专利名称：新型硫唑嘌呤取代肽化合物的合成和的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有优良肿瘤显像和乏氧显像效果的99Tcm、186Re的标记的硫唑嘌呤肽分子；因标记物(2)不稳定等特性难以通过波谱学测定其结构，因此本发明还涉及硫唑嘌呤肽分子(1)的合成。186Re标记的硫唑嘌呤肽分子为肿瘤治疗剂，199Tcm标记的硫唑嘌呤肽分子为肿瘤显像剂和乏氧显像剂。
背景技术：
硫唑嘌呤是由嘌呤基团和硝基咪唑组成的，生物碱是核苷酸(而核苷酸又是DNA和RNA的重要成份)的重要组成成份，许多含有生物碱的地物质(如叶酸衍生物等)具有较强的亲肿瘤活性，硫唑嘌呤主要用于器官或组织移植后抑制免疫排斥反应，也用于治疗白血病等恶性肿瘤；而硝基咪唑类化合物是目前大多数乏氧显像剂中含有的重要组成部分，分子肽不仅是四配位配体的双功能连接剂，也是目前肿瘤显像剂研究的热点。
发明内容
本发明还提供含有本发明化合物或其药学上可接受的盐，溶剂化物，和相应的结晶形态。
其中R1、R2、R3为H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、苯基、苄基，R4为H、Tr，n为0，1，2，……20。
其中R1、R2、R3为H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、苯基、苄基，M＝99Tcm、186Re，n为0，1，2，……20。
本发明的化合物(1)是如下化合物，其中R2为H时，R1，R3为H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、苯基、苄基，R4为H，Tr，n为0，1，2，……20。
本发明的化合物(1)是如下化合物，其中R2为甲基时，R1，R3为H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、苯基、苄基，R4为H，n为0，1，2，……20。
本发明的化合物(1)是如下化合物，其中R2为乙基时，R2，R3为H，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，苯基，苄基，R4为Tr，n为0，1，2，……20。
本发明的化合物(1)是如下化合物，其中R2为丙基时，R1，R3为H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、苯基、苄基，R4为H，n为0，1，2，……20。
本发明的化合物(1)是如下化合物，其中R2为异丙基时，R1，R3为H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、苯基、苄基，R4为Tr，n为0，1，2，……20。
本发明的化合物(1)是如下化合物，其中R2为丁基时，R1，R3为H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、苯基、苄基，R4为H，n为0，1，2，……20。
本发明的化合物(1)是如下化合物，其中R2为苯基时，R1，R3为H，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，苯基，苄基，R4为Tr，n为0，1，2，……20。
本发明的化合物(1)是如下化合物，其中R2为苄基时，R1，R3为H，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，苯基，R4为H，n为0，1，2，……20。
本发明的化合物(2)是如下化合物，其中R2为H时，M＝99Tcm、186Re，R1、R3为H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、苯基、苄基，R4为H、Tr，n为0、1，2、……20。
本发明的化合物(2)是如下化合物，其中M＝99Tcm，186Re，R2为甲基时，R1，R3为H，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，苯基，苄基，R4为H，n为0，1，2，……20。
本发明的化合物(2)是如下化合物，其中M＝99Tcm，186Re，R2为乙基时，R1，R3为H，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，苯基，苄基，R4为Tr，n为0，1，2，……20。
