专利名称：制备2－氨基－4,6－二氯－5－甲酰胺基嘧啶的方法
2-氨基-4，6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶是制备嘌呤衍生物的重要中间体，例如，其可用于治疗病毒性疾病如治疗艾滋病的药物活性组分。这种药物及其制备路线已有详细描述(见Susan M.Daluge等人的Nucleosides，Nucleotides & Nucleic Acids，19(1 & 2)，297-327(2000))。
根据现有技术，已经描述了2-氨基-4，6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的合成路线。已知方法基于2，5-二氨基-4，6-二羟基嘧啶(或其盐)与氯化试剂和甲酰胺和/或Vislmeyer试剂反应的原理。在这个方法中，在未保护形式下易发生副反应的氨基基团被保护成甲脒，羟基基团则被氯化，并且在随后步骤中再部分或全部除去保护基团。整个合成顺序可用以下路线说明 这个反应在专利文献中已经被充分考虑。例如，US 6,552,193描述了2，5-二氨基-4，6-二羟基嘧啶的半硫酸盐A与氯代亚甲基二甲基氯化铵(Vismeyer试剂)在氯仿里反应生成了B(R1，R2＝CH3)，产率为81％，其水解生成C，产率为95％，C进一步在磷酸盐缓冲液中反应得到D，产率为68％。三步反应的总产率为52％。根据6,552,193的教导，第一步反应(氯化反应)需要惰性溶剂，如二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷。
US 5,663,340和EP 684236描述了使用惰性溶剂(实例包括甲苯、二甲苯、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、氯苯)在二甲基甲酰胺存在下用三氯氧磷(phosphorous oxychoride)氯化A的反应生成B(R1，R2＝CH3)，进一步反应产生C(不分离B)，产率为85％。在存在丙酸水溶液的情况下，C被转化为D，产率为64％。因此，总产率是54％。
尽管所述的这些现有技术方法实现了提供用于制备抗病毒药物的中间体2-氨基-4，6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶D的目的，但它们还具有很大缺点。在氯化步骤a)中，使用了大量的氯代和/或芳香溶剂。这会造成不利的空时产率并严重污染环境。由氯化步骤得到的含盐废水需要处理，但在随后的由C生成D的水解步骤中还需要再次使用试剂(磷酸盐缓冲剂或丙酸)。
另外，除“一锅法”(one-pot variants)的一些实验外，现有技术对从A制备D而不分离中间体的直接合成方法的可能性并没有明确证据。所有的这些因素都增加了所用原料和需被处置的剩余材料的量，降低了制备时的空时产率，另外导致大量的环境污染。
因此，本发明的目标是提供一种简单的、环境友好的、具有高空时产率的、从2，5-二氨基-4，6-二羟基嘧啶或其盐来制备2-氨基-4，6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的方法。而且，该方法应该简化，从而可省略中间产物的分离(一锅反应)。
本发明的目标通过以下步骤实现a)在不加溶剂条件下，于50-130℃使2，5-二氨基-4，6-二羟基嘧啶或其盐或其互变异构形式与氯化试剂及下式(I)的甲酰胺进行反应
其中，R1和R2分别为C1-C4烷基，或者-R1-R2-为-(CH2)n-，其中n＝4-6或者-R1-R2-为-(CH2)2-O-(CH2)2-，b)使步骤a)所得的反应产物与水在0-100℃下反应，用无机碱将PH值从1.0调至6.0，和c)使步骤b)所得的反应混合物水溶液在70℃-120℃下进行水解反应生成2-氨基-4，6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶。
令人吃惊地发现，在适当的反应中，氯化步骤中的反应混合物在没有溶剂时比使用溶剂时能被更好地搅拌，而且根据产物和副产物的溶解情况，可以从复杂的反应混合物中高纯度地得到2-氨基-4，6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶。
本发明方法所用的原料是2，5-二氨基-4，6-二羟基嘧啶，或者是其盐，或者是其互变异构形式。由于游离碱尤其是半硫酸盐的易被氧化性，单水合盐酸盐和无水盐酸盐特别适用。为了避免不必要的试剂消耗和不期望有的硫酸根离子，特别优选使用无水2，5-二氨基-4，6-二羟基嘧啶的盐酸盐。
