专利名称：含有氮杂环的β淀粉样蛋白生成的杂环磺酰胺抑制剂的制作方法
背景技术：
阿尔茨海默病(AD)在老年人中为最常见的痴呆(丧失记忆)形式。在脑中发现的AD的主要病理性损伤由细胞外斑块形式的β淀粉样蛋白(amyloid)沉积物、血管病以及细胞内高磷酸化τ蛋白聚集的神经原纤维缠结(tangles)组成。新近证据表明脑内高β淀粉样蛋白水平不仅先于τ病变，且还与认知能力减退有关。还提示β淀粉样蛋白在AD中的病因角色，最近的研究表明在细胞培养基中聚集的β淀粉样蛋白毒害神经元，并且对记忆力有害。这意味着对于AD的治疗，降低β淀粉样蛋白水平是一种有活力的治疗策略。
β淀粉样蛋白主要由39-42个氨基酸肽组成，并且由称为淀粉样蛋白前体蛋白(APP)的较大前体蛋白通过β蛋白酶和γ分泌酶的顺序作用产生。尽管罕见，但早期AD发作的情况归因于APP中的遗传突变，该突变导致总β淀粉样蛋白或其更倾向于聚集的42氨基酸同种型生成过量。此外，患有唐氏(Down’s)综合征的人具有含编码APP的基因的另外染色体，因而具有高β淀粉样蛋白水平并必然在生命后期发生AD。
抑制β淀粉样蛋白生成的一种方法是靶向最近描述的β分泌酶。最近有三个研究小组报道了基于肽的β分泌酶抑制剂。另一种方法是靶向γ分泌酶，该酶是涉及β淀粉样蛋白生成的另一种酶。虽然γ分泌酶尚未完全表征，但是最近的证据表明presenilin可以是γ分泌酶。已经基于APP裂解位点的氨基酸序列设计了几种γ分泌酶抑制剂。重要的是，最近已经有人表明，在口服给药之后，γ分泌酶抑制剂DAPT(LY374973，AN37124)在体内降低小鼠脑中的β淀粉样蛋白水平。
需要能有效降低β淀粉样蛋白生成的化合物。
发明概述本发明提供了式Ia化合物，其药物制剂，及其在患者中抑制β淀粉样蛋白生成的应用，所述患者易于患有或已患有AD或由脑内高水平β淀粉样蛋白所致其它疾病。
发明详述本发明提供了式la化合物及其可药用盐和/或水合物或前药，其中 在式I中，符号R1、R2、R3、R4、R6、W、X和Y具有下列含义。
R1选自低级烷基、取代的低级烷基、苯基、取代的苯基、苄基、取代的苄基、苄氧基、取代的苄氧基和SO2R5；R5选自苯基、取代的苯基、杂环、取代的杂环、烷基和取代的烷基。
R2选自低级烷基、取代的低级烷基、CF3、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、苯基、取代的苯基和环烷基。
R3选自氢、低级烷基或取代的低级烷基。
R4选自苯基、取代的苯基、杂环、取代的杂环、噻吩和取代的噻吩。
R6选自氢、低级烷基、取代的低级烷基、CF3、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、苯基、取代的苯基、环烷基和取代的环烷基。
W、X和Y独立地选自CR7或N。
R7选自氢、卤素、低级烷基和取代的低级烷基。
在这些化合物当中，定义如下的那些是优选的其中R1是(取代的)苄基或(取代的)苯基；R2是低级烷基，R3是氢，R4是5-氯-2-噻吩，W＝N，X＝CH或N，Y＝CH，且R6是H。
本发明还提供了式Ia化合物及其可药用盐和/或水合物或前药，其中
在式I中，符号R1、R2、R3、R4、R6、W、X和Y具有下列含义。
R1选自低级烷基、取代的低级烷基、苯基、取代的苯基、苄基、取代的苄基、苄氧基、取代的苄氧基和SO2R5；R5选自苯基、取代的苯基、杂环、取代的杂环、烷基和取代的烷基。
R2选自低级烷基、取代的低级烷基、CF3、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、苯基、取代的苯基和环烷基。
R3选自氢、低级烷基或取代的低级烷基。
R4选自苯基、取代的苯基、杂环、取代的杂环、噻吩和取代的噻吩。
R6是氢。
W、X和Y独立地选自CR7或N。
R7选自氢、卤素、低级烷基和取代的低级烷基。
根据本发明制得的优选的化合物包括5-氯-N-{2-乙基-1-[1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-5-基]丁基}噻吩-2-磺酰胺；4-氯-N-{2-乙基-1-[1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-5-基]丁基}苯磺酰胺；4-溴-N-{2-乙基-1-[1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-5-基]丁基}苯磺酰胺；5-氯-N-{1-[1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-5-基]乙基}噻吩-2-磺酰胺；5-氯-N-{1-[1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-5-基]-2-甲基丙基}噻吩-2-磺酰胺；5-氯-N-{1-[1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-5-基]丁基}噻吩-2-磺酰胺；N-[1-(1-丁基-1H-吡唑-5-基)-2-乙基丁基]-5-氯噻吩-2-磺酰胺；5-氯-N-{2-乙基-1-[1-(4-羟基苄基)-1H-吡唑-5-基]丁基}噻吩-2-磺酰胺；5-氯-N-(2-乙基-1-{1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吡唑-5-基}丁基)噻吩-2-磺酰胺；5-氯-N-{2-乙基-1-[1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]丁基}噻吩-2-磺酰胺；5-氯-N-{2-乙基-1-[1-(4-羟基苯基)-1H-吡唑-5-基]丁基}噻吩-2-磺酰胺；5-氯-N-[2-甲基-1-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)丙基]噻吩-2-磺酰胺；5-氯-N-[1-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)乙基]噻吩-2-磺酰胺；5-氯-N-{2-甲基-1-[1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]丙基}噻吩-2-磺酰胺；5-氯-N-{1-[1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-2-甲基丙基}噻吩-2-磺酰胺；5-氯-N-{2-甲基-1-[1-(3-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]丙基}噻吩-2-磺酰胺；5-氯-N-[2-乙基-1-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)丁基]噻吩-2-磺酰胺；5-氯-N-(2-乙基-1-{1-[4-(三氟甲基)苯基}-1H-吡唑-5-基}丁基)噻吩-2-磺酰胺；5-氯-N-{2-乙基-1-[1-(4-氟苄基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]丁基}噻吩-2-磺酰胺；5-氯-N-(2-乙基-1-{1-[4-(三氟甲氧基)苄基]-1H-1，2，4-三唑-5-基}丁基)噻吩-2-磺酰胺；5-氯-N-{2-乙基-1-[1-(4-甲氧基苄基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]丁基}噻吩-2-磺酰胺；N-[1-(1-苄基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-乙基丁基]-5-氯噻吩-2-磺酰胺；N-[1-(1-苄基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-甲基丙基]-5-氯噻吩-2-磺酰胺；5-氯-N-{2-甲基-1-[1-(4-甲基苄基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]丙基}噻吩-2-磺酰胺；N-[1-(1-苄基-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基]-5-氯噻吩-2-磺酰胺；5-氯-N-{1-[1-(4-甲基苄基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]乙基}噻吩-2-磺酰胺；5-氯-N-{2-乙基-1-[1-(4-甲基苄基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]丁基}噻吩-2-磺酰胺；N-[1-(1-苄基-1H-咪唑-2-基)-2-乙基丁基]-5-氯噻吩-2-磺酰胺；5-氯-N-{2-乙基-1-[1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑-2-基]丁基}噻吩-2-磺酰胺；5-氯-N-{2-乙基-1-[1-(4-羟基苄基)-1H-咪唑-2-基]丁基}噻吩-2-磺酰胺；N-[1-(1-苄基-1H-吡咯-2-基)-2-甲基丙基]-5-氯噻吩-2-磺酰胺；5-氯-N-{1-[1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡咯-2-基]-2-甲基丙基}噻吩-2-磺酰胺；N-{1-[1-(苄氧基)-1H-吡唑-5-基]-2-乙基丁基}-5-氯噻吩-2-磺酰胺；5-氯-N-{(4-氟苯基)[1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]甲基}噻吩-2-磺酰胺；5-氯-N-{1-[1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-2-苯基乙基}噻吩-2-磺酰胺；4-氯-N-[2-乙基-1-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)丁基]苯磺酰胺；4-氰基-N-[2-乙基-1-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)丁基]苯磺酰胺；4，5-二氯-N-[2-乙基-1-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)丁基]噻吩-2-磺酰胺；3，4-二氯-N-[2-乙基-1-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)丁基]苯磺酰胺；5-溴-N-[2-乙基-1-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)丁基]噻吩-2-磺酰胺；5-氯-N-{(1R)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-2-甲基丙基}噻吩-2-磺酰胺；5-氯-N-{(1S)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-2-甲基丙基}噻吩-2-磺酰胺；4-氰基-N-[2-乙基-1-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)丁基]-N-甲基苯磺酰胺；4-氯-N-[2-乙基-1-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)丁基]-N-甲基苯磺酰胺；4，5-二氯-N-[2-乙基-1-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)丁基]-N-甲基噻吩-2-磺酰胺；5-氯-N-[2-乙基-1-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)丁基]-N-甲基噻吩-2-磺酰胺；3，4-二氯-N-[2-乙基-1-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)丁基]-N-甲基苯磺酰胺；和5-溴-N-[2-乙基-1-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)丁基]-N-甲基噻吩-2-磺酰胺，或其可药用盐。
本发明化合物可含有一个或多个不对称碳原子，并且该化合物中的一些可含有一个或多个不对称(手性)中心，因此可产生旋光异构体和非对映体。因此，本发明包括这样的旋光异构体和非对映体；以及外消旋和拆分对映异构纯的立体异构体；和R和S立体异构体的其它混合物，及其可药用盐、水合物和前药。
本文所用术语“烷基”是指具有1-10个碳原子，优选1-8个碳原子，且最优选1-6个碳原子的直链和支链饱和脂族烃基；本文所用术语“低级烷基”是指具有1-6个碳原子的直链和支链饱和脂族烃基；“链烯基”将包括具有至少一个碳-碳双键和2至8个碳原子，优选2-6个碳原子的直链和支链烷基；“炔基”将包括具有至少一个碳-碳三键和2至8个碳原子，优选2至6个碳原子的直链和支链烷基。
本文所用术语“取代的烷基”、“取代的低级烷基”、“取代的链烯基”和“取代的炔基”是指具有1-3个取代基的上述烷基、链烯基和炔基，所述取代基选自卤素、CN、OH、NO2、氨基、芳基、杂环基、取代芳的基、取代的杂环基、烷氧基、取代的烷氧基、芳氧基、取代的芳氧基、烷基羰基、烷基羧基、烷基氨基和芳硫基。这些取代基可与烷基、链烯基或炔基的任何碳连接，条件是该连接构成稳定的化学部分。
在本文中作为基团或基团的一部分使用的术语“芳基”是指碳环芳族系统，其可以为单环或稠合或连接在一起的多个芳环，其中该稠合或连接的环的至少一部分形成共轭芳族系统，并且可包含6-14个碳原子。芳基包括但不限于苯基、萘基、联苯基、蒽基、四氢萘基、菲基和茚满。
术语“取代的芳基”是指具有1-4个取代基的如上所定义的芳基，所述取代基选自卤素、CN、OH、NO2、氨基、烷基、环烷基、链烯基、炔基、烷氧基、芳氧基、取代的烷氧基、烷基羰基、烷基羧基、烷基氨基和芳硫基。
术语“取代的苄基”是指在苯环上被1-5个取代基取代的苄基，所述取代基选自卤素、CF3、CF3O-、CN、OH、NO2、氨基、烷基、环烷基、链烯基、炔基、烷氧基、芳氧基、取代的烷氧基、烷基羰基、烷基羧基、烷基氨基和芳硫基。
本文所用术语“杂环”描述的是饱和、部分不饱和或不饱和的稳定的4-7元单环或稳定的多环杂环，该杂环由碳原子和1-4个选自N、O和S原子的杂原子组成。N和S原子可被氧化。杂环还包括其中任何以上定义的杂环与芳环(例如苯环)稠合的任何多环。杂环可在任何杂原子或碳原子上连接，条件是所得结构是化学稳定的。这样的杂环基包括例如四氢呋喃、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌啶基、氮杂基、吡咯烷基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、唑基、异唑基、吗啉基、吲哚基、喹啉基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、硫吗啉基、硫吗啉基亚砜、异喹啉基和四氢噻喃。