本发明的化合物(2)是如下化合物，其中M＝99Tcm，186Re，R2为炳基时，R1，R3为H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、苯基、苄基，R4为H，n为0，1，2，……20。
本发明的化合物(2)是如下化合物，其中M＝99Tcm，186Re，R2为异丙基时，R1，R3为H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、苯基、苄基，R4为Tr，n为0，1，2，……20。
本发明的化合物(2)是如下化合物，其中M＝99Tcm，186Re，R2为丁基时，R1，R3为H，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，苯基，R4为H，n为0，1，2，……20。
本发明的化合物(2)是如下化合物，其中M＝99Tcm，186Re，R2为苯基时，R1，R3为H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、苯基、苄基，苄基，R4为Tr，n为0，1，2，……20。
本发明的化合物(2)是如下化合物，其中M＝99Tcm，186Re，R2为苄基时，R1，R3为H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、苯基、苄基，R4为H，n为0，1，2，……20。
本发明还提供制备式(1)、(2)化合物或其药学上可接受的盐，络合物，和相应药理作用的应用。包括以下步骤(I)按下列路线合成小肽配体 (反应图式1)上述反应(a)，通过先将化合物(a1)的-SH实施保护，再将羟基活化成活泼酯(a2)，再在碱性条件下与氨基酸反应形成肽链(a3)，最后在与甘氨酸二肽反应形成小肽配体(a4)制备化合物(a2)的反应通常在有机溶剂(如二氯甲烷，氯仿)中，先将化合物(a1)与等摩尔的三苯基氯化物反应生成TrSCH2COOH，此反应优选在室温进行一个小时。
生成TrSCH2COOH在常规的有机溶剂(如二氯甲烷，氯仿，四氢呋喃)及缩合剂(如DCC)中，与等摩尔的NHS反应得化合物(a2)。
此反应优选在无水四氢呋喃，于零度到室温反应18个小时。
所得化合物(a2)在碱性条件下(如氢氧化钠，碳酸钾，碳酸钠)，与氨基酸反应得化合物(a3)。
此反应优选在氢氧化钠水溶液中，控制反应温度50-60度之间，回流两个小时。
重复操作将化合物(a3)经羧基活化，最后与甘氨酸二肽反应形成小肽配体(a4)。
(II)按下列路线合成叠氮化物
(反应图式2)(III)按反应式1的路线合成小肽分子 (反应图式3)上述反应(b1)为在弱碱条件下，引进叠氮基得化合物b2，再还原为化合物b3。
制备化合物b2得反应利用嘌呤环氮上H的酸性，用弱碱(如无水碳酸钾，碳酸钠)脱氢，1摩尔化合物b1与2摩尔叠氮化物反应。
反应优选在弱碱无水碳酸钠条件下，温度在50-60度之间进行。
所得化合物b2还原为化合物b3。
还原包括Pd/C，Ph3P/H2反应优选在有机溶剂(如THF)，在氢气存在下，用Ph3P作还原剂，室温下反应。
反应(c)
(反应图式4)上述反应(c)为在肽缩合剂存在下，形成小肽分子。肽缩合剂包括BOP和DIPEA、DCC和DMA，P反应优选用缩合剂BOP和DIPEA，反应5个小时。
具体实施例方式以下通过实施具体实例进一步说明本发明，但并不限制本发明。
实施例 7-N-(三苯基硫代乙酰三甘氨酰乙基)硫唑嘌呤7-N-(三苯基硫代乙酰丙氨酸二甘氨酰乙基)硫唑嘌呤7-N-(三苯基硫代乙酰颉氨酸二甘氨酰乙基)硫唑嘌呤7-N-(三苯基硫代乙酰二甘氨酰乙基)硫唑嘌呤下列小肽配体简称为 n＝24aR＝H；4bR＝Me，4cR＝i-Prn＝15R＝H(反应图式5)
1 2 ATP(CH2)2NH23 4aR＝H；4bR＝Me；4cR＝i-Pr 6aR＝H；6bR＝Me；6cR＝i-Pr (反应图式6)1)小肽配体的制备(1)羧基的活化在20mL三口烧瓶，装上配有干燥管的冷凝管和温度计，搅拌下加入TrCH2COOH(3mmol)和NHS(3mmol)的无水THF溶液(4mL)，冰盐浴冷却至-5～0℃，10min以后，逐渐加入DCC(3mL)的无水THF溶液，然后维持-5-0℃反应2小时，有大量白色沉淀生成。继续在室温下搅拌16小时，停止反应。滤掉沉淀，用冷CH2Cl2充分洗涤，旋蒸掉溶剂，得粗产品。在乙酸乙酯中重结晶，得无色棱状晶体1.10g，产率91％。m.p.177.5-178.3℃IR(KBr，cm-1)3070(w)，1790，1745(活泼酯特征峰)；1630，1580，1495，1445。
