专利名称：一种美托洛尔口服脉冲片及其制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明属于脉冲给药药物制剂领域，特别涉及一种治疗高血压和心绞痛的美托洛 尔口服脉冲片及其制备方法和应用，即一种能根据疾病择时治疗的需要选择适宜的释药时 滞，并在时滞后快速完全释药的脉冲制剂的处方组成、制备方法及应用。
背景技术：
近年来，时辰生物学和时辰药理学的研究表明，人体的生理功能和某些疾病的发 作具有明显的节律性变化，且药物的治疗作用、不良反应和体内过程均有时间节律。传统的 以零级或一级速度过程释药的缓控释制剂不能满足与疾病节律同步的需求。因此，根据人 体疾病节律变化的特点，按照治疗需要而定时定量释药的脉冲给药系统日益受到国内外学 者的关注。脉冲给药系统，不是维持稳定的血药浓度，而是依据疾病的节律性，按照预定时 间单次或多次地释放药物，在需要时提供有效的血药浓度，以达到最佳的防治目的。同时该 系统还可降低药物的不良反应、耐药性，减少用药次数而提高患者的依从性。脉冲给药系统设计释药时滞的原理各不相同，有采用磁场、超声、温度、电场等外 部因素来控制聚合物结构而使药物脉冲释放的给药系统。有的利用药用辅料的亲水溶胀特 性、包衣技术、渗透压变化等实现药物择时释放。还有通过高分子材料的PH敏感性能、酶底 物反应、竞争性结合、金属浓度变化等性质制备的自调式脉冲给药系统，但这些研究仍有待 进一步深入与完善。目前制剂学中应用较多的用于设计脉冲给药系统的制剂技术为渗透 泵、包衣与柱塞型定时释药胶囊技术等。国内外对脉冲控释给药系统的研究主要集中在平喘药、心血管药与H2受体阻断 剂及胰岛素等方面，心血管药研究较多的有钙离子拮抗剂，其中最引人注目的研发成果是 ALZA公司与Searle公司共同开发的维拉帕米昼夜节律脉冲释药系统，这显示出脉冲控释 给药系统在心血管疾病防治中极富应用发展潜力。高血压为世界上发病率较高的一种常见病、多发病，是严重影响着人类生活质量 的重大健康问题。正常人体血压呈昼夜节律性变化，早晨血压上升，下午血压较平稳，夜间 睡眠时自行降低，绝大多数高血压患者亦是如此。因此高血压发病具有明显的节律性，即在 凌晨与下午均有一个高发时段，其中凌晨发病率相对更高而且实时治疗非常不方便。用药 不当时，患者易于早晨发生脑溢血，在夜间易形成脑血栓而致缺血性脑中风。然而临床实践 发现，目前所用传统服药方法常无法达到及时有效控制血压而预防中风发生的目的，这给 脉冲控释给药系统在此类疾病的防治中提供了广阔的发展空间。为此，本发明以高血压、心 绞痛治疗药物美托洛尔作为模型药物，研究一种易于产业化的口服脉冲片的处方组成、制 备方法及应用，具体地说是一种美托洛尔脉冲制剂的制备和应用。美托洛尔(Metoprolol)，化学名为1-异丙氨基-3-[对-(2-甲氧乙基)苯氧 基]-2-丙醇，分子式为C15H25NO3，结构式如下
权利要求
1.一种美托洛尔口服脉冲片，其特征在于该口服脉冲片包括内层的速释片芯和外层 的控释薄膜包衣层。
2.根据权利要求1所述的一种美托洛尔口服脉冲片，其特征在于所述美托洛尔口服 脉冲片的释药时滞为1. 3 9. 5h ；所述控释薄膜包衣层相对于速释片芯重量的包衣增重率 为1 50% ；速释片芯由主药和内层辅料组成，主药为美托洛尔盐类，所述主药的剂量规格 以美托洛尔计为15 IOOmg每片美托洛尔口服脉冲片；控释薄膜包衣层由薄膜包衣材料和 外层辅料组成，薄膜包衣材料为水不溶性且在不同PH下均不溶解的薄膜包衣材料。