本文所用术语“取代的杂环”描述的是具有1-4个取代基的以上定义的杂环，所述取代基选自卤素、CN、OH、NO2、氨基、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、烷氧基、取代的烷氧基、芳氧基、取代的芳氧基、烷氧基、取代的烷氧基、烷基羰基、取代的烷基羰基、烷基羧基、取代的烷基羧基、烷基氨基、取代的烷基氨基、芳硫基或取代的芳硫基。
本文所用术语“环烷基”描述的是具有形成稳定环的3个以上碳原子，例如最高达8个碳原子的基于碳的环。术语“取代的环烷基”是指具有1-5个取代基的环烷基环，所述取代基选自卤素、CN、OH、NO2、氨基、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、烷氧基、芳氧基、取代的烷氧基、烷基羰基、烷基羧基、烷基氨基、取代的烷基氨基、芳硫基、杂环基、取代的杂环基、氨基烷基和取代的氨基烷基。
当提及术语“取代的烷基”或“取代的烷基苯基”时，在烷基或在相应的基本化合物上可发生取代。
本文所用术语“烷氧基”是指OR基团，其中R为烷基或取代的烷基。本文所用术语“芳氧基”是指OR基团，其中R为芳基或取代的芳基。本文所用术语“烷基羰基”是指RCO基团，其中R为烷基或取代的烷基。本文所用术语“烷基羧基”是指COOR基团，其中R为烷基或取代的烷基。术语“氨基烷基”是指仲胺和叔胺，其中烷基或取代的烷基含有1-8个碳原子，所述烷基或取代的烷基可以相同或不同，且连接点是在氮原子上。术语“烷基氨基”是指RNH2基团，其中R是烷基或取代的烷基。
当“氨基烷基”、“烷基氨基”、“烷基羧基”、“烷氧基”或“烷基羰基”被取代时，取代基与如上关于“烷基”所定义的取代基相同。
术语“卤素”是指Cl、Br、F或I。
除非环结构的类型另有说明，否则术语“环”结构包括单环结构、桥环结构和稠合环结构。
本发明化合物可以以从药学上或生理上可接受的酸或碱衍生的盐形式使用。这些盐包括但不限于与以下有机和无机酸形成的盐例如乙酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、苹果酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸、甲苯磺酸和类似已知可接受的酸及其混合物。其它盐包括二乙醇胺盐、乙二胺盐和与碱金属或碱土金属成的盐，例如钠(例如氢氧化钠)、钾(例如氢氧化钾)、钙(例如氢氧化钙)或镁(例如氢氧化镁)。
这些盐和其它本发明化合物可以为酯、氨基甲酸酯和其它常规“前药”形式，当以这类形式给药时，它们在体内转化为活性部分。在一个当前优选的实施方案中，前药为酯。参见例如B.Testa和J.Caldwell，“Prodrugs RevisitedThe“AdHoc”Approach as aComplement to Ligand Design”，Medicinal Research Reviews，16(3)233-241，ed.，John Wiley & Sons(1996)。
使用方法式(Ia)化合物为β淀粉样蛋白生成抑制剂。在使用蛋白酶特异性试验的初步研究中，示例性式(Ia)化合物表明对蛋白酶活性具有特异性抑制作用。因此，本发明化合物可用于治疗和预防其中调节β淀粉样蛋白水平可提供治疗有益作用的各种病症。这样的病症包括例如淀粉样蛋白血管病、脑淀粉样蛋白血管病、系统性淀粉样变性、阿尔茨海默病(AD)、伴随Dutch型淀粉样变性的遗传性脑出血、包涵体肌炎、唐氏综合征、轻度认知缺损(MCI)。
另外，式(Ia)化合物可用于制备诊断与异常β淀粉样蛋白水平有关的病症的试剂。例如可用式(Ia)化合物制备抗体，其将用于各种诊断试验。制备单克隆、多克隆、重组和合成抗体或其片断的方法为本领域技术人员所熟知。(参见例如E.Mark和Padlin，“Humanization of Monoclonal Antibodies”(单克隆抗体的人源化)，第4章，The Handbook of Experimental Pharmacology，第113卷，ThePharmacology of Monoclonal Antibodies，Springer-Verlag(1994年6月)；Kohler和Milstein及其许多已知的修改；PCT专利申请号PCT/GB85/00392；英国专利申请公布号GB2188638A；Amit等，Science，233747-753(1986)；Queen等，Proc.Nat′l.Acad.Sci.USA，8610029-10033(1989)；国际专利公布号WO 90/07861；和Riechmann等，Nature，332323-327(1988)；Huse等，Science，2461275-1281(1988))。或者，式(Ia)化合物本身可用于这类诊断试验。不管所选择的试剂(例如抗体或式(Ia)化合物)，包括例如放射免疫测定和酶联免疫吸附测定(ELISA)的合适诊断形式为本领域技术人员所熟知，并且不限于本发明的该实施方案。
用阻抑蛋白(Repressor)释放试验(RRA)测得许多本发明化合物的β淀粉样蛋白抑制活性。见下表3。在RRA中，如果在20μg/mL下，化合物致使萤光素酶活性增加至少1.5倍并且无毒性，那么可认为该化合物有活性。
另外，检测β淀粉样蛋白生成抑制剂的细胞、无细胞和体内筛选方法在本领域中为已知的。其中这类测定可包括放射免疫测定和酶联免疫吸附测定(ELISA)。见例如P.D.Mehta等，Techniques inDiagnostic Pathology，第2卷，Bullock等编辑；Academic出版社，Boston，第99-112页(1991)；国际专利公布号WO 98/22493；欧洲专利号0652009；和美国专利号5,703,129和5,593,846。选择合适的体外或体内筛选试验并非对本发明限定。
本发明的这些和其它化合物可根据下面描述的反应方案制得。
合成本发明化合物可按有机合成领域技术人员熟知的很多方法制备。本领域技术人员可使用反应方案1和2中描述的方法和有机合成领域中的已知合成方法或这些方法的变型来制备本发明化合物。(一般参见Comprehensive Organic Synthesis，“Selectivity，Strategy &Efficiency in Modern Organic Chemistry”(现代有机化学中的选择性、策略和效率)，I.Fleming编辑，Pergamon出版社，New York(1991)；Comprehensive Organic Chemistry，“The Synthesis andReactions of Organic Compounds”(有机化合物的合成和反应)，J.F.Stoddard编辑，Pergamon出版社，New York(1979))。优选的方法包括但不限于以下所述那些方法。
第一种制备方法包括，将吡唑I(W＝N，Y＝CH，X＝CH，Z＝H)或咪唑I(W＝CH，Y＝CH，X＝N，Z＝H)与合适的碱例如NaH或K2CO3和R1Q(R1＝苄基、取代的苄基、SO2R5或低级烷基；Q＝Br或Cl)在合适的溶剂中反应，以分别获得取代的吡唑II(W＝N，Y＝CH，X＝CH，R1＝苄基、取代的苄基、SO2R5或低级烷基)或咪唑II(W＝CH，Y＝CH，X＝N，R1＝苄基、取代的苄基、SO2R5或低级烷基)。或者，苄氧基吡唑II(W＝N，Y＝CH，X＝CH，R1＝苄氧基或取代的苄氧基)可通过将吡唑-1-醇I(W＝N，Y＝CH，X＝CH，Z＝OH)与合适的碱例如二异丙基乙胺和(取代的)苄基溴反应来制得。或者，取代的苯基吡唑II(R1＝苯基、取代的苯基，W＝N，Y＝CH，X＝CH)可通过将I(W＝N，Y＝CH，X＝CH，Z＝H)用(取代的)苯基硼酸、吡啶和乙酸铜处理来制得。或者，取代的1，2，4-三唑II(W＝N，Y＝CH，X＝N，R1＝苄基、取代的苄基、SO2R5或低级烷基)可通过将1，2，4-三唑I(W＝N，Y＝CH，X＝N，Z＝H)用R1Q(R1＝苄基、取代的苄基、SO2R5、低级烷基；Q＝Br、Cl)和DBU处理来制得。
可通过用n-BuLi或t-BuLi处理来将N-取代的杂环II锂化，然后与醛(R3＝H)或酮反应，以获得醇III。或者，吡咯III(W＝CH，Y＝CH，×＝CH，R3＝H)可通过将N-取代的吡咯-2-甲醛VII与合适的格式试剂反应来制得。叠氮化物IV可这样制得将醇III用DPPA、DEAD和Ph3P处理，或者使用两步骤方法，首先将醇III用甲磺酰氯和三乙胺处理，然后将所得甲磺酸酯用叠氮化钠处理。通过使用标准方法，例如采用Pd/C或三苯基膦和水进行氢化，可将叠氮化物IV转化成酰胺V。将胺V与合适的磺酰卤于碱例如三乙胺存在下在合适的溶剂中反应，以获得式VI化合物(R6＝H)。将VI(R6＝H)用合适的碱例如NaH和R6Q(R6＝烷基，Q＝Br、Cl、I)反应，获得VI(R6＝烷基)。
反应方案I 反应方案II 如上所述，脑中的高β淀粉样蛋白水平与认知衰减有关。本发明化合物可用于预防和治疗涉及β淀粉样蛋白生成的病症，包括脑血管病。由于能够降低β淀粉样蛋白生成，本发明化合物可用于预防和治疗AD。
另外，检测β淀粉样蛋白生成抑制剂的细胞、无细胞和体内筛选方法在本领域中为已知的(例如国际专利公布号WO 98/22493；欧洲专利号0652009；和美国专利号5,703,129和5,593,846)。在一个实施方案中，通过下文描述的细胞阻抑蛋白(Repressor)释放试验(RRA)来测定β淀粉样蛋白生成。
药用制剂考虑到所选择的具体病症，本发明化合物可通过任何理想的途径给予个体。个体指任何合适的哺乳动物包括人、家畜(例如犬科和猫科动物)和牲畜，他们被认定患有一种或多种需要调节β淀粉样蛋白水平的病症或具有这些病症的风险。因此，本发明化合物可用于治疗和/或预防多种人和兽病症。本文中使用的“预防”包括预防个体的症状，这类个体确定已处于病症风险，但尚未诊断出该病症和/或个体尚未出现该病症的任何症状。
这些化合物可通过任何合适的释放途径释药或给药，其中例如经口、注射、吸入(包括口、鼻内和气管内)、静脉内、皮下、肌内、舌下、颅内、硬膜外、气管内、直肠、阴道。最理想地是经口、吸入或通过合适的肠胃外途径释放化合物。可将化合物和生理上相容的常规药用载体组合配制。可任选将一种或多种本发明化合物与其它活性剂混合。
本领域技术人员可容易地选择合适的生理上相容的载体。例如其中合适的固体载体包括一种或多种物质，这些物质也可作为调味剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、填充剂、助流剂、压缩助剂、粘合剂或片剂崩解剂或胶包囊材料。在粉剂中，载体为固体粉末，该载体与活性成分粉末一起混合。在片剂中，使活性成分与具有需要压缩特性的载体按合适的比例混合，然后压缩成需要的形状和尺寸。优选粉剂和片剂含最高可达99％的活性成分。合适的固体载体包括例如磷酸钙或磷酸二钙、硬脂酸镁、滑石粉、淀粉、糖(包括例如乳糖和蔗糖)、纤维素(包括例如微晶纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠)、聚乙烯吡咯烷、低熔点蜡、离子交换树脂及高岭土。
液体载体可用于制备溶液剂、混悬剂、乳剂、糖浆剂和酏剂。可将本发明活性成分溶于或悬浮于药学上可接受的液体载体例如水、有机溶剂、两者的混合物或药学上可接受的油或脂肪。液体载体可含有其它合适的药用添加剂例如增溶剂、乳化剂、缓冲剂、悬浮剂、增稠剂、粘度调节剂、稳定剂或渗透调节剂。用于经口和肠胃外给药的液体载体的合适实例包括水(尤其含有以上添加剂例如纤维素衍生物，优选羧甲基纤维素钠溶液)、醇(包括一元醇和多元醇例如二醇)及它们的衍生物和油(例如分馏椰子油、落花生油、玉米油、花生油和芝麻油)。对于肠胃外给药，载体也可以为油酯例如油酸乙酯和豆蔻酸异丙基酯。无菌液体载体用于肠胃外给药的无菌液体形式组合物。
任选地，可将通常在制备药用组合物中使用的添加剂包括在本发明组合物中。这类组分包括例如甜味剂或其它调味剂、着色剂、防腐剂和抗氧化剂例如维生素E、抗坏血酸、BHT和BHA。
为无菌溶液或混悬液的液体药用组合物可通过例如肌内、腹膜内或皮下注射使用。无菌溶液也可静脉内给药。经口给药可以为液体或固体组合物形式。
当制备吸入剂时，用本发明化合物和合适的药用媒介物按流体单位剂量制备药用组合物是合适的，以用于通过雾化喷雾泵、或通过吹入用干粉释放。作气雾剂使用时，将本发明化合物与气体或液化推进剂例如二氯二氟甲烷、二氧化碳、氮气、丙烷等一起配制并用加压气雾剂容器包装，以及通常组分例如助溶剂和湿润剂可能是必需或需要的。例如，本发明提供计量剂量释放用于经口或鼻内一次、两次或多次吸入。剂量适合按一次或两次释放。但是，可容易地确定其它合适的释放方法。
优选药用组合物为单位剂型例如片剂或胶囊剂。在这类剂型中，组合物以含合适量活性成分的单位剂量亚分；这类单位剂型可以为包装的组合物，例如包装的粉剂、小瓶、安瓿、预灌装注射器或含液体的小药囊。单位剂型可以为例如胶囊或片剂本身，或其可以为包装形式的合适数量的任何这类组合物。
如本文所述，本发明化合物的治疗或预防有效量为化合物缓解疾病例如AD症状、或防止症状发作、或防止更严重症状发作的量。化合物的有效量可改变，这取决于制剂和释放的途径。例如经口释放的量比化合物配制成注射剂或吸入剂时要高，以便释放生物等效量的药物。本发明化合物的单个剂量(即每单位)为约1μg/kg-约10g/kg为合适。但是，因为与无三氟烷基或氟取代基的本发明类似化合物相比，本发明化合物具有提高的生物活性，可从较低区间合适选择这些剂量，例如约1μg/kg-约200mg/kg，更优选10μg/kg-约10mg/kg，且最优选约100μg/kg-约1mg/kg。理想地是以日为基础提供这些量。但是，用于治疗或预防具体的认知缺陷或其它病症的剂量可由主治医师决定。有关的变量包括具体的认知缺陷及个体的体重、年龄和反应类型。例如根据本发明化合物的活性曲线和效能，起使剂量为约375-500mg/日，然后日剂量逐渐增加至约1000mg/日，可为人提供需要的剂量水平。
或者，可能需要使用缓释装置，以便避免个体必须每天用药。“缓释”定义为延迟释放活性剂即本发明化合物，直至置于释放环境后，在以后的时间里持续释放药物。本领域技术人员知道合适的缓释装置。合适缓释装置的实例包括例如水凝胶(见例如美国专利号5,266,325；4,959,217；和5,292,515)、渗透泵例如其中Alza(美国专利号4,295,987和5,273,752)或Merck(欧洲专利号314,206)描述的渗透泵；疏水膜材料例如乙二醇异丁烯酸酯(ethylenemethacrylate)(EMA)和亚乙基乙酸乙烯酯(EVA)；生物再吸收聚合物系统(见例如国际专利公布号WO 98/44964，Bioxid和Cellomeda；美国专利号5,756,127和5,854,388)；其它由例如聚酯、聚酐或乳酸/乙醇酸共聚物组成的生物再吸收植入装置已有描述(见例如美国专利号5,817,343(Alkermes Inc.))。为用于这类缓释装置，可按本文描述方法配制本发明化合物。
在另一方面，本发明提供了一种递送产品的药盒。该药盒适合含有含配制成用于需要递送途径的化合物的包装或容器。例如，如果该药盒设计为用于吸入给药，那么它可包含含有本发明化合物的混悬剂，本发明化合物配制成通过吸入气雾或喷雾递送预定剂量。药盒含给药说明和有关活性剂的植入为合适。任选药盒还含监测药品循环水平的说明和进行这类测定的材料包括例如试剂、孔板、容器、标志或标签等。这类药盒可按适用于治疗目标适应征的方式容易地包装。例如药盒也可含使用喷雾泵或其它递送装置的说明。
