专利名称：一种化合物或其药学上可接受的盐在防治老年痴呆的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种药物的新用途，更具体地说，是涉及一种化合物或其药物学上可接受的盐在防治老年痴呆上的应用
背景技术：
老年性痴呆是主要在老年人中流行的一种慢性神经变性疾病。其中最常见的是阿尔茨海默氏症(Alzheimer’ s disease,AD) 1906年由德国精神病学家和神经病理学家Alois Alzheimer首次描述这种不可治疗,退行性的人类终点病症(Berchtold NC, CotmanCff. Evolution in the conceptualization of dementia and AlzheimerJ s disease Greco-Roman period to the 1960s. Neurobiol. Aging 1998; 19 (3) :173-189.)。多数情况下，AD在65岁以上的老年人中发病，偶见中年发生的早发性AD。2006年，AD累及了全球2660万人患病。预计到2050年全球每85人中将有I名AD患者，全球受累人数超过 I 亿(10, 588 万人，见 Brookmeyer, R ；Johnson, E ；Ziegler-Graham, K ；Arrighi, HM. 2006prevalence estimate !Forecasting the global burden of Alzheimer’ s disease.Alzheimer’ s and Dementia. 2007 ；3(3) :186-91.)。AD是以脑细胞丢失为特征的一种进展性疾病，导致严重痴呆和死亡。虽然每个人AD的病程均有不同，但AD患者有许多共同的症状。最早观察到的症状往往被误以为是与年龄有关的忧虑和紧张；早期阶段最常见的症状是学习、记忆和认知障碍；随着病情的进展，产生的症状包括思维混乱，易怒和攻击性，情绪波动，语言破裂，长期记忆丧失；晚期逐渐发生身体功能丧失，最终导致死亡。当怀疑患有AD时，通常是根据行为评估，认知测试，如果可能，经脑部扫描确认诊断(Waldemar G, Dubois B, Emre M, et al. Recommendationsfor the diagnosis and management of AlzheimerJ s disease and other disordersassociated with dementia EFNS guideline. Eur J Neurol. 2007 ； 14 (I) :el-26.)0AD 患者个人的预后难以评估，据统计，AD患者的平均预期寿命约为七年，只有不到百分之三的人活过十四年。现阶段，AD疾病的致病原因仍然不清。研究表明，与AD进展相关的是大脑中有淀粉样斑块和纤维缠结(Tiraboschi P, Hansen LA, Thai LJ, Corey-BloomJ. Theimportance of neuritic plaques and tangles to the development and evolution ofAD. Neurology 2004 ；62(11) : 1984-1989.)。目前应用的治疗方案仅有微效，尚无可以延迟或阻止疾病恶化的药物。截至2008年，已进行有500多个治疗AD可能药物鉴定的临床试验，但尚无任何测试药物或干预策略是有明确疗效的(http://www. clinicaltrials. gov/ct2/results term = alzheimer, " Alzheimer’s Disease Clinical Trials" . USNational Institutes of Health. 2008.)。目前采用的对症治疗，其疗效仍有疑问。而且，当前开展的任一种临床试验的药物，近期都不会产生突破性的对症治疗。如果没有有效的治疗，患者的医疗费用，将有可能压垮我们现有的医疗预算。因此，目前不懈的研发有效的治疗药物，仍有重要的临床意义。
已知淀粉状蛋白，即AP (淀粉样蛋白，AP)肽堆积，在AD致病过程中发挥了重要的作用。尽管通常研发的实验药物的目标是抑制脑中AP产生或清除脑中的AP。但研究发现，铜、铁、锌的异常沉积与AD大脑中的AP受影响区域有关。老年性痴呆的临床诊断是发现淀粉样蛋白沉淀在脑中出现并积累。淀粉样蛋白主要发现于神经元的末端区域，形态学上为非均质的沉淀，也称作老年斑。老年斑的形成与疾病的症状和体征的表现有关，包括AD。当老年斑形成以后，在神经元细胞中产生神经纤维缠结，神经纤维缠结的形成与AD以及痴呆的其他症状的恶化相关。报道指出，高浓度铁经铁蛋白调节淀粉样蛋白前体(APP)转换酶，改变了 a分泌酶加工产生的淀粉样蛋白，导致了 AP的沉淀(Silvestri L, Camaschella C. A potentialpathogenetic role of iron in Alzheimer’ s disease. J Cell Mol Med. 2008 ；12 (5A)1548-1550.)