25ml溶液，滴 加完毕〇°C左右揽拌反应比。反应完毕后，减压浓缩去大部分四氨巧喃，再加入100ml水， 再旋，带去剩余四氨巧喃，剩余物加入己酸己醋250ml和水125ml在25°C左右萃取，过滤， 静置分层，水相再用己酸己醋125ml萃取一次；合并2次有机相，有机相再用饱和化C1洗一 次，有机相用无水硫酸钢干燥比。滤去干燥剂，滤液减压浓缩至干，4(TC干燥至恒重，得类白 色固体32. 7g，HPLC测定产物纯度，按面积归一法计算含量为99. 92%。
[0042] (C)2-氯-1-(6-氣-3,4-二氨-2H-1-苯并化喃-2-基）己丽油状物的制备
[0043] 在装有机械揽拌和滴液漏斗的250ml反应器中，1(TC左右加入1，-二甲基亚讽基 亚甲基-1-(6-氣-3,4-二氨-2H-1-苯并化喃-2-基）甲丽巧g，33. 3mmol)和四氨巧喃 120ml，在机械揽拌下充氮气并冷却至(TC，加入氯化裡（1.79g，42. 2mmol)。维持在0°C，滴 加甲礙酸（2. 67ml，40. 3mmol)。加毕，在10分钟内升温至2(TC，然后在30分钟内升温至 70°C。维持在70°C反应化，冷却至20°C反应16小时，加入100ml饱和NaHC03,分层，有机 相中加入200ml甲苯，减压蒸傭，得7. 8g残留物。向该残留物中加入100ml甲苯，用200ml 饱和NaHC03洗涂，分层，有机相再分别用200ml水和200ml饱和盐水洗涂，有机相用无水硫 酸钢干燥，经过滤减压浓缩至干得踪色油状物5. 93g，收率78.0%。HPLC测定产物纯度，按 面积归一法计算含量为72. 4%。
[0044] 实施例1 2-氯-1-(6-氣-3, 4-二氨-2H-1-苯并化喃-2-基）己丽晶体制备
[0045] 取上述参考例中（C)制得的踪色油状物4g,向其中加入甲基叔了基離4ml，加热 (5(TC)溶解，于1(TC左右揽拌析晶16小时。抽滤，于4(TC烘至恒重，得类白色固体2. 55邑， HPLC测定产物纯度，按面积归一法计算含量为95. 33%。
[0046]X-射线粉末衍射图谱见图2,其测定条件和测定数据如下：
[0047] 仪器；日本理学D/MAX-2500X射线衍射仪
[0048]革己；Cu-Ka射线A= 1. 5405A
[0049]管压；40kv
[0050]管流：100mA
[0051]扫描范围；2 0 = 2-50。
[0052]
[0053] 其中，2 0为衍射峰位置，I为衍射峰
强度。I
[0054] 实施例2 2-氯-1-(6-氣-3, 4-二氨-2H-1-苯并化喃-2-基）己丽晶体制备 [00巧]取油状物4g,向其中加入异丙離2ml，加热（6(TC)溶解，于1(TC左右揽拌析晶6 小时。抽滤，于40°C烘至恒重，得类白色固体2. 76g，HPLC测定产物纯度，按面积归一法计 算含量为96. 56%。
[0056] X-射线粉末衍射图的测定条件和测定数据同实施例1。
[0057] 实施例3 2-氯-1-(6-氣-3, 4-二氨-2H-1-苯并化喃-2-基）己丽单晶制备
[0058] 在50ml的烧杯中，加入实施例1制得的2-氯-1-(6-氣-3, 4-二氨-2H-1-苯并 化喃-2-基）己丽固体0. 2g，加入异丙離10ml，在约16C下揽拌溶解，得澄清溶液，在烧杯 口上盖上一个表面皿，放置在约1(TC环境下静置析晶，过滤干燥后得到晶体。
[0059] X-单晶衍射图谱见图1，其测定条件如下：
[0060] 仪器；Burkeapexiiduo [006U祀；铜革己
[0062] 温度；293K
[0063] 由式（I)化合物晶型的单晶衍射数据模拟出的X射线粉末衍射狂RPD)图与晶体 实际测得的X射线粉末衍射狂RPD)图的对比图，如图3所示。比对结果说明了晶型一致， 物质很纯。
[0064] 应用实施例1
[00财化合物a的制备：
[0066] (a) 2-氯-1-(6-氣-3, 4-二氨-2H-1-苯并化喃-2-基）己醇制备