考虑到目标适应征和递送途径，其它适合这类药盒的组分对本领域技术人员而言为显而易见的。在预定的时间范围内或按处方要求，可按日、周或月重复剂量给药。
下面的实施例是本发明式Ia化合物及其合成方法的举例说明。本领域技术人员将易于认识到，在不背离本发明范围的情况下，本文所描述的制备这些化合物的具体条件可以改变。还应当理解，其它式Ia化合物以及它们的其它盐、水合物和/或前药都在本发明范围内。
实施例15-氯-N-{2-乙基-1-[1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-5-基]丁基}噻吩-2-磺酰胺A.2-乙基-1-[1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-5-基]丁-1-醇于-78℃，向在THF(100mL)内的1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑(Syntlaetic Conafa.25(5)，761-774(1995))(2.43g，12.9mmol)中滴加n-BuLi溶液(2M在环己烷中的混合物，7.1mL，14.2mmol)。75分钟后，加入2-乙基丁醛(1.3mL，10.6mmol)。45分钟后，将该反应混合物用饱和氯化铵水溶液(50mL)处理，用EtOAc(3×100mL)萃取，干燥(Na2SO4)并浓缩。使用柱色谱法纯化(EtOAc/己烷，1∶4)，获得了1.37g(37％)2-乙基-1-[1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-5-基]丁-1-醇，为油状物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.66(t，3H，J＝7.4Hz)，0.73(t，3H，J＝7.4Hz)，1.01-1.12(m，2H)，1.29-1.50(m，3H)，3.70(s，3H)，4.51(t，1H，J＝6.5Hz)，5.21(d，1H，J＝5.7Hz)，5.26(d，2H，J＝3.5Hz)，6.15(d，1H，J＝1.5Hz)，6.85(d，2H，J＝8.6Hz)，7.06(d，2H，J＝8.6Hz)，7.36(d，1H，J＝1.5Hz)；质谱(+ESI)289(M+H)+。
B.5-(1-叠氮基-2-乙基丁基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑于0℃，向在THF(40mL)内的2-乙基-1-[1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-5-基]丁-1-醇(1.21g，4.20mmol)中的三苯基膦(1.65g，6.29mmol)、偶氮二甲酸二乙酯(1.0mL，6.3mmol)和二苯基磷酰叠氮(1.4mL，6.3mmol)。将该反应混合物温热至室温，并搅拌15.5小时。真空除去溶剂，通过柱色谱法纯化所得残余物(EtOAc/己烷，1∶9，然后1∶4)，获得了0.862g(66％)5-(1-叠氮基-2-乙基丁基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.66(t，3H，J＝7.5Hz)，0.76(t，3H，J＝7.4Hz)，0.99-1.07(m，2H)，1.32-1.39(m，1H)，1.46-1.52(m，1H)，1.56-1.62(m，1H)，3.70(s，3H)，4.69(d，1H，J＝8.9Hz)，5.34(s，2H)，6.36(d，1H，J＝1.8Hz)，6.87(d，2H，J＝8.6Hz)，7.08(d，2H，J＝8.6Hz)，7.51(d，1H，J＝1.8Hz)；质谱(+ESI)314(M+H)+。
C.{2-乙基-1-[1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-5-基]丁基}胺将5-(1-叠氮基-2-乙基丁基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑(0.750g，2.39mmol)在具有5％ Pd/C(75mg)的MeOH(24mL)中于大气压下氢化24小时。将该反应混合物经由硅藻土塞过滤，并将滤液浓缩，获得了0.637g(93％){2-乙基-1-[1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-5-基]丁基}胺，为油状物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.67-0.72(m，6H)，1.05-1.27(m，3H)，1.37-1.44(m，1H)，1.60(br s，2H)，3.70(s，3H)，3.82(d，1H，J＝5.5Hz)，5.25(q，2H，J＝15.7Hz)，6.18(d，1H，J＝1.5Hz)，6.86(d，2H，J＝8.7Hz)，7.03(d，2H，J＝8.7Hz)，7.35(d，1H，J＝1.5Hz)；质谱(+ESI)288(M+H)+。
D.5-氯-N-{2-乙基-1-[1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-5-基]丁基}噻吩-2-磺酰胺向在CH2Cl2(15mL)内的{2-乙基-1-[1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-5-基]丁基}胺(0.500g，1.74mmol)中加入三乙胺(0.29mL，2.1mmol)和5-氯噻吩-2-磺酰氯(0.450g，2.09mmol)。2天后，将该反应混合物用EtOAc(30mL)稀释，用1N HCl(30mL)稀释，干燥(Na2SO4)并浓缩。使用柱色谱法纯化(EtOAc/己烷，3∶7，然后1∶1)，获得了5-氯-N-{2-乙基-1-[1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-5-基]丁基}噻吩-2-磺酰胺(0.415g，51％)，为油状物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.62(t，3H，J＝7.4Hz)，0.70(t，3H，J＝7.3Hz)，0.93-1.04(m，2H)，1.16-1.40(m，3H)，3.71(s，3H)，4.46(m，1H)，5.20(q，2H，J＝15.8Hz)，6.12(d，1H，J＝1.8Hz)，6.84(d，1H，J＝4.1Hz)，6.88(d，2H，J＝8.7Hz)，6.95(d，1H，J＝4.0Hz)，7.05(d，2H，J＝8.7Hz)，7.24(d，1H，J＝1.8Hz)，8.46(d，1H，J＝9.5Hz)；质谱(-ESI)466(M-H)-。
元素分析C21H26ClN3O3S2的计算值C，53.89；H，5.60；N，8.98。
实测值C，53.96；H，5.72；N，8.66。
实施例2
4-氯-N-{2-乙基-1-[1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-5-基]丁基}苯磺酰胺实施例2的化合物是按照类似于实施例1的方法，但是在步骤1D中使用4-氯苯磺酰氯作为磺酰氯，而由{2-乙基-1-[1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-5-基]丁基}胺合成的。以52％的产率分离到了产物，为白色泡沫状物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.61(t，3H，J＝7.4Hz)，0.65(t，3H，J＝7.3Hz)，0.84-0.99(m，2H)，1.17-1.36(m，3H)，3.71(s，3H)，4.39(m，1H)，5.09(q，2H，J＝15.7Hz)，6.00(d，1H，J＝1.5Hz)，6.87(d，2H，J＝8.6Hz)，6.99(d，2H，J＝8.6Hz)，7.13(d，1H，J＝1.4Hz)，7.39(s，4H)，8.20(br s，1H)；质谱(+ESI)462(M+H)+。
元素分析C23H28ClN3O3S2的计算值C，59.79；H，6.11；N，9.10。
实测值C，59.69；H，5.89；N，8.95。
实施例34-溴-N-{2-乙基-1-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-5-基]丁基}苯磺酰胺实施例3的化合物是按照类似于实施例1的方法，但是在步骤1D中使用4-溴苯磺酰氯作为磺酰氯，而由{2-乙基-1-[1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-5-基]丁基}胺合成的。以67％的产率分离到了产物，为白色泡沫状物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.61(t，3H，J＝7.3Hz)，0.65(t，3H，J＝7.3Hz)，0.84-0.99(m，2H)，1.17-1.36(m，3H)，3.72(s，3H)，4.40(t，1H，J＝7.5Hz)，5.05(q，2H，J＝15.7Hz)，6.01(d，1H，J＝1.5Hz)，6.87(d，2H，J＝8.6Hz)，6.99(d，2H，J＝8.6Hz)，7.14(d，1H，J＝1.7Hz)，7.32(d，2H，J＝8.4Hz)，7.53(d，2H，J＝8.4Hz)，8.21(d，1H，8.9Hz)；质谱(+ESI)506(M+H)+。
元素分析C23H28BrN3O3S2的计算值C，54.55；H，5.57；N，8.30。
实测值C，54.73；H，5.56；N，8.21。
实施例4
5-氯-N-{1-[1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-5-基]乙基}噻吩-2-磺酰胺A.1-[1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-5-基]乙醇实施例4A的化合物是按照类似于实施例1的方法，但是在步骤1A中使用乙醛作为醛合成的。以31％的产率分离到了产物，为油状物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.32(d，3H，J＝6.4Hz)3.71(s，3H)，4.73-4.77(m，1H)，5.25-5.33(m，3H)，6.16(d，1H，J＝1.5Hz)，6.86(d，2H，J＝8.6Hz)，7.09(d，2H，J＝8.4Hz)，7.33(d，1H，J＝1.4Hz)；质谱(+ESI)233(M+H)+。
B.5-(1-叠氮基乙基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑本化合物是使用实施例1B的方法，由1-[1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-5-基]乙醇制得的，以56％的产率分离到了产物，为油状物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.47(d，3H，J＝6.9Hz)，3.71(s，3H)，4.89(q，1H，J＝6.7Hz)，5.31(m，2H)，6.39(d，1H，J＝1.8Hz)，6.87(d，2H，J＝8.7Hz)，7.09(d，2H，J＝8.6Hz)，7.46(d，1H，J＝1.7Hz)；质谱(+ESI)258(M+H)+。
C.{1-[1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-5-基]乙基}胺本化合物是使用实施例1C的方法，由5-(1-叠氮基乙基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑制得的，以99％的产率分离到了产物，为油状物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.19(d，3H，6.6Hz)，1.75(bs，2H)，3.71(s，3H)，3.99(q，1H，J＝6.6Hz)，5.26(d，1H，J＝15.6Hz)，5.36(d，1H，J＝15.6Hz)，6.16(d，1H，J＝1.7Hz)，6.86(d，2H，J＝8.6Hz)，7.06(d，2H，J＝8.6Hz)，7.32(d，1H，J＝1.7Hz)；质谱(+ESI)232(M+H)+。
D.5-氯-N-{1-[1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-5-基]乙基}噻吩-2-磺酰胺本化合物是使用实施例1C的方法，由{1-[1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-5-基]乙基}胺制得的，以71％的产率分离到了产物，为无色油状物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.16(d，3H，J＝8.4Hz)3.71(s，3H)，4.59(m，1H)，5.23(m，2H)，6.15(d，1H，J＝1.7Hz)，6.86(d，1H，J＝8.7)7.05(d，2H，J＝8.7Hz)，7.11(d，1H，J＝4.0Hz)，7.21(d，1H，J＝4.1Hz)，7.29(d，1H，J＝1.7Hz)，8.64(br s，1H)；质谱(-ESI)410(M-H)-。
元素分析C17H18ClN3O3S2的计算值C，49.47；H，4.40；N，10.20。
实测值C，49.48；H，4.38；N，9.87。
实施例55-氯-N-{1-[1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-5-基]-2-甲基丙基}噻吩-2-磺酰胺A.1-[1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-5-基]-2-甲基丙-1-醇实施例5A的化合物是按照类似于实施例1A的方法，但是使用异丁醛作为醛合成的。以57％的产率分离到了产物，为无色油状物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.65(d，3H，J＝6.7Hz)，0.89(d，3H，J＝6.6Hz)，1.77-1.84(m，1H)，3.71(s，3H)，4.29(m，1H)，5.26(s，1H)，5.27(s，2H)，6.15(d，1H，J＝1.7Hz)，6.85(d，2H，J＝8.6Hz)，7.08(d，2H，J＝8.6Hz)，7.36(d，1H，J＝1.7Hz)；质谱(+ESI)261(M+H)+。