(2)化合笏Tr-MAG的合成(参考文献Synthesis of novel N3S pseudo-peptide andbiodistribution of Tc-99(m)-pseudo-peptide complexes in mice，齐传民、杨凌春、张华北等，MEDICINAL CHEMISTRY RESEARCH 11(6)345-359，2002)在装有冷凝管和搅拌装置的500mL烧瓶中，加入活泼酯(0.012mol)和250mL乙腈，搅拌溶解后缓慢升高温度。控制在50-60℃间，缓慢加入氨基酸l)和60mL(0.012mol)的0.2MNaOH水溶液，然后回流2h。TLC跟踪反应，原料消失。停止反应，溶液成中性。冰浴后用稀H2SO4调节PH值约为1，得到白色沉淀。
(3)羧基的再次活化在配备有温度计，冷凝管(加干燥管)和搅拌器的25mL三口烧瓶中，加入上一步产物0.002mol，NHS(0.002mol)和无水THF(7.0mL)，室温下搅拌10min。冰浴降温至0-5℃，加入DCC(0.002mol)的无水THF(4mL)溶液，出现白色沉淀，然后维持温度0～5℃继续反应2h，搅拌过夜，终止反应。过滤旋干，用乙醚研制后，用大量水洗涤。然后烘干。IR显示1820cm-1，1780cm-1和1740cm-1有活泼酯的特征酯吸收峰。
(4)四齿配体的合成在配备冷凝管和搅拌器的100mL烧瓶中，加入Tr-MAV的活泼酯(0.028mo乙腈，然后升温至50℃左右，缓慢加入等摩尔的甘氨酸二肽的0.2MNaOH水溶液，加热回流2h，TLC跟踪反应。原料消失，溶液呈碱性，加入水稀释，再用稀硫酸调节PH值至1左右，有大量白色沉淀产生，收集固体，产率70～92％。(如Tr-MAVG2三苯基硫代乙酰-缬氨酰-双甘氨酸，产率70％，Tr-MAVG2C30H33N3O5S FW547 m.p.129.0-131℃，IR(KBr，cm-1)3250(br)，1720(COO)，1640(CONH)，1540，1500)。(化合物Tr-MAG3产率91.0％，IR(KBr，cm-13350(s)，3100-2500(w)，1740，1640，1HNMR(500MHz，DMSO)δ(ppm)12.15(1H，br，COOH)，8.27(1H，NH)，7.37-7.26(15H，m，Ar)，3.67(2H，d，J＝4.7Hz，CH2)，2.82(2H，s，CH2))。(化合物Tr-MAAG2三苯基硫代乙酰-丙氨酰-双甘氨酸，产率70％。分子式C28H29N3O5S，FW519；m.p.133.0-135.5℃，IR(KBr，cm-1)3302.9(br)，1737.3(COO)，1651.2(CONH)，1527.4；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)d8.21-8.15(2H，NH)，8.10-8.08(1H，NH)，7.37-7.25(m，15H，Ar)，4.21-4.17(1H，m，CH)，3.81-3.70(4H，CH2)，2.86(1H，s，SCH2)，1.15-1.14(d，J＝7.0Hz，3H，CH3)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)173.5-168.4(4C＝O)，144.6(3C，Ar)，129.5(6C，Ar)，128.5(6C，Ar)，127.3(3C，Ar)，66.4(CPh3)，48.9(CH(NH))，42.3(2NCH2)，36.3(SCH2)，18.3(CH3)。