。AD早期神经病理的重要事件是大脑铁离子平衡失调，包括氧化应激，炎症过程，淀粉样沉积，陶蛋白磷酸化和神经元细胞周期调节障碍及凋亡。正在增加的证据表明，许多神经退行性疾病，在脑内发生铁过量堆积，高浓度的活性铁能够增加氧化应激，诱导神 经元损伤，增加内源和外源毒物的毒性。实际上，铁堆积和氧化应激是AD的早期事件，这一事件更接近于出现显著性和标志性病变的AD病理过程。有报道认为具有转铁蛋白ClCl基因型的个体有更高的总铁结合能力(TIBC)，这说明了 TIBC水平增加，与其脑内铁离子浓度增高有关，而脑内高浓度铁离子更易患AD (唐雷，杨泽等.中国神经免疫学和神经病学杂志，2005，12(5) :321-322)。因此，减少或消除老年性痴呆患者体内的淀粉样蛋白沉淀将可能减轻老年性痴呆的症状。现阶段，已进行了多种尝试来制备清除淀粉样蛋白沉淀的药物。例如，WO 93/10459公开了通过给予锌结合剂治疗老年性痴呆的方法。其中提到的优选化合物是植酸，枸橼酸钠，EDTA，1，2-二乙基-3-羟基.吡啶-4-酮，和I-羟乙基_3_羟基-2-甲基-吡啶_4_酮。DE 3932338公开了螯合剂，如8-羟基喹啉，在老年性痴呆的治疗中的应用。US 5373021公开了双硫仑及其盐和类似物，所公开的化合物可用于减少尤其是老年性痴呆导致的神经学损伤。然而，上述这些化合物都或多或少的具有一些缺点，例如，这些化合物中多数不能穿透血脑屏障，因此几乎不能到达淀粉样蛋白沉积的区域。虽然双硫仑可穿透血脑屏障，但缺点是它也是醇阻碍物。研究最深入的螯合剂是EDTA。然而，EDTA同样不能穿透血脑屏障，并认为其有相当大的毒性。在AD发病机制中，发生淀粉样病变，氧化还原反应中金属离子起着关键作用。在AD病机驱动下，已经推动着研发有用于AD治疗的具有良好前景的金属鳌合剂。
发明内容
本发明就是针对上述问题，提供了一种化合物或其药学上可接受的盐在防治老年痴呆上的应用。为了实现本发明的上述目的，本发明采用如下技术方案，化合物的结构式如式I所示，
权利要求
1.一种化合物或其药学上可接受的盐在防治老年痴呆的应用，其特征在于所述化合物为N’-{5-[乙酰基(羟基)胺]戊烷基}-N-[5-({4-[(5-氨基戊烷基)(羟基)胺]-4_酮-丁酰基}胺)戊烷基]羟基琥珀酸酰胺。
2.根据权利要求I所述的应用，其特征在于 所述的化合物或其药学上可接受的盐可作为药物用于防治老年痴呆。
3.根据权利要求I所述的应用，其特征在于，所述的盐为甲磺酸盐。
4.根据权利要求I所述的应用，其特征在于所述化合物或其药学上可接受的盐透过血脑屏障与重金属结合成螯合物，抑制脑中淀粉状蛋白产生，阻断淀粉状蛋白聚合和堆积，溶解已形成的淀粉状蛋白斑块并促进淀粉状蛋白降解。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于所述的重金属为铁、铜、铝、锌中的一种以上。
6.根据权利要求I所述的应用，其特征在于用药时，可在所述化合物或其药学上可接受的盐中添加药物学上可接受的载体或溶剂。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述的溶剂为生理盐水、蒸馏水或质量浓度为5-10%的葡萄糖。
8.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述的载体为淀粉、蔗糖、甘露醇、硅衍生物、羧甲基纤维素、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、羧甲基淀粉钠、聚乙烯聚吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素、石蜡、季胺化合物、十六烷醇、单硬脂酸甘油酯、高岭土、膨润土、硬脂酸钙、硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉中的一种以上。
9.根据权利要求I所述的应用，其特征在于所述化合物或其药学上可接受的盐的使用剂量为2-80mg/kg体重/日。
全文摘要
一种化合物或其药学上可接受的盐在防治老年痴呆的应用，所述化合物为N'-{5-[乙酰基(羟基)胺]戊烷基}-N-[5-({4-[(5-氨基戊烷基)(羟基)胺]-4-酮-丁酰基}胺)戊烷基]-N-羟基琥珀酸酰胺。所述的化合物或其药学上可接受的盐可作为药物用于防治老年痴呆。所述的化合物或其药学上可接受的盐透过血脑屏障与重金属结合成螯合物，抑制脑中淀粉状蛋白产生，阻断淀粉状蛋白聚合和堆积，溶解已形成的淀粉状蛋白斑块并促进淀粉状蛋白降解。
文档编号A61P25/28GK102743365SQ201110098348
公开日2012年10月24日 申请日期2011年4月19日 优先权日2011年4月19日
发明者李建新, 杨泽 申请人:辽宁省计划生育科学研究院