B.5-(1-叠氮基-2-甲基丙基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑本化合物是使用实施例1B的方法，由1-[1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-5-基]-2-甲基丙-1-醇制得的，以75％的产率分离到了产物，为油状物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.67(d，3H，J＝6.7Hz)，0.96(d，3H，J＝6.6Hz)，1.92-1.99(m，1H)，3.70(s，3H)，4.56(d，1H，J＝8.7Hz)，5.34(m，2H)，6.35(d，1H，J＝1.7Hz)，6.87(d，2H，J＝8.7Hz)，7.11(d，2H，J＝8.7Hz)，7.51(d，1H，J＝1.7Hz)；质谱(+ESI)286(M+H)+。
C.{1-[1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-5-基]-2-甲基丙基}胺本化合物是使用实施例1C的方法，由5-(1-叠氮基-2-甲基丙基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑制得的，以98％的产率分离到了产物，为油状物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.68(d，3H，J＝6.7Hz)，0.84(d，3H，J＝6.7Hz)，1.63(bs，2H)，1.65-1.72(m，1H)，3.61(d，1H，J＝6.9Hz)，3.71(s，3H)，5.27(m，2H)，6.16(d，1H，J＝1.5Hz)，6.85(d，2H，J＝8.6Hz)，7.06(d，2H，J＝8.7Hz)，7.35(d，1H，J＝1.4Hz)；质谱(+ESI)260(M+H)+。
D.5-氯-N-{1-[1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-5-基]-2-甲基丙基}噻吩-2-磺酰胺本化合物是使用实施例1D的方法，由{1-[1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-5-基]-2-甲基丙基}胺制得的，以61％的产率分离到了产物，为白色沉淀。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.57(d，3H，J＝6.7Hz)，0.78(d，3H，J＝6.7Hz)，1.72-1.78(m，1H)，3.71(s，3H)，4.27(m，1H)，5.12-5.18(m，2m)，6.11(d，1H，J＝1.7Hz)，6.87(d，2H，J＝8.6Hz)，6.93(d，1H，J＝4.0Hz)，6.97(d，1H，J＝4.0Hz)，7.11(d，2H，J＝8.6Hz)，7.25(d，1H，J＝1.8Hz)，8.52(d，1H，J＝7.9Hz)；质谱(+ESI)440(M+H)+。
元素分析C19H22ClN3O3S2的计算值C，51.87；H，5.04；N，9.55。
实测值C，51.80；H，5.05；N，9.32。
实施例65-氯-N-{1-[1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-5-基]丁基}噻吩-2-磺酰胺A.1-[1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-5-基]丁-1-醇实施例6A的化合物是按照类似于实施例1A的方法，但是使用丁醛作为醛合成的。以12％的产率分离到了产物，为黄色油状物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.72(t，3H，J＝7.3Hz)，1.15-1.36(m，2H)，1.43-1.65(m，2H)，3.70(s，3H)，4.57(m，1H)，5.22(m，3H)，6.15(d，1H，J＝1.5Hz)，6.85(d，2H，J＝8.6Hz)，7.06(d，2H，J＝8.6Hz)，7.36(d，1H，J＝1.5Hz)。
B.5-(1-叠氮基丁基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑本化合物是使用实施例1B的方法，由1-[1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-5-基]丁-1-醇制得的，以57％的产率分离到了产物，为黄色油状物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.77(t，3H，J＝7.4Hz)，1.18-1.26(m，2H)，1.61-1.75(m，2H)，3.67(s，3H)，4.7(t，1H，J＝7.0Hz)，5.25-5.30(m，2H)，6.34(d，1H，J＝1.7Hz)，6.83(d，2H，J＝8.8Hz)，7.05(d，2H，J＝8.7Hz)，7.45(d，1H，J＝1.8Hz)。
C.{1-[1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-5-基]丁基}胺本化合物是使用实施例1C的方法，由5-(1-叠氮基丁基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑制得的，以99％的产率分离到了产物，为黄色油状物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.72(t，3H，7.3Hz)，1.13-1.21(m，4H)，1.41-1.46(m，2H)，3.69(s，3H)，3.81(t，1H，J＝6.8Hz)，5.23-5.33(m，2H)，6.13(d，1H，J＝1.7Hz)，6.84(d，2H，J＝8.8Hz)，7.04(d，2H，J＝8.8Hz)，7.32(d，1H，J＝1.7Hz)。
D.5-氯-N-{1-[1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-5-基]丁基}噻吩-2-磺酰胺本化合物是使用实施例1D的方法，由{1-[1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-5-基]丁基}胺制得的，以46％的产率分离到了产物，为白色蜡状固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.62(t，3H，J＝7.4Hz)，1.00-1.11(m，2H)，1.30-1.37(m，1H)，1.42-1.49(m，1H)，3.71(s，3H)，4.40(bs，1H)，5.17-5.23(m，2H)，6.11(d，1H，J＝1.7Hz)，6.88(d，2H，J＝8.7Hz)，7.04(d，2H，J＝8.6Hz)，7.05(d，1H，J＝4.4Hz)，7.09(d，1H，J＝4.1Hz)，7.27(d，1H，J＝1.5Hz)，8.61(br s，1H)；质谱(+ESI)440(M+H)+。
元素分析C19H22ClN3O3S2的计算值C，51.87；H，5.04；N，9.55。
实测值C，52.00；H，5.10；N，9.48。
实施例7N-[1-(1-丁基-1H-吡唑-5-基)-2-乙基丁基]-5-氯噻吩-2-磺酰胺A.1-(1-丁基-1H-吡唑-5-基)-2-乙基丁-1-醇实施例7A的化合物是按照类似于实施例1A的方法，但是使用1-丁基-1H-吡唑作为取代的吡唑合成的。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.75-0.88(m，9H)，1.12-1.60(m，8H)，1.66-1.74(m，1H)，3.98-4.09(m，2H)，4.49(t，1H，J＝6.5Hz)，5.16(d，1H，J＝5.7Hz)，6.06(d，1H，J＝1.7Hz)，7.28(d，1H，J＝1.9Hz)。
B.N-[1-(1-丁基-1H-吡唑-5-基)-2-乙基丁基]-5-氯噻吩-2-磺酰胺使用实施例1B中描述的方法，将1-(1-丁基-1H-吡唑-5-基)-2-乙基丁-1-醇转化成5-(1-叠氮基-2-乙基丁基)-1-丁基-1H-吡唑。分离到了产物与残余三苯基膦。
使用实施例1C中描述的方法，将5-(1-叠氮基-2-乙基丁基)-1-丁基-1H-吡唑转化成相应的胺。分离到了与残余三苯基膦一起的产物，并且不用纯化用于下一步骤。
使用实施例1D中描述的方法，由上述胺制得了目标磺酰胺，作为黄色油状物分离出来。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.76(t，3H，J＝7.2Hz)，0.82(t，3H，J＝7.4Hz)，0.88(t，3H，J＝7.4Hz)，1.07-1.19(m，1H)，1.20-1.33(m，4H)，1.34-1.48(m，2H)，1.59-1.70(m，2H)，3.81-3.94(m，2H)，4.44(m，1H)，6.09(d，1H，J＝1.7Hz)，7.02(d，1H，J＝4.1Hz)，7.10(d，1H，J＝4.0Hz)，7.19(d，1H，J＝1.7Hz)，8.53(d，1H，J＝9.17Hz)；质谱(-ESI)402(M-H)-。
元素分析C19H22ClN3O3S2的计算值C，50.54；H，6.49；N，10.40。
实测值C，50.58；H，6.65；N，10.31。
实施例85-氯-N-{2-乙基-1-[1-(4-羟基苄基)-1H-吡唑-5-基]丁基}噻吩-2-磺酰胺于-78℃，向在CH2Cl2(3mL)内的5-氯-N-{2-乙基-1-[1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-5-基]丁基}噻吩-2-磺酰胺(57.0mg，0.121mmol)中滴加三溴化硼溶液(1M在CH2Cl2中的溶液，0.40mL，0.40mmol)。用几小时将该反应混合物逐渐温热至室温，搅拌过夜。向该混合物中缓慢地加入水(10mL)。然后用EtOAc(3×20mL)萃取，干燥(Na2SO4)并浓缩。使用柱色谱法纯化(EtOAc/己烷，3∶7)，获得了40mg(72％)5-氯-N-{2-乙基-1-[1-(4-羟基苄基)-1H-吡唑-5-基]丁基}噻吩-2-磺酰胺，为白色固体(mp＝90-92℃)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.59(t，3H，J＝7.4Hz)，0.67(t，3H，J＝7.3Hz)，0.87-0.99(m，2H)，1.11-1.32(m，3H)，4.43(bs，1H)，5.04(q，2H，J＝15.8Hz)，6.06(d，1H，J＝1.8Hz)，6.66(d，2H，J＝8.5Hz)，6.80(d，1H，J＝4.0Hz)，6.89(d，1H，J＝4.0Hz)，6.90(d，2H，J＝8.5Hz)，7.18(d，1H，J＝1.8Hz)，8.38(br s，1H)，9.34(s，1H)；质谱(-ESI)452(M-H)-。
元素分析C20H24ClN3O3S2的计算值C，52.91；H，5.33；N，9.26。
实测值C，52.67；H，5.41；N，8.86。
实施例9
5-氯-N-(2-乙基-1-{1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吡唑-5-基}丁基)噻吩-2-磺酰胺A.2-乙基-1-{1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吡唑-5-基}丁-1-醇于-78℃，向在THF(23mL)中的1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吡唑(0.50g，2.26mmol)[J Chem.Res.，Synopses，10，327(1979)]中滴加叔丁基锂溶液(1.7M在戊烷中的溶液，1.5mL，2.49mmol)。10分钟后，加入2-乙基丁醛(0.31mL，2.49mmol)。10分钟后，将该反应混合物用饱和氯化铵水溶液(5mL)处理，然后用H2O(30mL)稀释，用EtOAc(3×30mL)萃取。将有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。通过柱色谱法纯化残余物(EtOAc/己烷，3∶7)，获得了0.546g(75％)2-乙基-1-{1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-H-吡唑-5-基}丁-1-醇。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.68(t，3H，J＝7.5Hz)，0.92(t，3H，J＝7.5Hz)，1.16-1.41(m，4H)，1.49-1.57(m，1H)，2.38(s，3H)，5.25(t，1H，J＝5.1Hz)，5.41(d，1H，J＝5.8Hz)，6.45(s，1H)，7.45(d，2H，J＝8.1Hz)，7.74(s，1H)，7.79(d，2H，J＝8.2Hz)；质谱(+ESI)323(M+H)+。
元素分析C20H24ClN3O3S2的计算值C，59.60；H，6.88；N，8.69。
实测值C，59.60；H，6.87；N，8.62。
B.5-氯-N-(2-乙基-1-{1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吡唑-5-基}丁基)噻吩-2-磺酰胺于0℃，向在THF(10mL)内的2-乙基-1-{1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吡唑-5-基}丁-1-醇(0.250g，0.778mmol)中加入三苯基膦(0.307，1.17mmol)、偶氮二甲酸二乙酯(0.18mL，1.2mmol)和二苯基磷酰叠氮(0.25mL，1.2mmol)。将该反应混合物温热至室温，并搅拌20小时。真空除去溶剂，通过柱色谱法纯化所得残余物(EtOAc/己烷，15∶85)，获得了0.260g(97％)5-(1-叠氮基-2-乙基丁基)-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吡唑，通过1H NMR表明含有芳族杂质。该化合物不用进一步纯化用于下一步骤。
将5-(1-叠氮基-2-乙基丁基)-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吡唑(0.260g)和5％ Pd/C(16mg)的混合物在H2压力下搅拌15小时。将该混合物经由硅藻土塞过滤，真空除去溶剂，获得了0.207g含有杂质的(2-乙基-1-{1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吡唑-5-基}丁基)胺。该化合物不用进一步纯化用于下一步骤。