2)嘌呤环乙胺基的引入(1)7-N-叠氮乙基硫唑嘌呤(APN3)硫唑嘌呤(1g，3.6mmol)溶于5mL DMF中，向其中加入2g无水Na2CO3，室温下搅拌反应过夜，加入MsOCH2CH2N3(1.22g，7.4mmol)，升温至50~60℃，搅拌反应，TLC跟踪反应三四天后原料亦无明显减少，终止反应。滤除Na2CO3，减压蒸馏除掉DMF浓缩，柱层析(二氯甲烷∶石油醚＝5∶1)得到黄色固体0.37g.M.P.189-190℃；Yield30％；IR(KBr，cm-1)2115.0(N3)，1583.1，1563.7，1496.8，1437.2；1HNMR(500MHz，DMSO)，d8.61(1H，s)，8.53(1H，s)，8.27(1H，s)，4.23(2H，t，CH2)，3.68(3H，s，CH3)，3.06(2H，t，CH2)；MS(m/z，％)347(M+H+，76.8)。
(2)7-N-乙胺基硫唑嘌呤(APNH2)取APN3(2.15g，6.2mmol)溶于5mLTHF中加入水(2mL)，搅拌下加入Ph3P(3.25g)，TLC跟踪，室温下反应。待原料消失后终止反应，在低于40℃条件下旋去溶剂，梯度柱层析(先用二氯甲烷∶甲醇＝20∶在低于40℃条件下旋去溶剂，梯度柱层析(先用二氯甲烷∶甲醇＝20∶1，然后用甲醇冲洗)得到黄色固体。真空干燥，低温保存。MP162～4℃；Yield46％；IR(KBr，cm-1)3343.7(NH2)，1563.6，1533.2，1496.6，1437.2。1HNMR(500MHz，DMSO)，d8.60(1H，s)，8.53(1H，s)，8.26(1H，s)，4.21(2H，t，CH2)，3.68(3H，s，CH3)，3.37(2H，m，NH2)，2.94(2H，t，CH2)；MS(m/z，％)320(M+H+，62.2).Anal.Calcd for C11H12N8O2SC，41.21；H，3.75；N，34.97.Found C，41.33；H，3.69；N，34.783)目标化合物的制备取SNH2(0.5g)溶于5mL DMF中，向其中加入等摩尔Tr-MAVG2或Tr-MAAG2或Tr-MAG2或Tr-MAG3，室温下向其中加入DCC(0.25g)，DMAP(0.12g)，搅拌反应，白色沉淀生成。搅拌反应三至四天后补加DCC(0.20g)，DMAP(0.075g)，继续搅拌反应三天。终止反应。滤除沉淀，减压蒸馏除去大部分DMF，冰浴冷却后，加入稀盐酸有大量白色固体析出，冰浴条件下搅拌，滤集固体，用饱和NaHCO3溶液清洗，最后用蒸馏水洗两次。抽干固体。
7-N-(三苯基硫代乙酰三甘氨酰乙基)硫唑嘌呤(N-(tritylmercaptoacetyl triglycylaminoethyl)azathiopurine)C38H37N11O6S2F.W.807，拄层析(Si-60)∶洗脱剂＝乙酸乙酯∶丙酮＝16∶1((加入1％的三乙胺防止分解)。产率0.43g(62％).Mp.；125～127℃；IR(cm-1)3371.1(NH)，1655.2(CONH)，1564.5，1533.9.1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.62(s，1H，imi-H)；8.47(s，1H，imi-H)；8.27(s，1H，imi-H)；8.20(t，J＝5.87Hz，1H，NH)；8.17(t，J＝5.82Hz，1H，NH)；8.13(t，J＝5.82Hz，1H，NH)；7.95(t，1H，NH)；7.35-7.24(m，15H，ArH)；4.30(t，J＝5.36Hz，2H，CH2)；3.70(s，2H，CH2)；3.69(s，3H，CH3)；3.65(d，J＝5.39Hz，2H，CH2)；3.58(d，J＝5.66Hz，2H，CH2)；3.49(d，J＝5.13Hz，2H，CH2)；2.86(s，2H，CH2)。13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)δ169.97(3C＝O)；168.59(C＝O)；155.84；152.36；150.78；150.68；147.22；144.88(3C，Ar)；140.36；131.3；129.94(6C，Ar)；128.98(6C，Ar)；127.69(3C，Ar)；117.85；66.85(CPh3)；44.13(CH2)；43.06(CH2)；42.88(CH2)；42.78(CH2)，38.93(CH2)；36.73(SCH2)；33.84(NCH3)；MS(m/z)808(M+H+，83).；Anal.Calcd forC38H37N11O6S2C，56.50；H，4.59；N，19.08.Found C，56.48；H，4.67；N，18.96.