使用的氯化试剂可以是含有酰氯官能团的各种无机和有机试剂。实例包括光气、草酰氯、氯代亚甲基二甲基氯化铵(Vilsmeyer试剂)、亚硫酰二氯、硫酰氯、三氯化磷、五氯化磷或者三氯氧磷。特别优选使用三氯氧磷。
下式(I)的甲酰胺可用于使起始原料中的氨基甲酰化并把氨基保护为甲脒。
步骤a)所得到的中间体是下式(II)的2，5-二亚胺甲基氨基-4，6-二氯嘧啶。
特定的R1和R2基会在接下来的反应中脱落，生成最后产物，从而无论使用何种式(I)的酰氨，都会得到同样的最后产物。R1和R2基各自独立地为C1-C4烷基，特别是甲基、乙基、正丙基和/或正丁基。可选地，R1和R2基可通过单键连接，形成-(CH2)n-结构或-(CH2)2-O-(CH2)2-结构，其中n＝4-6。优选的式(I)的酰胺是N，N-二甲基甲酰胺、N-甲酰基吡咯烷、N-甲酰基哌啶和N-甲酰基吗啉。特别优选N，N-二甲基甲酰胺。
在氯化反应中，反应物的摩尔比可在较宽的范围内变动。优选每1mol的2，5-二氨基-4，6-二羟基嘧啶使用1至5mol的式(I)的甲酰胺。还优选每1mol的2，5-二氨基-4，6-二羟基嘧啶使用3至7mol的氯化试剂。在使用三氯氧磷和N，N-二甲基甲酰胺的具体情况下，优选每摩尔2，5-二氨基-4，6-二羟基嘧啶使用3至5mol的三氯氧磷和1至3mol的N，N-二甲基甲酰胺。
在优选的实施方案中，氯化试剂首先与甲酰胺混合，只有在第二步中，才可视情况缓慢计量加入或者分批添加2，5-二氨基-4，6-二羟基嘧啶。以此方式确保所加入的不溶的2，5-二氨基-4，6-二羟基嘧啶连续反应来生成结构(II)的可溶后续产物(subsequent product)，所以搅拌可以得以保持。
在优选的实施方案中，先加入氯化试剂。然后在20至100℃、优选40至70℃的温度下，加入N，N-二烷基甲酰胺，使反应混合物在这样的温度下反应5至180分钟。在50至130℃、优选50至100℃的温度下，将2，5-二氨基-4，6-二羟基嘧啶在15分钟至5个小时的时间内计量加入。随后，在50至130℃、优选优选70至110℃的温度下，反应继续进行1至30小时。
在优选的实施方案中，反应步骤a)在70至110℃的温度范围内进行。
随后的水解步骤原则上可以以两种不同方法完成。一种方法为把所需数量的水直接计量加入到氯化反应混合物中。这种方法是有优势的，因为它不需要使用其它反应容器，但是缺点是由于大量放热而使加水的时间变得更长。可选地，可把氯化反应混合物计量地加入到预先加入的水中，可以得到同样结果。
所添加的水或者预先加入的水的量应该足够，这样才能够在水解反应结束后得到容易搅拌的反应混合物。根据本发明，每1摩尔的2，5-二氨基-4，6-二羟基嘧啶用2至5升的水是足够的。
水解步骤b)应在0-100℃的温度范围内进行。更为优选的是20-60℃的温度区间。
随后，用无机碱将所得到的反应混合物调至特定pH值，会发生部分水解。
适合的无机碱原则上可以是能形成可溶性氯化物的任何碱。优选氢氧化钠溶液、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾溶液、氢氧化钾、碳酸钾和碳酸氢钾。尤其优选氢氧化钠溶液。所加碱的量依赖于所确定的pH值，通常是每摩尔氯化试剂用2至3mol的碱。
pH值在反应中至关重要，因为它控制B经C形成D的选择性反应。没有选择正确pH值的情况下，会得到下降的产率和在产物中不期望的反应副产物。根据本发明，pH值被调节至在1.0至6.0、优选2.0至5.0、更优选3.0至4.0之间的一定范围内的一个确定值，所述pH值通过一个玻璃电极在20℃的温度下测定。如果合适，在pH值可控的情况下，在进一步加入碱的反应过程中可连续调节pH值。
进一步的反应是通过将含水混合物加热到70至120℃、优选80至100℃的温度下进行的。在1至20小时的反应过程中，未经分离的中间体形成预期的目标产物2-氨基-4，6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶。此产物不溶于反应混合物，可用本领域技术人员所熟知的方法步骤进行分离、洗涤和干燥。
对本发明来讲十分必要的是最后反应步骤需要在没有溶剂-甚至痕量溶剂-的情况下进行。这是因为已经发现在有溶剂存在的情况下，不溶于水的2-氨基-4，6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶会溶解在反应混合物中，使得嘧啶易于进一步水解，从而最终结果为产率降低和/或产物会被后来的水解产物2，5-氨基-4，6-二氯嘧啶所污染。