向在CH2Cl2(10mL)内的(2-乙基-1-{1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吡唑-5-基}丁基)胺(0.200g，0.630mmol)中加入三乙胺(0.18mL，1.3mmol)和5-氯噻吩-2-磺酰氯(0.14，0.76mmol)。1天后，将该反应混合物用氯仿(30mL)稀释，用H2O(2×30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。使用柱色谱法纯化(EtOAc/己烷，3∶7)，获得了5-氯-N-(2-乙基-1-{1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吡唑-5-基}丁基)噻吩-2-磺酰胺(0.104g，33％)，为白色固体(mp＝146-148℃)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.68(t，3H，J＝7.4Hz)，0.94(t，3H，J＝7.4Hz)，1.10-1.30(m，4H)，1.42-1.57(m，1H)，2.41(s，3H)，5.28(dd，1H，J＝4.2，10.0Hz)，6.37(s，1H)，6.91(d，1H，J＝4.0Hz)，6.95(d，1H，J＝4.0Hz)，7.51(d，2H，J＝8.2Hz)，7.61(s，1H)，7.81(d，2H，J＝8.2Hz)，8.51(d，1H，J＝10.2Hz)。
质谱(-ESI)500(M-H)-。
元素分析C20H24ClN3O4S3的计算值C，47.85；H，4.82；N，8.37。
实测值C，48.00；H，4.75；N，8.38。
实施例105-氯-N-{2-乙基-1-[1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]丁基}噻吩-2-磺酰胺A.1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑如文献中所述(Tetrahedron Lett.39(1998)2941-2944)制备1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑。向溶解在含有CH2Cl2(100mL)和4分子筛(6.0g)的反应容器内的吡唑(1.0g，14.7mmol)中加入4-甲氧基苯基硼酸(4.5g，29.4mmol)、吡啶(3mL，36.7mmol)和乙酸铜(II)(4.0g，22.0mmol)。将该反应混合物在室温搅拌72小时，然后经由硅藻土塞过滤。将滤液真空浓缩，然后通过快速色谱法纯化(SiO2，EtOAc/己烷，1∶9，然后1∶4)，以47％的产率获得了澄清油状物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.35(m，1H)，7.72(m，2H)，7.66(m，1H)，7.02(m，2H)，6.47(m，1H)，3.77(s，3H)。
B.2-乙基-1-[1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]丁-1-醇向在THF(40mL)中含有1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑(Tetrahedron Lett.39(19)，2941-2944，(1998))(1.096g，6.3mmol)的于-7℃冷却的反应容器中滴加正丁基锂溶液(2.5M在己烷中的溶液，2.5mL，6.4mmol)，将该混合物搅拌1小时。然后滴加2-乙基丁醛(0.93mL，7.5mmol)，15分钟后，将该反应混合物温热至室温，并搅拌18小时。将该反应混合物用0.1N HCl稀释，搅拌15分钟，然后倒入含有EtOAc的分液漏斗中。分离出有机层，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱法纯化所得油状物(SiO2，EtOAc/己烷，1∶4)，以68％的产率获得了纯的油状物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.55(m，1H)，7.39(d，2H，J＝8.9Hz)，7.07(d，2H，J＝9.0Hz)，6.37(m，1H)，5.26(d，1H，J＝5.7Hz)，4.45(t，1H，J＝6.3Hz)，3.82(s，3H)，1.43(m，1H)，1.38(m，1H)，1.25(m，1H)，1.11(m，1H)，0.98(m，1H)，0.68(t，3H，J＝7.5Hz)，0.50(t，3H，J＝7.4Hz)。
C.5-(1-叠氮基-2-乙基丁基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑于0℃，向在THF(35mL)内的2-乙基-1-[1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]丁-1-醇(1.0g，3.7mmol)中加入三苯基膦(1.5g，5.6mmol)、偶氮二甲酸二乙酯(0.88mL，5.6mmol)和二苯基磷酰叠氮(1.2mL，5.6mmol)。将该反应混合物缓慢地温热至室温，并搅拌18小时。将该反应混合物用EtOAc稀释，用1N HCl洗涤2次。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩，通过柱色谱法纯化所得油状物(SiO2，EtOAc/己烷，1∶9)，以80％的产率获得了澄清油状物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.66(d，1H，J＝1.9Hz)，7.32(m，2H)，7.07(m，2H)，6.55(m，1H)，4.42(d，1H，J＝8.4Hz)，3.80(s，3H)，1.60(m，1H)，1.41(m，1H)，1.25(m，1H)，1.14(m，2H)，0.69(t，3H，J＝7.4Hz)，0.60(t，3H，J＝7.4Hz)。
D.{2-乙基-1-[1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]丁基}胺将5％Pd/C(300mg)和5-(1-叠氮基-2-乙基丁基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑(882mg，2.95mmol)在甲醇(30mL)中的混合物在帕尔装置上于3atm的H2下摇动18小时。将该反应经由硅藻土塞过滤，用甲醇充分洗涤，并真空浓缩，以97％的产率获得了胺，为油状物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.49(m，1H)，7.36(d，2H，J＝8.8Hz)，7.03(d，2H，J＝8.9Hz)，6.36(m，1H)，3.78(s，3H)，1.76(宽的m，2H)，1.29(m，1H)，1.12(m，4H)，0.95(m，1H)，0.59(t，3H，J＝7.1Hz)，0.51(t，3H，J＝7.1Hz)。
E.5-氯-N-{2-乙基-1-[1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]丁基}噻吩-2-磺酰胺向{2-乙基-1-[1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]丁基}胺(0.77g，2.8mmol)在CH2Cl2(30mL)内的搅拌着的溶液中加入三乙胺(0.59mL，4.2mmol)和5-氯噻吩-2-磺酰氯(0.73g，3.4mmol)。将该反应混合物真空浓缩，用EtOAc稀释，用1N HCl洗涤2次，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。通过柱色谱法纯化所得油状物(SiO2，EtOAc/己烷，1∶4)，以54％的产率获得了黄褐色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.57(d，1H，J＝9.5Hz)，7.41(m，1H)，7.24(m，3H)，7.10(m，3H)，6.31(m，1H)，4.50(m，1H)，3.83(s，3H)，1.31(m，1H)，1.19(m，2H)，1.06(m，2H)，0.59(t，3H，J＝7.3Hz)，0.50(t，3H，J＝7.3Hz)；IR(固体ATR，cm-1)3270，3090，2880，1515，1410；MS(ESI+)454(M+H)+。
元素分析C20H24N3O3S2Cl的计算值C，52.91；H，5.33；N，9.26。
实测值C，53.08；H，5.33；N，9.16。
实施例115-氯-N-{2-乙基-1-[1-(4-羟基苯基)-1H-吡唑-5-基]丁基}噻吩-2-磺酰胺于-78℃，向5-氯-N-{2-乙基-1-[1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]丁基}噻吩-2-磺酰胺(0.30g，0.66mmol)在CH2Cl2(10mL)内的搅拌着的溶液中滴加三溴化硼溶液(1.0M，0.99mL，0.99mmol)。于-78℃保持4小时和室温保持18小时后，在-78℃加入1.5当量BBr3(0.99mL)。将该反应混合物逐渐温热至室温，并且搅拌18小时。将该反应混合物缓慢地倒入H2O，并且用CH2Cl2萃取(3×)，干燥(MgSO4)，过滤，并真空浓缩。通过柱色谱法纯化所得固体粗产物(SiO2，EtOAc/己烷，2∶3)，然后用Et2O/己烷沉淀，以34％的产率获得了白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.87(s，1H)，8.54(d，1H，J＝7.9Hz)，7.38(d，1H，J＝1.7Hz)，7.21(d，1H，J＝4.1Hz)，7.10(m，3H)，6.89(d，2H，J＝8.9Hz)，6.29(m，1H)，4.49(m，1H)，1.31(m，1H)，1.16(m，1H)，1.11(m，1H)，1.08(m，2H)，0.59(t，3H，J＝7.2Hz)，0.50(t，3H，J＝7.3Hz)；IR(固体ATR，cm-1)3290，3180(宽的)，2960，2880，1520，1405；质谱(+ESI)440(M+H)+。
元素分析C19H22N3O3S2Cl的计算值C，51.87；H，5.04；N，9.55。
实测值C，51.77；H，5.04；N，9.40。
实施例125-氯-N-[2-甲基-1-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)丙基]噻吩-2-磺酰胺A.2-甲基-1-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)丙-1-醇本化合物是使用实施例10B中描述的方法，由1-苯基-1H-吡唑和异丁醛制得的，以57％的产率分离出来，为澄清油状物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.61(m，1H)，7.52(m，4H)，7.46(m，1H)，6.42(m，1H)，5.40(d，1H，J＝5.65Hz)，4.19(m，1H)，1.82(m，1H)，0.86(d，3H，J＝6.6Hz)，0.61(d，3H，J＝6.7Hz)；质谱(+ESI)217(M+H)+。
B.5-(1-叠氮基-2-甲基丙基)-1-苯基-1H-吡唑本化合物是使用实施例10C中描述的方法，由2-甲基-1-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)丙-1-醇制得的，以98％的产率分离出来，为澄清油状物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.54(m，1H)，7.43(m，4H)，7.30(m，1H)，6.60(m，1H)，4.22(m，1H)，2.05(m，1H)，0.90(d，3H，J＝6.6Hz)，0.74(d，3H，J＝6.7Hz)。
C.5-氯-N-[2-甲基-1-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)丙基]噻吩-2-磺酰胺该胺是使用实施例10D描述的方法，由5-(1-叠氮基-2-甲基丙基)-1-苯基-1H-吡唑制得的。分离出了产物，为无色油状物，不用纯化直接用于下一步骤。
使用实施例10E中描述的方法，由上述胺制得了目标化合物，以43％的产率分离到了产物，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.71(m，1H)，7.57(m，2H)，7.51(m，2H)，7.33(d，2H，J＝7.1Hz)，7.14(d，1H，J＝4.0Hz)，7.11(d，1H，J＝4.0Hz)，6.36(m，1H)，4.23(m，1H)，1.80(m，1H)，0.76(d，3H，J＝6.6Hz)，0.63(d，3H，J＝6.7Hz)；质谱(+ESI)396(M+H)+.IR(固体ATR，cm-1)3070(br)，2860，1500，1410。
元素分析C17H18N3O2ClS2的计算值C，51.57；H，4.58；N，10.61。
实测值C，51.53；H，4.61；N，10.55。
实施例135-氯-N-[1-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)乙基]噻吩-2-磺酰胺A.1-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)乙醇本化合物是使用实施例10B中描述的方法，由1-苯基-1H-吡唑和乙醛制得的，以54％的产率分离出来，为黄色油状物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.60(m，3H)，7.53(m，2H)，7.44(m，1H)，6.47(m，1H)，5.38(d，1H，J＝5.7Hz)，4.71(m，1H)，1.39(d，3H，J＝6.4Hz)；质谱(+ESI)189(M+H+)。
B.5-(1-叠氮基乙基)-1-苯基-1H-吡唑本化合物是使用实施例10C中描述的方法，由1-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)乙醇制得的，以77％的产率分离出来，为澄清油状物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.69(m，1H)，7.55-7.43(m，4H)，7.31(m，1H)，6.63(m，1H)，4.70(m，1H)，1.53(d，3H，J＝6.8Hz)。
C.5-氯-N-[1-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)乙基]噻吩-2-磺酰胺使用实施例10D中描述的方法将5-(1-叠氮基乙基)-1-苯基-1H-吡唑还原成胺。该胺不用纯化直接用于下一步骤。使用实施例10E中描述的方法，由上述胺制得了目标化合物，以56％的产率分离到了产物，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.73(s，1H)，7.54(m，2H)，7.50(m，2H)，7.35(m，1H)，7.10(d，1H，J＝4.0Hz)，7.08(d，1H，J＝4.0Hz)，6.39(d，1H，J＝1.8Hz)，4.50(m，1H)，1.39(d，3H，J＝7.0Hz)；IR(固体ATR，cm-1)3050，2870，1505；质谱(+ESI)368(M+H)+。
元素分析C15H14N3O2ClS2的计算值C，48.97；H，3.84；N，11.42。