7-N-(三苯基硫代乙酰颉氨酸二甘氨酰乙基)硫唑嘌呤(3-N-(ethylamino-diglycyl-Val-acetyl-triphenylmethylmercapto)azathiopurine)(Tr-MAVG2EATP)柱层析(Si-60)∶洗脱液＝乙酸乙酯∶丙酮＝20∶1(加入1％的三乙胺防止分解)。MP114～116℃；Yield65％；IR(cm-1)3305.0(NH)，3057.0(Ar-H)，2962.9(CH2)，1655.5(CONH)，1563.6，1533.9，1497.2；1H NMR(500MHz，DMSO)d8.62(s，1H)，8.49((s，1H)，8.26(br，2H，HAr+NH)，8.09(t，J＝5.69Hz，1H，NH)，8.06(br，1H，NH)，7.96(br，1H，NH)，7.33-7.25(m，15H，Ar)，4.30(t，2H，CH2)，4.09(m，1H，CH)，3.71(d，J＝4.77Hz，2H，CH2)，3.69(s，3H，CH3)，3.59(d，J＝4.70Hz，2H，CH2)，3.49(d，J＝4.30Hz，2H，CH2)，2.92(d，1H，J＝13.34Hz，SCH2)，2.85(d，1H，J＝13.39Hz，SCH2)，1.93(m，1H，CH)，0.83(d，3H，J＝6.61Hz，CH3)，0.80(d，3H，J＝6.62Hz，CH3)；13CNMR(125MHz，DMSO)d172.23(C＝O)，170.05(2C＝O)，168.66(C＝O)，155.85，152.36，150.76，147.18，144.98(3C，Ar)，140.35，131.29，129.95(6C，Ar)，128.93(6C，Ar)，127.68(3C，Ar)，117.87，66.85(CPh3)，59.02(CONHCH)，44.15(CH2)，42.92(CH2)，42.88(CH2)，39.04(CH2)，36.75(SCH2)，33.83(NCH3)，31.06(CH)，19.98(CH3)，18.93(CH3)；MS(m/z，％)850(M+H+，87)；Anal.Calcd for C41H43N11O6S2C，57.95；H，5.06；N，18.14.Found C，57.80；H，4.99；N，18.19.
7-N-(三苯基硫代乙酰丙氨酸二甘氨酰乙基)硫唑嘌呤(3-N-(ethylamino-diglycyl-ala-acetyl-triphenylmethylmercapto)azathiopurine)拄层析(Si-60)∶洗脱剂＝乙酸乙酯∶丙酮＝19∶1((加入1％的三乙胺防止分解)。MP109～111℃；产率65％；IR(cm-1)3304.6(NH)，1656.1(CONH)；1H NMR(500MHz，DMSO)d8.61(1H，s)，8.49((1H，s)，8.27(br，2H)，8.10(t，1H，NH)，8.06(d，J＝5.68Hz，1H，NH)，8.00(br，1H，NH)，7.37-7.24(m，15H，Ar)，4.28(t，2H，CH2)，4.08(m，1H，CH)，3.71(s，3H，CH3)，3.67(d，2H，CH2)，3.60(d，2H，CH2)，3.50(d，J＝4.30Hz，2H，CH2)，2.88(d，J＝13.39Hz，2H，SCH2)，1.15(d，J＝7.00Hz，3H，CH3)；MS(m/z)822(M+H+，72)；Anal.Calcd for C39H39N11O6S2C，57.00；H，4.76；N，18.76.Found C，57.33；H，4.83；N，18.58.