3.根据权利要求2所述的一种美托洛尔口服脉冲片，其特征在于所述控释薄膜包衣 层相对于速释片芯重量的包衣增重率为5 40% ；所述美托洛尔盐类为酒石酸美托洛尔、 富马酸美托洛尔或琥珀酸美托洛尔；所述内层辅料为填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂中的 至少一种；所述薄膜包衣材料为丙烯酸树酯类聚合物和纤维素类聚合物中的至少一种；所 述外层辅料为增塑剂、抗粘剂、速度调节剂中的至少一种，薄膜包衣材料、增塑剂、抗粘剂和 速度调节剂的重量比为(40 90) % (0 50) % (0 30) % (0 40) %。
4.根据权利要求3所述的一种美托洛尔口服脉冲片，其特征在于所述控释薄膜包衣 层相对于速释片芯重量的包衣增重率为10 30% ；所述填充剂为淀粉、蔗糖、糊精、乳糖、 喷雾干燥乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙、甘露醇和山梨醇中的 至少一种，所述填充剂占速释片芯重量的30 90% ；所述崩解剂为干淀粉、羧甲基淀粉钠 (CMS-Na)、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、交联羧甲基纤维素钠(CCNa)、交联聚维酮(PVPP) 和泡腾崩解剂中的至少一种，所述崩解剂占速释片芯重量的0 40% ；所述粘合剂为微 晶纤维素、预胶化淀粉和羟丙基纤维素中的至少一种，所述粘合剂占速释片芯重量的0 30% ；所述润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇类和月桂醇硫酸 钠中的至少一种，所述润滑剂占速释片芯重量的0 30% ；所述薄膜包衣材料为尤特奇 Eudragit RL、尤特奇 Eudragit RS、尤特奇 Eudragit RD、尤特奇 Eudragit NE 和乙基纤维 素中的至少一种；所述增塑剂为精制椰子油、蓖麻油、玉米油、液状石蜡、甘油单乙酸酯、甘 油三乙酸酯、柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、甘油、 丙二醇和聚乙二醇中的至少一种；所述抗粘剂为硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉和单硬脂酸甘 油酯中的至少一种；所述速度调节剂为蔗糖、氯化钠、表面活性剂、聚乙二醇、羟丙基甲基纤 维素和黄原胶中的至少一种。
5.根据权利要求4所述的一种美托洛尔口服脉冲片，其特征在于所述填充剂为喷雾 干燥乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、微晶纤维素_喷雾干燥乳糖混合填充剂或微晶纤维 素_预胶化淀粉混合填充剂，所述填充剂占速释片芯重量的50 80% ；所述崩解剂为羧甲 基淀粉钠(CMS-Na)、交联羧甲基纤维素钠(CCNa)、交联聚维酮(PVPP)、交联聚维酮-交联 羧甲基纤维素钠混合崩解剂或羧甲基淀粉钠_交联羧甲基纤维素钠混合崩解剂，所述崩解 剂占速释片芯重量的2 20%，所述泡腾崩解剂由碳酸氢钠与有机酸组成；所述粘合剂占 速释片芯重量的0 15% ；所述润滑剂为滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶、微粉硅胶-硬脂酸 镁混合润滑剂或微粉硅胶_硬脂酸镁_滑石粉混合润滑剂，所述润滑剂占速释片芯重量的 0 15% ；所述薄膜包衣材料为尤特奇Eudragit RL-尤特奇Eudragit RS混合包衣材料或 乙基纤维素。