实测值C，49.36；H，3.72；N，11.15。
实施例145-氯-N-{2-甲基-1-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]丙基}噻吩-2-磺酰胺A.2-甲基-1-[1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]丙-1-醇本化合物是使用实施例10B中描述的方法，由1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑(Tetrahedron Lett.39(19)2941(1998))和异丁醛制得的，以54％的产率分离出来，为澄清油状物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.58(s，1H)，7.39(d，2H，J＝8.2Hz)，7.33(d，2H，J＝8.2Hz)，6.39(m，1H)，5.37(d，1H，J＝5.6Hz)，4.16(m，1H)，2.38(s，3H)，1.83(m，1H)，0.86(d，3H，J＝6.7Hz)，0.60(d，3H，J＝6.7Hz)；质谱(+ESI)231(M+H)+。
B.5-(1-叠氮基-2-甲基丙基)-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑本化合物是使用实施例10C中描述的方法，由2-甲基-1-[1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]丙-1-醇制得的，以88％的产率分离出来，为油状物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.69(m，1H)，7.46(m，2H)，7.31(m，2H)，6.57(m，1H)，4.18(d，1H，J＝9.0Hz)，2.37(s，3H)，2.04(m，1H)，0.91(d，3H，J＝6.6Hz)，0.73(d，3H，J＝6.7Hz)。
C.{2-甲基-1-[1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]丙基}胺本化合物是使用实施例10D中描述的方法，由5-(1-叠氮基-2-甲基丙基)-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑制得的，以53％的产率分离出来，为油状物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.52(m，1H)，7.34(d，2H，J＝8.4Hz)，7.29(d，2H，J＝8.2Hz)，6.35(m，1H)，3.50(d，1H，J＝7.3Hz)，2.35(s，3H)，2.07(br s，2H)，1.65(m，1H)，0.75(d，3H，J＝6.6Hz)，0.58(d，3H，J＝6.7Hz)。
D.5-氯-N-{2-甲基-1-[1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]丙基}噻吩-2-磺酰胺本化合物是使用实施例10E中描述的方法，由{2-甲基-1-[1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]丙基}胺制得的，以50％的产率分离出来，为浅黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.69(d，1H，J＝8.1Hz)，7.48(m，1H)，7.36(d，2H，J＝7.9Hz)，7.18(d，2H，J＝8.2Hz)，7.13(d，1H，J＝4.1Hz)，7.11(d，1H，J＝4.1Hz)，6.34(m，1H)，4.21(m，1H)，2.40(s，3H)，1.80(m，1H)，0.76(d，3H，J＝6.7Hz)，0.63(d，3H，J＝6.7Hz)；IR(固体ATR，cm-1)2880，1730，1460；质谱(-ESI)408(M-H)-。
元素分析C18H20N3O2ClS2的计算值C，52.74；H，4.92；N，0.25。
实测值C，51.55；H，5.0；N，9.19。
实施例155-氯-N-{1-[1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-2-甲基丙基}噻吩-2-磺酰胺A.1-(4-氟苯基)-1H-吡唑本化合物是使用实施例10A和国际专利公布号WO 0322008 A1(2003)中描述的方法，由4-氟苯基硼酸制得的，以63％的产率分离出来，为油状物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.45(m，1H)，7.84(m，2H)，7.71(m，1H)，7.32(m，2H)，6.51(m，1H)。
B.1-[1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-2-甲基丙-1-醇本化合物是使用实施例10B中描述的方法，由1-(4-氟苯基)-1H-吡唑和异丁醛制得的，以45％的产率分离出来，为油状物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.61(m，1H)，7.57(m，2H)，7.37(t，2H，J＝8.9Hz)，6.41(m，1H)，5.41(m，1H)，4.13(m，1H)，1.85(m，1H)，0.87(d，3H，J＝6.6Hz)，0.61(d，3H，J＝6.8Hz)。
C.5-(1-叠氮基-2-甲基丙基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑本化合物是使用实施例10C中描述的方法，由1-[1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-2-甲基丙-1-醇制得的，以81％的产率分离出来，为油状物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.71(m，1H)，7.48(m，2H)，7.31(m，2H)，6.59(m，1H)，4.22(d，1H，J＝8.9Hz)，2.04(m，1H)，0.91(d，3H，J＝6.6Hz)，0.74(d，3H，J＝6.6Hz)。
D.{1-[1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-2-甲基丙基}胺本化合物是使用实施例10D中描述的方法，由5-(1-叠氮基-2-甲基丙基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑制得的，以45％的产率分离出来，为油状物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.52(m，3H)，7.33(m，2H)，6.37(m，1H)，3.47(d，1H，J＝7.3Hz)，2.0(br s，2H)，1.66(m，1H)，0.76(d，3H，J＝6.7Hz)，0.58(d，3H，J＝6.7Hz)。
E.5-氯-N-{1-[1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-2-甲基丙基}噻吩-2-磺酰胺本化合物是使用实施例10E中描述的方法，由{1-[1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-2-甲基丙基}胺制得的，以59％的产率分离出来，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.72(m，1H)，7.51(m，1H)，7.42(m，2H)，7.37(m，2H)，7.16(d，1H，J＝4.1Hz)，7.12(d，1H，J＝4.1Hz)，6.35(m，1H)，4.16(m，1H)，1.80(m，1H)，0.77(d，3H，J＝6.7Hz)，0.63(d，3H，J＝6.7Hz)；IR(固体ATR，cm-1)2890，1515；质谱(-ESI)412(M-H)-。元素分析C17H17N3O2ClFS2的计算值C，49.33；H，4.14；N，10.15。
实测值C，49.41；H，3.99；N，9.97。
实施例165-氯-N-{2-甲基-1-[1-(3-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]丙基}噻吩-2-磺酰胺A.1-(3-甲基苯基)-1H-吡唑本化合物是使用实施例10A中描述的方法，由3-甲基苯基硼酸制得的，以64％的产率分离出来，为油状物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.44(m，1H)，7.70(m，1H)，7.66(m，1H)，7.60(m，1H)，7.34(t，1H，J＝7.8Hz)，7.09(m，1H)，6.50(m，1H)，2.35(s，3H)。
B.2-甲基-1-[1-(3-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]丙-1-醇本化合物是使用实施例10B中描述的方法，由1-(3-甲基苯基)-1H-吡唑制得的，以30％的产率分离出来，为油状物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6))δ7.59(m，1H)，7.41(m，1H)，7.31(m，2H)，7.26(m，1H)，6.41(m，1H)，5.37(d，1H，J＝5.6Hz)，4.18(m，1H)，2.38(s，3H)，1.85(m，1H)，0.86(d，3H，J＝6.6Hz)，0.61(d，3H，J＝6.7Hz)；质谱(+ESI)231(M+H)+。
C.5-(1-叠氮基-2-甲基丙基)-1-(3-甲基苯基)-1H-吡唑本化合物是使用实施例10C中描述的方法，由2-甲基-1-[1-(3-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]丙-1-醇制得的，以85％的产率分离出来，为油状物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.69(m，1H)，7.47(m，1H)，7.30(m，2H)，7.24(m，1H)，6.58(m，1H)，4.22(d，1H，J＝8.9Hz)，2.37(s，3H)，2.06(m，1H)，0.91(d，3H，J＝6.6Hz)，0.74(d，3H，J＝6.6Hz)。
D.{2-甲基-1-[1-(3-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]丙基}胺本化合物是使用实施例10D中描述的方法，由5-(1-叠氮基-2-甲基丙基)-1-(3-甲基苯基)-1H-吡唑制得的，以51％的产率分离出来，为油状物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.50(m，1H)，7.35(m，1H)，7.22(m，3H)，6.34(m，1H)，3.51(d，1H，J＝7.3Hz)，2.33(s，3H)，1.99(br s，2H)，1.63(m，1H)，0.73(d，3H，J＝6.7Hz)，0.57(d，3H，J＝6.7Hz)。
E.5-氯-N-{2-甲基-1-[1-(3-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]丙基}噻吩-2-磺酰胺本化合物是使用实施例10E中描述的方法，由{2-甲基-1-[1-(3-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]丙基}胺制得的，以32％的产率分离出来，为油状物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.73(br s，1H)，7.51(m，1H)，7.44(t，1H，J＝7.8Hz)，7.31(d，1H，J＝7.6Hz)，7.12(m，3H)，7.08(s，1H)，6.38(m，1H)，4.23(m，1H)，2.39(s，3H)，1.81(m，1H)，0.77(d，3H，J＝6.7Hz)，0.64(d，3H，J＝6.8Hz).IR(固体ATR，cm-1)3110，2970，1420；质谱(-ESI)408(M-H)-。
元素分析C18H20N3O2ClS2的计算值C，52.74；H，4.92；N，10.25。
实测值C，52.71；H，4.94；N，9.95。
实施例175-氯-N-[2-乙基-1-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)丁基]噻吩-2-磺酰胺A.2-乙基-1-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)丁-1-醇本化合物是使用实施例10B中描述的方法，由1-苯基-1H-吡唑制得的，以75％的产率分离出来，为澄清油状物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.60(m，1H)，7.52(m，4H)，7.48(m，1H)，6.42(m，1H，)，5.33(d，1H，J＝5.65Hz)，4.52(t，1H，J＝6.41Hz)，1.42(m，1H)，1.37(m，1H)，1.24(m，1H)，1.11(m，1H)，0.97(m，1H)，0.66(t，3H，J＝7.4Hz)，0.56(t，3H，J＝7.4Hz).质谱(+ESI)245(M+H)+。
B.5-(1-叠氮基-2-乙基丁基)-1-苯基-1H-吡唑本化合物是使用实施例10C中描述的方法，由2-乙基-1-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)丁-1-醇制得的，以30％的产率分离出来，为澄清油状物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.71(m，1H)，7.55(m，2H)，7.44(m，2H)，7.32(m，2H)，6.59(m，1H)，4.53(d，1H，J＝8.1Hz)，1.58(m，1H)，1.39(m，1H)，1.22(m，1H)，1.11(m，1H)，0.67(t，3H，J＝7.5Hz)，0.60(t，3H，J＝7.5Hz)。
C.[2-乙基-1-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)丁基]胺本化合物是使用实施例10D中描述的方法，由5-(1-叠氮基-2-乙基丁基)-1-苯基-1H-吡唑制得的，以定量产率分离出来，为黄色油状物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.57(m，1H)，7.48(m，7H)，7.37(m，1H)，6.47(m，1H)，3.93(m，1H)，1.21(m，3H)，0.90(m，1H)，0.56(t，3H，J＝7.2Hz)，0.48(t，3H，J＝7.3Hz)。