本发明的方法给出了令人满意的产率，该产率仅仅比先有技术方法的产率稍低一点。另一方面，本发明具有最终产物纯度更高的优点。大大降低的反应体积，节省的溶剂、助剂和残留物质，以及技术方面大大简化的步骤使得2-氨基-4，6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的制备在成本上非常有利。
本发明的另一方面涉及本发明方法制备的2-氨基-4，6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶用于制备嘌呤衍生物的用途。本发明还涉及本发明方法制备的2-氨基-4，6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶用于制备活性药物成分，特别是抗病毒药物，如治疗艾滋病的药物。
以下实施例用来阐明所发现代方法，但并不限制本发明的范围。
实施例实施例1初始加入61.33g(0.40mol)的三氯氧磷。50℃下，在45分钟内缓慢滴入18.27g(0.25mol)的二甲基甲酰胺。然后，将混合物加热到70℃，并且用刮勺将17.86g(0.10mol)的2，5-二氨基-4，6-二羟基嘧啶的盐酸盐在45分钟之间加入。随后，加热混合物至90℃并搅拌20小时。得到一种暗色的、中等粘度的、但是均匀并易搅拌的混合物。使用外加冷却浴把混合物冷却至20℃，并使混合物与200g水混合。加入82.03g的50％氢氧化钠溶液将溶液的pH值由-0.6调节至4.0，并且加热反应混合物至90℃，搅拌8小时。混合物然后被冷却到18℃，用抽滤法过滤沉淀的产物，水洗后减压干燥。
得到8.2g纯的2-氨基-4，6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶，含量为98.7％。根据使用的2，5-二氨基-4，6-二羟基嘧啶计算，产率为39.5％。
实施例2初始加入61.33g(0.40mol)的三氯氧磷，并加热至50℃。在45分钟内缓慢滴入29.24g(0.40mol)的二甲基甲酰胺。混合物然后被加热到72℃，并且在45分钟内加入17.86g(0.10mol)的2，5-二氨基-4，6-二羟基嘧啶的盐酸盐。加热混合物至90℃并搅拌17小时。在外加冷却浴下冷却混合物至20℃，并与200克水混合。加入88.35克的50％氢氧化钠溶液将溶液的pH值由-0.6调节至3.6，然后把混合物加热至97℃并搅拌4个小时。混合物被冷却到18℃，用抽滤法过滤沉淀的产物，水洗后减压干燥。
得到7.92g纯的2-氨基-4，6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶，含量为97.6％。根据使用的2，5-二氨基-4，6-二羟基嘧啶计算，产率为37.4％。
实施例3(比较例)初始加入180毫升的甲苯和76.7g(0.5mol)的三氯氧磷。50℃下，45分钟之内滴加入29.2g的二甲基甲酰胺。然后在70℃，分批加入17.86克(0.10mol)的2，5-二氨基-4，6-二羟基嘧啶的盐酸盐。然后，混合物在90℃下搅拌20小时。所形成的粘稠物质会沾于搅拌器和烧瓶壁上，而且只部分溶解在甲苯中。
冷却后，将300g的水计量加到混合物中，pH值通过添加89.6g的50％氢氧化钠溶液调节至5.0，并除去甲苯相。形成难以除去的中间层。甲苯相被蒸干后，给出15.9g的2，5-双(二甲基氨基亚甲基氨基)-4，6-二氯嘧啶的粗产物。
水相用每次200毫升的乙酸乙酯淬取三次，并且有机相被蒸发浓缩。得出9.8克第二个不很纯的2，5-双(二甲基氨基亚甲基氨基)-4，6-二氯嘧啶。
初始加入250g水和5.7g的85％磷酸，使用3.7g的氢氧化钠溶液将pH值调节至4.0，并且加入两个粗产物的混合物。用10.5g的磷酸再把pH值调节至4.0。混合物在100℃下搅拌4小时。冷却后，滤出沉淀产物，洗涤并干燥。被得到11.3g的2-氨基-4，6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶，含量83.8％。根据使用的2，5-二氨基-4，6-二羟基嘧啶计算，产率为45.7％。