6.根据权利要求5所述的一种美托洛尔口服脉冲片，其特征在于所述微晶纤维素-喷雾干燥乳糖混合填充剂中的微晶纤维素喷雾干燥乳糖的重量比为O 10 10 0，所述微晶纤维素-预胶化淀粉混合填充剂中的微晶纤维素预胶化淀粉的重量比 为0 10 10 0，所述填充剂占速释片芯重量的55 75%;所述交联聚维酮-交联羧甲 基纤维素钠混合崩解剂中交联聚维酮交联羧甲基纤维素钠的重量比为0 10 10 0， 所述羧甲基淀粉钠-交联羧甲基纤维素钠混合崩解剂中羧甲基淀粉钠交联羧甲基纤维 素钠的重量比为0 10 10 0，所述泡腾崩解剂中的有机酸为枸橼酸或酒石酸；所述 微粉硅胶-硬脂酸镁混合润滑剂中微粉硅胶硬脂酸镁的重量比为0 10 10 0，所 述微粉硅胶-硬脂酸镁-滑石粉混合润滑剂中微粉硅胶硬脂酸镁滑石粉的重量比为 (100% 40%) (0 50%) (0 60% )；所述尤特奇 Eudragit RL-尤特奇 Eudragit RS混合包衣材料中尤特奇Eudragit RL 尤特奇Eudragit RS的重量比为10 0 0 10。
7.根据权利要求6所述的一种美托洛尔口服脉冲片，其特征在于所述微晶纤维 素-喷雾干燥乳糖混合填充剂中的微晶纤维素喷雾干燥乳糖的重量比为5 5 10 0，所述微晶纤维素-预胶化淀 粉混合填充剂中的微晶纤维素预胶化淀粉的重量比 为6 4 10 0;所述交联聚维酮-交联羧甲基纤维素钠混合崩解剂中交联聚维酮交 联羧甲基纤维素钠的重量比为1 9 8 2，所述羧甲基淀粉钠-交联羧甲基纤维素钠混 合崩解剂中羧甲基淀粉钠交联羧甲基纤维素钠的重量比为2 8 4 6;所述微粉硅 胶-硬脂酸镁混合润滑剂中微粉硅胶硬脂酸镁的重量比为9 1 3 7;所述尤特奇 Eudragit RL-尤特奇Eudragit RS混合包衣材料中尤特奇Eudragit RL 尤特奇Eudragit RS的重量比为5 5 0 10。
8.根据权利要求7所述的一种美托洛尔口服脉冲片，其特征在于所述交联聚维 酮-交联羧甲基纤维素钠混合崩解剂中交联聚维酮交联羧甲基纤维素钠的重量比为 1 9 5 5;所述微粉硅胶-硬脂酸镁混合润滑剂中微粉硅胶硬脂酸镁的重量比为 9 1 4 6。
9.根据权利要求1所述的一种美托洛尔口服脉冲片，其特征在于所述美托洛尔口服 脉冲片的释药时滞为6 8h。
10.根据权利要求1所述的一种美托洛尔口服脉冲片的制备方法，其特征在于包括以 下操作步骤(1)制备速释片芯将主药与内层辅料混勻后，采用粉末直接压片法制得速释片芯；(2)制备控释层包衣将薄膜包衣材料和外层辅料混合制成包衣层料液，采用流化床 或包衣锅对速释片芯进行包衣，制得美托洛尔口服脉冲片。
全文摘要
本发明公开了一种美托洛尔口服脉冲片及其制备方法和应用。该口服脉冲片包括速释片芯和控释薄膜包衣层。控释薄膜包衣层相对于速释片芯重量的包衣增重率为1～50％；速释片芯由主药和内层辅料组成，主药为美托洛尔盐类，主药的剂量规格以美托洛尔计为15～100mg每片；控释薄膜包衣层由薄膜包衣材料和外层辅料组成，薄膜包衣材料为水不溶性且在不同pH下均不溶解的材料。本发明脉冲片可通过改变处方工艺使释药时滞在1.3～9.5h内波动，可根据疾病发病的节律性，即临床对疾病进行时辰治疗的具体需要，优选相应的释药时滞。本发明处方组成不复杂，制备工艺采用简单易行的粉末直接压片法与普通薄膜包衣法，适于大规模工业化生产。
文档编号A61K31/138GK102144987SQ20111009837
公开日2011年8月10日 申请日期2011年4月19日 优先权日2011年4月19日
发明者张绪文, 李沙, 李财福, 王兴立, 蒋杰, 陈新民 申请人:暨南大学, 珠海润都民彤制药有限公司