[0067] 在装有温度计和机械揽拌的250ml反应器中，加入2-氯-l-(6-氣-3, 4-二 氨-2H-1-苯并化喃-2-基）己丽晶体巧g, 39. 5mmol)和无水己醇（180ml)，揽拌，降温至 (TC左右，分批加入邸H4 (1. 32g，24. 4mmol)，维持0°C揽拌反应化，反应完毕，向其中滴加酸 甲醇调PH酸性，(TC左右，揽5min。旋蒸（-0.095MPa，水浴4(TC)，加入己酸己醋180ml，有 机相再用2 %Na肥0390ml洗；饱和化C190ml巧洗涂，无水化2S04干燥。将有机相减压蒸 干（-0. 095MPa，水浴40°C)，再用油泉拉至恒重，得黄色油状物8. 63g，收率；95. 0%。HPLC 测定产物纯度，按面积归一法计算含量为90.2%。
[0068] (b) 6-氣-3, 4-二氨-2H-2-环氧基-1-苯并化喃（化合物a)制备
[0069]在装有机械揽拌和温度计的500ml反应器中，加入2-氯-1- (6-氣-3, 4-二 氨-2H-1-苯并化喃-2-基）己醇（7.8g，33. 9mmol)和异丙醇（234ml)，揽拌使溶解澄清， 降温至〇°C左右，分批加入叔了醇钟（4. 18g，37. 3mmol)，维持约0°C反应化，反应完毕后， 向其中滴加己酸，调PH约为7，(TC左右，揽5min。旋蒸（-0.095MPa，水浴4(TC)，蒸干剩余 物中加入己酸己醋166ml，饱和化C1166ml巧洗涂，无水化2S04干燥。将有机相减压蒸干 (-0. 095MPa，水浴40°C)，再用油泉拉至恒重，得黄色油状物6. 28g，收率；94.8%。HPLC测 定产物纯度，按面积归一法计算含量为93.6%。
【主权项】
1. 下式（I)所表示的奈必洛尔中间体的晶体，其特征在于所述的晶体使用化-Ka射线A=1. 5405A测得的X射线粉末衍射图在2 0值（度）约9. 22、12. 26、16. 36、16. 64、18. 50、19. 00、19. 56、19. 98、20. 66、21.32、22. 74、 25. 18、26. 08、26. 62、28. 48、28. 94、29. 58、29. 96、32. 62、33. 10、34. 02、34. 96、35. 24、 35. 60、37. 64、37. 96处有特征峰。2. 根据权利要求1所述的晶体，其特征在于其X射线粉末衍射图的20 (衍射峰位置） 和I(衍射峰强度）特征如下表所示：3. -种制备权利要求1 - 2所述晶体的方法，包括自包含式（I)化合物的油状反应产 物中制得高纯度的式（I)化合物的步骤，其特征在于所述步骤为：将所述的油状反应产物 在非极性溶剂中加热溶解后，低温下揽拌析出固体，4.根据权利要求3所述的方法，其中所述的非极性溶剂为C4~C8的开环離，优选为异 丙離或者甲基叔了基離，更优选为异丙離。5. 根据权利要求3-4所述的方法，其中非极性溶剂体积用量（V/ml)与所得油状物重 量（W/g)比为（0. 5 ~1):1。6. 根据权利要求3 - 5所述的方法，其中加热温度为40~70°C。7. 根据权利要求3 - 6所述的方法，其中的低温是指-5~1(TC，优选0~fTC。8. 根据权利要求3 - 7所述的方法，其进一步包括将所制得的式（I)化合物固体溶 于溶剂中制得所述式（I)化合物单晶的步骤，其中，所述步骤为：按式（I)化合物固体重量 (W/g);溶剂体积（V/ml) = 1: (1~20)，在15~6(TC下将式（I)化合物固体溶解于溶剂得 澄清溶液，所得的澄清溶液静置于5~2(TC的环境下缓慢自然挥发结晶，得到式（I)化合物 的单晶。9. 根据权利要求8所述的方法，其中所述的溶剂选自异丙離、甲苯、环己焼、己酸己醋、 己醇、四氨巧喃或丙丽中的一种或多种混合物。
【专利摘要】本发明涉及一种奈必洛尔中间体2-氯-1-(6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)乙酮(I)的新晶型及其制备方法，所述方法包括将该化合物的油状物在一种有机溶剂中溶解，在低温下搅拌析晶的步骤，从而或得本发明所述晶体。本发明所获得的该中间体的晶体纯度高，质量稳定，宜于商业存储，更适用于奈必洛尔及衍生物的合成。
【IPC分类】C07D311/02
【公开号】CN105198848
【申请号】CN201410262303
【发明人】葛纪龙, 沈征, 董秀忠, 屠永锐, 彭文, 毛秋霞, 王艳
【申请人】常州市第四制药厂有限公司
【公开日】2015年12月30日
【申请日】2014年6月12日