D.5-氯-N-[2-乙基-1-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)丁基]噻吩-2-磺酰胺本化合物是使用实施例10E中描述的方法，由[2-乙基-1-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)丁基]胺制得的，以47％的产率分离出来，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.60(d，1H，J＝9.3Hz)，7.57(t，2H，J＝7.6Hz)，7.51(m，1H，7.47，(m，1H)，7.34(m，2H)，7.22(d，1H，J＝4.0Hz)，7.12(d，1H，J＝4.0Hz)，6.36(m，1H)，4.57(m，1H)，1.31(m，1H)，1.16(m，2H)，1.04(m，2H)，0.58(t，3H，J＝7.3Hz)，0.48(t，3H，J＝7.3Hz)；IR(固体ATR，cm-1)3180，2970，1500，1420；质谱(+ESI)424(M-H)-。
元素分析C19H22N3O2ClS2的计算值C，53.82；H，5.23；N，9.91。
实测值C，54.07；H，5.31；N，9.87。
实施例185-氯-N-(2-乙基-1-{1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-5-基}丁基)噻吩-2-磺酰胺A.1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑本化合物是使用实施例10A(Tetrahedron Lett.39(19)29411998)中描述的方法，由4-三氟甲基苯硼酸制得的，以41％的产率分离出来，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.64(m，1H)，8.06(d，2H，J＝8.4Hz)，7.82(m，3H)，6.59(m，1H)。
B.2-乙基-1-{1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-5-基}丁-1-醇本化合物是使用实施例10B中描述的方法，由1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑制得的，以35％的产率分离出来，为白色固体。
1H NMR(400MHz.DMSO-d6)δ7.90(m，2H)，7.78(m，2H)，7.66(m，1H)，6.46(m，1H)，5.44(m，1H)，4.51(m，1H)，1.40(m，2H)，1.27(m，1H)，1.09(m，1H)，0.96(m，1H)，0.66(t，3H，J＝7.3Hz)，0.56(t，3H，J＝7.4Hz)。
C.5-(1-叠氮基-2-乙基丁基)-1-[4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑本化合物是使用实施例10C中描述的方法，由2-乙基-1-{1-[4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-5-基}丁-1-醇制得的，以72％的产率分离出来，为澄清油状物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.93(m，2H)，7.79(m，1H)，7.73(m，3H)，6.67(m，1H)，4.65(d，1H，J＝7.9Hz)，1.58(m，1H)，1.40(m，1H)，1.25(m，1H)，1.13(m，1H)，0.68(t，3H，J＝7.4Hz)，0.62(t，3H，J＝7.4Hz)。
D.(2-乙基-1-{1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-5-基}丁基)胺本化合物是使用实施例10D中描述的方法，由5-(1-叠氮基-2-乙基丁基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑制得的，以67％的产率分离出来，为澄清油状物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.88(m，2H)，7.76(m，2H)，7.62(m，1H)，6.48(m，1H)，3.89(m，1H)，2.0(m，2H)，1.29(m，1H)，1.13(m，3H)，0.92(m，1H)，0.58(t，3H，J＝7.2Hz)，0.51(t，3H，J＝7.2Hz)。
E.5-氯-N-(2-乙基-1-{1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-5-基}丁基)噻吩-2-磺酰胺本化合物是使用实施例10E中描述的方法，由(2-乙基-1-{1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑-5-基}丁基)胺制得的，以37％的产率分离出来，为黄褐色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.62(d，1H，J＝8.0Hz)，7.93(d，2H，J＝8.4Hz)，7.56(d，2H，J＝8.2Hz)，7.51(m，1H)，7.19(d，1H，J＝4.0Hz)，7.06(d，1H，J＝4.1Hz)，6.37(m，1H)，4.50(m，1H)，1.28(m，1H)，1.19(m，2H)，1.01(m，2H)，0.54(t，3H，J＝7.3Hz)，0.48(t，3H，J＝7.3Hz)；IR(固体ATR，cm-1)2880，1620，1400；质谱(-ESI)490(M-H)-。
元素分析C20H21N3O2ClF3S2的计算值C，48.83；H，4.30；N，8.54。
实测值C，49.26；H，4.36；N，8.28。
实施例195-氯-N-{2-乙基-1-[1-(4-氟苄基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]丁基噻吩-2-磺酰胺A.1-(4-氟苄基)-1H-1，2，4-三唑于0℃，向1，2，4-三唑(0.803g，11.6mmol)在THF(100mL)内的搅拌着的溶液中加入4-氟苄基溴(2.0g，10.6mmol)，然后加入1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(1.9mL，12.7mmol)，将该混合物缓慢地温热至室温。将该溶液真空浓缩，然后通过柱色谱法纯化纯化(SiO2，MeOH/EtOAc，5∶95)，以68％的产率获得了白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.60(s，1H)，7.93(s，1H)，7.29(m，2H)，7.13(m，2H)，5.36(s，2H)；IR(固体ATR，cm-1)1610，1505；质谱(+ESI)178(M+H)+。
元素分析C9H8N3F的计算值C，61.01；H，4.55；N，23.72。
实测值C，61.02；H，4.39；N，23.75。
B.2-乙基-1-[1-(4-氟苄基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]丁-1-醇于-78℃，向1-(4-氟苄基)-1H-1，2，4-三唑(.500g，2.82mmol)在THF(30mL)内的搅拌着的溶液中滴加正丁基锂(2.5M在己烷中的溶液，1.1mL，2.9mmol)。将该混合物在-78℃搅拌1.5小时，然后加入2-乙基丁醛(0.42mL，3.4mmol)。将该溶液缓慢地温热至室温，搅拌18小时。然后用饱和NH4Cl水溶液中止反应，用EtOAc萃取2次。将有机萃取液干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩，通过柱色谱法纯化纯化(SiO2，EtOAc/己烷，1∶1)，以47％的产率获得了油状物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.86(s，1H)，7.28(m，2H)，7.15(m，2H)，5.72(d，1H，J＝6.0Hz)，5.45(d，2H，J＝9.6Hz)，4.65(m，1H)，1.68(m，1H)，1.51(m，1H)，1.40(m，1H)，1.0(m，2H)，0.78(t，3H，J＝7.4Hz)，0.63(t，3H，J＝7.5Hz)。
C.甲磺酸2-乙基-1-[1-(4-氟苄基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]丁基酯于0℃，向2-乙基-1-[1-(4-氟苄基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]丁-1-醇(0.368g，1.32mmol)在吡啶(15mL)内的搅拌着的溶液中加入甲磺酰氯(0.61mL，7.9mmol)，将该溶液缓慢地温热至室温。将该混合物用水稀释，用EtOAc萃取2次，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，以定量产率获得了黄色油状物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.04(s，1H)，7.31(m，2H)，7.18(m，2H)，5.68(d，1H，J＝8.6Hz)，5.48(s，2H)，3.08(s，3H)，1.81(m，1H)，1.56(m，1H)，1.39(m，1H)，0.94(m，2H)，0.77(t，3H，J＝7.5Hz)，0.62(t，3H，J＝7.4Hz)。
D.5-(1-叠氮基-2-乙基丁基)-1-(4-氟苄基)-1H-1，2，4-三唑向2-乙基-1-[1-(4-氟苄基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]丁-1-醇(0.459g，1.42mmol)在DMF(10mL)内的搅拌着的溶液中加入叠氮化钠(0.277g，4.26mmol)，将该混合物加热回流3小时。冷却后，将该反应混合物用水稀释，用EtOAc萃取2次。将有机萃取液干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩，通过柱色谱法纯化(SiO2，EtOAc/己烷，1∶9)，以67％的产率获得了澄清油状物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.05(s，1H)，7.28(m，2H)，7.18(m，2H)，5.50(d，2H，J＝3.7Hz)，4.80(d，1H，J＝9.0Hz)，1.87(m，1H)，1.59(m，1H)，1.40(m，1H)，0.98(m，2H)，0.80(t，3H，J＝7.4Hz)，0.65(t，3H，J＝7.4Hz)。
E.{2-乙基-1-[1-(4-氟苄基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]丁基}胺向5％ Pd/C在EtOAc内的悬浮液中加入5-(1-叠氮基-2-乙基丁基)-1-(4-氟苄基)-1H-1，2，4-三唑在EtOAc中的溶液，将该混合物在帕尔装置上于3个atm的H2下摇动2小时。将该混合物经由硅藻土过滤，用EtOAc洗涤几次，真空浓缩，通过柱色谱法纯化(SiO2，EtOAc，然后MeOH/EtOAc，1∶9，之后1∶4)，以68％的产率获得了胺。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.85(s，1H)，7.25(m，2H)，7.14(m，2H)，5.41(d，2H，J＝5.6Hz)，3.93(d，1H，J＝7.1Hz)，2.01(宽的m，2H)，1.44(m，2H)，1.31(m，1H)，1.01(m，2H)，0.68(t，3H，J＝7.4Hz)，0.63(t，3H，J＝7.4Hz)。
F.5-氯-N-{2-乙基-1-[1-(4-氟苄基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]丁基}噻吩-2-磺酰胺向{2-乙基-1-[1-(4-氟苄基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]丁基}胺(0.133g，0.481mmol)在CH2Cl2(10mL)内的搅拌着的溶液中加入Et3N(0.10mL，0.72mmol)，然后加入5-氯噻吩-2-磺酰氯(0.115g，0.529mmol)。将该反应混合物搅拌18小时，真空浓缩，在0.1N HCl与EtOAc之间分配。将有机萃取液干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。使用柱色谱法纯化(SiO2，EtOAc/己烷，3∶7)，以60％的产率获得了纯的产物，为黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.83(宽的m，1H)，7.79(s，1H)，7.22(m，2H)，7.11(m，3H)，7.01(d，1H，J＝4.0Hz)，5.30(s，2H)，4.47(d，1H，J＝8.4Hz)，1.56(m，1H)，1.39(m，1H)，1.29(m，1H)，0.79(m，1H)，0.61(m，1H)，0.59(t，3H，J＝7.4Hz)，0.52(t，3H，J＝7.3Hz)；IR(固体ATR，cm-1)3050，2870，1520，1420；质谱(+ESI)457(M+H)+。元素分析C19H22N4O2S2ClF的计算值C，49.94；H，4.85；N，12.26。
实测值C，50.24；H，4.84；N，12.23。
实施例20
5-氯-N-(2-乙基-1-{1-[4-(三氟甲氧基)苄基]-1H-1，2，4-三唑-5-基}丁基)噻吩-2-磺酰胺A.1-[4-(三氟甲氧基)苄基]-1H-1，2，4-三唑本化合物是使用实施例19A中描述的方法，由4-(三氟甲氧基)苄基溴制得的，以58％的产率分离出来，为澄清油状物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.66(s，1H)，7.98(s，1H)，7.36(m，4H)，5.45(s，2H)。
B.2-乙基-1-{1-[4-(三氟甲氧基)苄基]-1H-1，2，4-三唑-5-基}丁-1-醇本化合物是使用实施例19B中描述的方法，由1-[4-(三氟甲氧基)苄基]-1H-1，2，4-三唑制得的，以47％的产率分离出来，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.88(s，1H)，7.33(m，4H)，5.73(d，1H，J＝5.9Hz)，5.51(m，2H)，4.64(m，1H)，1.63(m，1H)，1.50(m，1H)，1.39(m，1H)，0.99(m，2H)，0.77(t，3H，J＝7.4Hz)，0.61(t，3H，J＝7.4Hz)。