7-N-(三苯基硫代乙酰二甘氨酰乙基)硫唑嘌呤(N-(tritylthioacetyldiglycylaminoethyl)azathiopurine)拄层析(Si-60)∶洗脱剂＝乙酸乙酯∶丙酮＝21∶1。Mp.143～145℃；IR(cm-1)3371.6(NH)，1655.7(CONH)；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.64(s，1H，imi-H)；8.49(s，1H，imi-H)；8.28(s，1H，imi-H)；8.21(br，1H，NH)；8.19(br，1H，NH)；8.00(br，1H，NH)；7.42-7.27(m，15H，ArH)；4.34(t，J＝5.37Hz，2H，CH2)；3.70(s，2H，CH2)；3.67(s，3H，CH3)；3.57(d，J＝5.64Hz，2H，CH2)；3.47(d，J＝5.12Hz，2H，CH2)；2.90(s，2H，CH2).13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)δ170.02(2C＝O)；168.83(C＝O)；156.06；152.71；151.07；150.89；147.53；145.12(3C，Ar)；140.68；131.42；130.17(6C，Ar)；129.22(6C，Ar)；127.93(3C，Ar)；118.14；67.06(CPh3)；44.42(CH2)；43.19(CH2)；43.00(CH2)，39.20(CH2)；36.99(SCH2)；33.85(NCH3)；MS(m/z)751(M+H+，94)；Anal.Calcd forC36H34N10O5S2C，57.60；H，4.54；N，18.67.Found C，57.73；H，4.58；N，18.44.
4)脱保护、标记及放化纯度的检验脱保护在10mL烧瓶中加入样品5.11×10-5mol和TFA(3mL)，搅拌5min后。再加入HSiEt3(1mL)，溶液立即澄清。继续搅拌5min，旋蒸溶剂，加入4mL0.1MNaOH水溶液，用CH2Cl2萃取除去三苯甲烷，抛去有机相，水相充氮气保护。
配体的标记采用直接标记法制备。10mg葡萄糖酸钙加入小青霉素瓶中，用100μL配体溶液(浓度10g.L-1)，然后加入50μL醋酸-醋酸钠缓冲溶液，调节溶液的PH值为4～5，加入25μL酒石酸-SnCl2溶液(酒石酸∶SnCl2＝0.8mg/mL∶0.4mg/mL)，加入适量新鲜的99TcmO4-淋洗液，室温下反应30min。反应即可完成。
标记物的层析鉴定及放化纯度的检验用新华1号滤纸作为支持体，用生理盐水作展开剂，鉴定测得标记物的放化纯度均大于95％。
生物活性1)荷肉瘤S180小鼠体内γ显像和体内分布实验荷肉瘤S180小鼠体内γ显像按上述方法制备的不同配合物溶液作为尾静脉注射液，每只荷肉瘤S180小鼠尾静脉注射100μL标记液(0.56-0.74MBq)，昆明鼠体重为20-24g，分别在注射后不同时间利用GE MPRγcamera进行全身显像。
体内分布荷肉瘤S180小鼠尾静脉注射不同配合物溶液的标记液后不同时间断颈处死，取血液和脏器进行放射性测量，血液的重量以体重的7％计，分别计算各组织的摄取率(ID/％·g-1)以及T与NT的比。
2)生物活性三种99mTc标记目标物在小鼠器官、血液及其肿瘤S180的分布见表1-3，表中数据显示它们在肿瘤中有较好的吸收；与现有临床乏氧显像剂99mTc-BMS181321和99mTc-MAG3-Nitroimidazole相比(见表4)，我们设计合成的99mTc标记物99mTc-MAG3azathiopurine，99mTc-MAAG2azathiopurine，99mTc-MAVG2azathiopurine和99mTc-MAG2azathiopurine在小鼠的肿瘤和肌肉剂和血液中的分布比可以发现其数据完全可以和现有药物99mTc-BMS181321、99mTc-MAG3-Nitroimidazole相比(参考文献Ballinger JR，KeeJW，Rauth AM.J Nucl Med 1996；371023-31.和Lee YS，Chung JK，Lee DS，et al.Development of99Tcm-MAG3-nitroimidazole for imaging hypoxia.J Nucl med 2002；43367p.)，部分数据优于它们，有成为更优良乏氧像剂的可能。
表199mTc-MAG3-Azathiopurine(6a)在荷有S180瘤的小鼠的分布(％ID/g)Tabl 1 Biodistribution of99mTc-MAG3-Azathiopurine(6a)in mice bearing S180 tumor.(％ID/g)
表299mTc-MAAG2-Azathiopurine(6b)在荷有S180瘤的小鼠的分布(％ID/g)Tabl 2 Biodistribution of99mTc-MAAG2-Azathiopurine(6b)in mice bearing S180 tumor.(％ID/g)
表399mTc-MAG2-Azathiopurine(7a)在荷有S180瘤的小鼠的分布(％ID/g)Tabl 3 Biodistribution of99mTc-MAG2-Azathiopurine(7)in mice bearing S180 tumor.(％ID/g)
