率97.13％，HPLC98％。
2)、碘化2000mL的三颈瓶中加入78.4g化合物(2)和1600ml去离子水，加热升温到55℃，3小时滴加50％一氯化碘盐酸溶液325g，滴加完毕，升温到95℃保温7小时。抽滤，用20ml去离子水洗涤滤饼，干燥，得164g化合物(3)，即5-氨基-2，4，6-三碘异酞酸，摩尔收率67.91％，HPLC99.7％。
3)、500mL的三颈瓶中加入120g 5-氨基-2，4，6-三碘异酞酸，加入1g三乙胺盐酸盐，加入250mL四氢呋喃，然后滴加80mL亚硫酰氯，5小时滴加完毕，在80℃下回流3小时。
4)、反应结束后，降温至60℃，缓慢滴加40g冰醋酸，滴加完毕保温30小时。结束后，冷却至常温，料液中滴加150mL饱和食盐水，搅拌半小时。静置分层，分出四氢呋喃层。升温，蒸出50mL，补入新四氢呋喃50mL。
5)、四氢呋喃溶液用三乙胺调PH值到中性，再加入48mL三乙胺，0℃～5℃下缓慢滴加30g氨甘油和50mL二甲基甲酰胺(DMF)的混合溶液，滴加完毕在30℃保温50小时。产品在溶液中逐渐析出，抽滤，大量水漂洗。烘干得104g产品，收率为69.11％，HPLC97.8％。用水重结晶得92.6g，HPLC99.2％。
实施例2、5-乙酰氨基-N，N’-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘异酞酰胺的制备方法，与实施例1的不同之处在于，在步骤3)中采用250ml二氧六环取代250mL四氢呋喃，得到产品84.2g，收率为55.95％，HPLC97.8％。
实施例3、5-乙酰氨基-N，N’-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘异酞酰胺的制备方法与实施例1的不同之处在于，在步骤3)中采用300ml环己烷取代250mL四氢呋喃，得到产品76g，收率为50.51％，HPLC96.7％。
最后，还需要注意的是，以上列举的仅是本发明的若干个具体实施例。显然，本发明不限于以上实施例，还可以有许多变形。本领域的普通技术人员能从本发明公开的内容直接导出或联想到的所有变形，均应认为是本发明的保护范围。
权利要求
1.一种5-乙酰氨基-N，N’-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘异酞酰胺的制备方法，以5-硝基间苯二甲酸为主要起始原料，包括还原步骤和碘化步骤，其特征是还依次包括以下步骤1)、将所述碘化步骤所产生的5-氨基-2，4，6-三碘异酞酸溶于溶剂中，再加入亚硫酰氯进行回流反应，所述回流反应时间为1～18小时；2)、上述回流反应结束后，在5～80℃的温度下，加入冰醋酸进行反应，反应结束再进行洗涤；3)、在洗涤后的有机层内加入缚酸剂、氨甘油、和二甲基甲酰胺，在-10～50℃的温度下进行反应；反应结束后，再依次进行过滤、清洗。
2.根据权利要求1所述的5-乙酰氨基-N，N’-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘异酞酰胺的制备方法，其特征是所述步骤1)中5-氨基-2，4，6-三碘异酞酸与亚硫酰氯的摩尔比1∶2～1∶9。
3.根据权利要求2所述的5-乙酰氨基-N，N’-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘异酞酰胺的制备方法，其特征是所述步骤2)中所加入的冰醋酸与5-氨基-2，4，6-三碘异酞酸的摩尔比1∶1.2～1∶6，反应时间为5～50小时。
4.根据权利要求3所述的5-乙酰氨基-N，N’-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘异酞酰胺的制备方法，其特征是所述步骤3)中所加入的缚酸剂、氨甘油与5-氨基-2，4，6-三碘异酞酸的摩尔比均为2～5∶1，二甲基甲酰胺与氨甘油的重量比为1∶1；反应时间为10～80小时。
5.根据权利要求4所述的5-乙酰氨基-N，N’-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘异酞酰胺的制备方法，其特征是所述步骤1)中5-氨基-2，4，6-三碘异酞酸与溶剂的重量比为1∶1～10。
6.根据权利要求5所述的5-乙酰氨基-N，N’-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘异酞酰胺的制备方法，其特征是所述步骤3)先加入缚酸剂调节至中性，再加入剩余的缚酸剂、氨甘油和二甲基甲酰胺。
7.根据权利要求1或6所述的5-乙酰氨基-N，N’-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘异酞酰胺的制备方法，其特征是步骤1)中所述溶剂为四氢呋喃、二氧六环、或环己烷。
8.根据权利要求7所述的5-乙酰氨基-N，N’-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘异酞酰胺的制备方法，其特征是所述步骤2)中的洗涤步骤中，使用的溶剂为去离子水、或饱和食盐水。
9.根据权利要求8所述的5-乙酰氨基-N，N’-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘异酞酰胺的制备方法，其特征是所述步骤3)中的缚酸剂为三乙胺、吡啶、喹啉、或脲。
全文摘要
本发明公开了一种5－乙酰氨基－N，N′－双(2，3－二羟丙基)－2，4，6－三碘异酞酰胺的制备方法，以5－硝基间苯二甲酸为主要起始原料，先还原步骤和碘化步骤，再依次进行以下步骤1).将碘化步骤所产生的5－氨基－2，4，6－三碘异酞酸溶于溶剂中，再加入亚硫酰氯进行回流反应，所述回流反应时间为1～18小时；2).上述回流反应结束后，在5～80℃的温度下，加入冰醋酸进行反应，反应结束再进行洗涤；3).在洗涤后的有机层内加入缚酸剂、氨甘油、和二甲基甲酰胺，在－10～50℃的温度下进行反应；反应结束后，再依次进行过滤、清洗。本发明的制备方法，工艺简洁、步骤简短、操作方便、收率高。
文档编号C07C231/14GK1721393SQ20051005046
公开日2006年1月18日 申请日期2005年6月27日 优先权日2005年6月27日
发明者张卫东, 单国洋, 倪先锋, 竺亚庆 申请人:新昌国邦化学工业有限公司