由氯苯代替甲苯作为溶剂的类似实验中，反应混合物有更好的可搅拌性。用氯苯淬取3次且在磷酸里进行类似反应之后，得到12.4g的2-氨基-4，6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶，含量为78.3％。已经发现当氯苯没有被完全蒸掉时，可引起进一步的水解反应，生成2，5-二氨基-4，6-二氯嘧啶。
权利要求
1.由2，5-二氨基-4，6-二羟基嘧啶或其盐制备2-二氨基-4，6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的方法，其特征在于a)使2，5-二氨基-4，6-二羟基嘧啶、其盐或其互变异构形式与氯化试剂及式(I)的甲酰胺在不加溶剂条件下于50-130℃下反应， 其中，R1和R2各自独立地为C1-C4烷基、或者-R1-R2-为-(CH2)n-或-(CH2)2-O-(CH2)2-，其中n＝4-6，b)使由步骤a)所得的反应产物在0-100℃下与水反应，并用无机碱调节pH值为1.0-6.0，并且c)使由步骤b)所得到的含水反应混合物在70℃-120℃下水解生成2-氨基-4，6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶。
2.权利要求1的方法，其特征在于所用起始原料2，5-二氨基-4，6-二羟基嘧啶为半硫酸盐、单水合盐酸盐或无水盐酸盐，优选无水2，5-二氨基-4，6-二羟基嘧啶盐酸盐作原料。
3.权利要求1或2的方法，其特征在于所用的氯化试剂为含有酰基氯官能团的试剂，优选光气、草酰氯、氯代亚甲基二甲基氯化铵、亚硫酰二氯、硫酰氯、三氯化磷、五氯化磷或三氯氧磷，更优选三氯氧磷。
4.权利要求1-3之一的方法，其特征在于使式(I)的酰胺与氯化试剂于在先步骤里反应，然后才将2，5-二氨基-4，6-二羟基嘧啶分批加入。
5.权利要求1-4之一的方法，其特征在于使用N，N-二甲基甲酰胺、N-甲酰基吡咯烷、N-甲酰基哌啶或N-甲酰基吗啉，优选为N，N-二甲基甲酰胺。
6.权利要求1-5之一的方法，其特征在于对每摩尔2，5-二氨基-4，6-二羟基嘧啶使用1.0-5.0摩尔的式(I)的酰胺。
7.权利要求1-6之一的方法，其特征在于对每摩尔2，5-二氨基-4，6-二羟基嘧啶使用3.0-7.0摩尔的氯化试剂。
8.权利要求1-7之一的方法，其特征在于反应步骤a)在70-110℃的温度范围内进行。
9.权利要求1-8之一的方法，其特征在于步骤b)中所用的无机碱为形成可溶性氯化物盐的碱，优选为选自以下组中的一种或多种化合物氢氧化钠溶液、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾溶液、氢氧化钾、碳酸钾和碳酸氢钾。
10.权利要求1-9之一的方法，其特征在于所用的碱是氢氧化钠溶液。
11.权利要求1-10之一的方法，其特征在于对每摩尔的氯化试剂使用2-3摩尔的无机碱。
12.权利要求1-11之一的方法，其特征在于步骤b)中的部分中和进行至pH值高达2.0-5.0，优选3.0-4.0。
13.权利要求1-12之一的方法，其特征在于步骤a)得到的反应产物在20-60℃下反应。
14.权利要求1-13之一的方法，其特征在于步骤c)的水解在70-120℃、优选80-100℃的温度下进行。
15.权利要求1-13之一的方法，其特征在于步骤c)在无溶剂的条件下进行。
16.权利要求1-15之一的方法，其特征在于所述反应在不分离中间产物的条件下进行，即作为一锅反应。
17.根据权利要求1-15之一的方法制备的2-氨基-4，6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶用于制备嘌呤衍生物、尤其用于制备活性药物成分的用途。
18.根据权利要求1-15之一的方法制备的2-氨基-4，6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶用于制备活性药物成分、尤其用于抗病毒药物的用途。
19.权利要求18的用途，其用于制备治疗艾滋病的活性药物成分。
全文摘要
本发明涉及由2，5－二氨基－4，6－二羟基嘧啶或其盐制备2－氨基－4，6－二氯－5－甲酰胺基嘧啶的方法。根据所述方法，a)使2，5－二氨基－4，6－二羟基嘧啶、其盐或其互变异构形式与氯化试剂及式(I)的甲酰胺在不加溶剂条件下于50－130℃下反应，其中，R
文档编号C07D239/54GK1910160SQ200580002338
公开日2007年2月7日 申请日期2005年1月14日 优先权日2004年1月15日
发明者托马斯·居特尔, 卡尔－海因茨·诺伊豪泽尔 申请人:德古萨股份公司