Data is mean±s.d.(n＝5)
表499mTc-MAG2-Azathiopurine(7a)两种常见乏氧显像剂与本发明几种目标物的显像比较Table 4 Comparison of several hypoxia and99mTc-labelled topic compounds for imaging agents
权利要求
1.具有式(1)结构的化合物是标记99Tcm和186Re的关键配体部分[是能够全面确定结构，且是与结构式(2)[标记物结构式(2)因放射性不稳定难以通过谱图测定]紧密相连的重要部分。 其中R1、R2、R3为H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、苯基、苄基，R4为H、Tr，n为0、1、2、……20。
2.权利要求(1)的化合物R2为H时，R1、R3为H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、苯基、苄基，R4为H、Tr，n为0、1、2、……20。R2为CH3时，R1、R3为H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、苯基、苄基，R4为H、Tr，n为0、1、2、……20。R2为CH2CH3时，R1、R3为H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、苯基、苄基，R4为H、Tr，n为0、1、2、……20。R2为CH2CH2CH3时，R1、R3为H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、苯基、苄基，R4为H、Tr，n为0、1、2、……20。R2为丁基时，R1、R3为H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、苯基、苄基，R4为H、Tr，n为0、1、2、……20。R2为苯基时，R1、R3为H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、苯基、苄基，R4为H、Tr，n为0、1、2、……20。R2为苄基时，R1、R3为H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、苯基、苄基，R4为H、Tr，n为0、1、2、……20。
3.权利要求具有结构(2)的化合物，是由结构(1)的化合物经与99Tcm或186Re标记而得到的不稳定、难以通过波谱等确定其结构的标记物，它们具有优良肿瘤显像和乏氧显像能力。 其中R1、R2、R3为H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、苯基、苄基，R4为H、Tr，n为0、1、2、……20，M＝99Tcm、186Re。
4.权利要求(2)的化合物R2为H时，R1、R3为H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、苯基、苄基，R4为H、Tr，n为0、1、2、……20，M＝99Tcm、186Re。R2为CH3时，R1、R3为H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、苯基、苄基，R4为H、Tr，n为0、1、2、……20，M＝99Tcm、186Re。R2为CH2CH3时，R1、R3为H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、苯基、苄基，R4为H、Tr，n为0、1、2、……20，M＝99Tcm、186Re。R2为CH2CH2CH3时，R1、R3为H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、苯基、苄基，R4为H、Tr，n为0、1、2、……20，M＝99Tcm、186Re。R2为异丙基时，R1、R3为H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、苯基、苄基，R4为H、Tr，n为0、1、2、……20，M＝99Tcm、186Re。R2为丁基时，R1、R3为H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、苯基、苄基，R4为H、Tr，n为0、1、2、……20，M＝99Tcm、186Re。R2为苯基时，R1、R3为H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、苯基、苄基，R4为H、Tr，n为0、1、2、……20，M＝99Tcm、186Re。R2为苄基时，R1、R3为H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、苯基、苄基，R4为H、Tr，n为0、1、2、……20，M＝99Tcm、186Re。
5.权利要求(2)的化合物M＝99Tcm标记物作为肿瘤显像剂和乏氧显像剂；M＝186Re标记物作为肿瘤治疗剂。
全文摘要
本发明涉及具有优良肿瘤显像和乏氧显像效果的含生物碱硫唑嘌呤肽分子的
文档编号C07K7/00GK1831000SQ20051005130
公开日2006年9月13日 申请日期2005年3月7日 优先权日2005年3月7日
发明者齐传民, 冯淑娟, 黄海波, 孙绪霞, 袁晓斌, 赵云岭, 张春丽 申请人:北京师范大学