C.甲磺酸2-乙基-1-{1-[4-(三氟甲氧基)苄基]-1H-1，2，4-三唑-5-基}丁基酯本化合物是使用实施例19C中描述的方法，由2-乙基-1-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]-1H-1，2，4-三唑-5-基}丁-1-醇制得的，以98％的产率分离出来，为黄色油状物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.07(m，1H)，7.37(m，4H)，5.67(m，1H)，5.55(m，2H)，3.10(s，3H)，1.81(m，1H)，1.55(m，1H)，1.39(m，1H)，0.92(m，2H)，0.77(t，3H，J＝7.4Hz)，0.60(t，3H，J＝7.4Hz)。
D.5-(1-叠氮基-2-乙基丁基)-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]-1H-1，2，4-三唑本化合物是使用实施例19D中描述的方法，由甲磺酸2-乙基-1-{1-[4-(三氟甲氧基)苄基]-1H-1，2，4-三唑-5-基}丁基酯制得的，以72％的产率分离出来，为油状物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.07(m，1H)，7.35(m，4H)，5.57(m，2H)，4.80(m，1H)，1.85(m，1H)，1.57(m，1H)，1.41(m，1H)，0.94(m，2H)，0.79(t，3H，J＝7.4Hz)，0.63(t，3H，J＝7.4Hz)。
E.(2-乙基-1-{1-[4-(三氟甲氧基)苄基]-1H-1，2，4-三唑-5-基}丁基)胺本化合物是使用实施例19E中描述的方法，由5-(1-叠氮基-2-乙基丁基)-1-[4-(三氟甲氧基)苄基]-1H-1，2，4-三唑制得的，以88％的产率分离出来，为油状物。
1H NMR(4D0MHz，DMSO-d6)δ7.87(s，1H)，7.33(m，4H)，5.48(m，2H)，3.93(m，1H)，2.06(br m，2H)，1.45(m，1H)，1.39(m，1H)，1.30(m，1H)，1.00(m，2H)，0.68(t，3H，J＝7.3Hz)，0.62(t，3H，J＝7.4Hz)。
F.5-氯-N-(2-乙基-1-{1-[4-(三氟甲氧基)苄基]-1H-1，2，4-三唑-5-基}丁基)噻吩-2-磺酰胺本化合物是使用实施例19F中描述的方法，由(2-乙基-1-{1-[4-(三氟甲氧基)苄基]-1H-1，2，4-三唑-5-基}丁基)胺制得的，以40％的产率分离出来，为黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.90(d，1H，J＝8.4Hz)，7.87(s，1H)，7.37(m，4H)，7.17(m，1H)，7.07(m，1H)，5.42(m，2H)，4.50(t，1H，J＝8.4Hz)，1.60(m，1H)，1.42(m，1H)，1.32(m，1H)，0.77(m，1H)，0.71(m，1H)，0.62(t，3H，J＝7.4Hz)，0.54(t，3H，J＝7.4Hz)；IR(固体ATR，cm-1)2970，1510，1450，1340，1260；质谱(-ESI)521(M-H)-。
元素分析C20H22N4O3ClF3S2的计算值C，45.93；H，4.24；N，10.71。
实测值C，46.35；H，4.11；N，10.63。
实施例21
5-氯-N-{2-乙基-1-[1-(4-甲氧基苄基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]丁基}噻吩-2-磺酰胺A.1-(4-甲氧基苄基)-1H-1，2，4-三唑于0℃，向在THF(80mL)内的1，2，4-三唑(2.0g，29mmol)中加入4-甲氧基苄基氯(4.0mL，29mmol)和DBU(5.20mL，34.7mmol)。将该反应混合物温热至室温，搅拌过夜。将该溶液过滤，并将滤液浓缩。通过柱色谱法纯化所得残余物(EtOAc/MeOH，1∶9)，获得了3.12g(57％)1-(4-甲氧基苄基)-1H-1，2，4-三唑为无色油状物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.70(s，3H)，5.31(s，2H)，6.89(d，2H，J＝8.7Hz)，7.23(d，2H，J＝8.7Hz)，7.95(s，1H)，8.60(s，1H)。
B.2-乙基-1-[1-(4-甲氧基苄基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]丁-1-醇于-78℃，用20分钟向1-(4-甲氧基苄基)-1H-1，2，4-三唑(2.12g，11.2mmol)在THF(120mL)内的溶液中加入正丁基锂溶液(2.5M在己烷中的溶液，4.9mL，12.3mmol)。将该溶液在-78℃搅拌2小时45分钟。然后加入2-乙基丁醛(0.65mL，5.3mmol)。1.5小时后，将该反应混合物温热至室温，用饱和氯化铵水溶液中止反应，用EtOAc萃取，用Na2SO4干燥。除去溶剂后，通过从EtOAc/己烷中重结晶来纯化产物，获得了1.75g(54％)2-乙基-1-[1-(4-甲氧基苄基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]丁-1-醇，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.62(t，3H，J＝7.4Hz)，0.78(t，3H，J＝7.4Hz)，0.97-1.01(m，2H)，1.38-1.43(m，1H)，1.49-1.60(m，1H)，1.62-1.72(m，1H)，3.70(s，3H)，4.63(dd，1H，J＝6.0，8.1Hz)，5.34(d，1H，J＝15.2Hz)5.40(d，1H，J＝15.2)，5.68(d，1H，J＝6.0Hz)，6.86(d，2H，J＝8.7Hz)，7.16(d，2H，J＝8.6Hz)，7.82(s，1H)；质谱(+ESI)290(M+H)+。
C.5-氯-N-{2-乙基-1-[1-(4-甲氧基苄基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]丁基}噻吩-2-磺酰胺于0℃，向在吡啶(25mL)内的2-乙基-1-[1-(4-甲氧基苄基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]丁-1-醇(1.1g，3.8mmol)中加入甲磺酰氯(0.90mL，11.5mmol)。20分钟后，将该反应混合物温热至室温，再滴加一部分甲磺酰氯(0.90mL，11.5mmol)。搅拌过夜后，将该反应混合物用H2O(30mL)稀释，用EtOAc(3×30mL)萃取。将有机萃取液用Na2SO4干燥并浓缩，获得了棕色油状物，其不用进一步纯化直接用于下一步骤。
将上述甲磺酸酯粗产物溶解在DMF(40mL)中，加入NaN3(1.2g，18.5mmol)。将该混合物加热回流3小时，然后冷却至室温。加入水，将该混合物用EtOAc萃取，用Na2SO4干燥并浓缩。该产物不用进一步纯化直接用于下一步骤。
向在乙醇(30mL)内的上述叠氮化物粗产物中加入5％ Pd/C(200mg)。将该混合物在帕尔装置上于50psi的氢气氛下摇动过夜。将该反应混合物经由硅藻土塞过滤，并将滤液浓缩。所得胺不用进一步纯化直接用于下一步骤。
向在CH2Cl2(30mL)内的上述胺粗产物中加入5-氯噻吩-2-磺酰氯(1.2g，5.5mmol)和三乙胺(0.77mL，50.0mmol)。将该反应混合物搅拌过夜。加入1N HCl(50mL)，将该混合物用EtOAc(3×50mL)萃取，干燥(Na2SO4)并浓缩。使用柱色谱法纯化(SiO2，EtOAc/己烷，1∶1)，获得了0.120g(7％)所需产物，mp＝136-137℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.58(t，3H，J＝7.4Hz)，0.64(t，3H，J＝7.5Hz)，0.71-0.86(m，2H)，1.24-1.37(m，1H)，1.40-1.47(m，1H)，1.62(br s，1H)，3.73(s，3H)，4.52(d，1H，J＝8.1Hz)，5.26(s，2H)，6.91(d，2H，J＝8.7Hz)，7.05(d，1H，J＝4.0Hz)，7.11(d，1H，J＝4.1Hz)，7.18(d，2H，J＝8.7Hz)，7.81(s，1H)，8.87(br s，1H)；质谱(+ESI)469(M+H)+。
元素分析C20H25ClN4O3S2的计算值C，51.22；H，5.37；N，11.95。
实测值C，51.35；H，5.38；N，11.87。
实施例22N-[1-(1-苄基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-乙基丁基]-5-氯噻吩-2-磺酰胺A.1-(1-苄基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-乙基丁-1-醇按照类似于方法21B的方法，但是使用1-(苯基甲基)-1H-1，2，4-三唑作为原料，合成了1-(1-苄基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-乙基丁-1-醇。以38％的产率分离到产物，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.64(t，3H，J＝7.5Hz)，0.80(t，3H，J＝7.5Hz)，0.98-1.07(m，2H)，1.38-1.43(m，1H)，1.45-1.59(m，1H)，1.65-1.72(m，1H)，4.66(dd，1H，J＝6.0，8.1Hz)，5.47(d，1H，J＝15.6Hz)5.52(d，1H，J＝15.4)，5.72(d，1H，J＝6.0Hz)，7.22(d，2H，J＝8.2Hz)，7.27-7.38(m，3H)，7.89(s，1H)；质谱(+ESI)260(M+H)+。
B.N-[1-(1-苄基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-乙基丁基]-5-氯噻吩-2-磺酰胺使用在21C中描述的方法，制得了N-[1-(1-苄基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-乙基丁基]-5-氯噻吩-2-磺酰胺，以14％的产率分离出来，为白色粉末。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.55(t，3H，J＝7.4Hz)，0.61(t，3H，J＝7.4Hz)，0.70-0.82(m，2H)，1.29-1.37(m，1H)，1.40-1.46(m，1H)，1.60(br s，1H)，4.51(t，1H，J＝8.1Hz)，5.33(d，1H，J＝15.9Hz)，5.37(d，1H，J＝15.9Hz)，7.05(d，1H，J＝4.0Hz)，7.13(d，1H，J＝4.1Hz)，7.22(d，2H，J＝8.1Hz)，7.30-7.38(m，3H)，7.84(s，1H)，8.87(d，1H，J＝7.9Hz)；质谱(+ESI)439(M+H)+。
元素分析C19H23ClN4O2S2的计算值C，51.98；H，5.28；N，12.76。
实测值C，51.86；H，5.43；N，12.68。
实施例23N-[1-(1-苄基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-甲基丙基]-5-氯噻吩-2-磺酰胺A.1-(1-苄基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-甲基丙-1-醇按照类似于方法21B的方法，但是使用1-(苯基甲基)-1H-1，2，4-三唑和异丁醛作为原料，制得了1-(1-苄基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-甲基丙-1-醇。以71％的产率分离到产物，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.65(d，3H，J＝6.7Hz)，0.98(d，3H，J＝6.7Hz)，1.99-2.09(m，1H)，4.45(dd，1H，J＝6.1，7.9Hz)，5.49(s，2H)，5.74(d，1H，J＝6.1Hz)，7.23(d，2H，J＝6.9Hz)，7.27-7.36(m，3H)，7.89(s，1H)；质谱(+ESI)232(M+H)+。
B.N-[1-(1-苄基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-甲基丙基]-5-氯噻吩-2-磺酰胺使用在21C中描述的方法，制得了N-[1-(1-苄基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-甲基丙基]-5-氯噻吩-2-磺酰胺，以69％的产率分离出来，为灰白色粉末，mp 138-139℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.46(d，3H，J＝6.7Hz)，0.85(d，3H，J＝6.6Hz)，1.85-2.02(m，1H)，4.22-4.26(m，1H)，5.38(d，2H，J＝7.5Hz)，7.08(d，1H，J＝4.0Hz)，7.18(s，1H)，7.25(d，2H，J＝6.9Hz)，7.31-7.36(m，3H)，7.85(s，1H)，8.84(s，1H)；质谱(-ESI)409(M-H)-。
元素分析C17H19ClN4O2S2的计算值C，49.69；H，4.66；N，13.63。
实测值C，49.85；H，4.71；N，13.55。
实施例245-氯-N-{2-甲基-1-[1-(4-甲基苄基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]丙基}噻吩-2-磺酰胺A.2-甲基-1-[1-(4-甲基苄基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]丙-1-醇按照类似于方法21B的方法，但是使用1-(4-甲基苄基)-1H-1，2，4-三唑和异丁醛作为原料，制得了2-甲基-1-[1-(4-甲基苄基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]丙-1-醇。以66％的产率分离到产物，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.61(d，3H，J＝6.8Hz)，0.94(d，3H，J＝6.6Hz)，1.98-2.06(m，1H)，2.24(s，3H)，4.40(dd，1H，J＝5.9，8.0Hz)，5.39(s，2H)，5.70(d，1H，J＝6.03Hz)，7.08-7.13(m，4H)，7.84(s，1H)；质谱(+ESI)246(M+H)+。
B.5-氯-N-{2-甲基-1-[1-(4-甲基苄基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]丙基}噻吩-2-磺酰胺使用在21C中描述的方法，制得了5-氯-N-{2-甲基-1-[1-(4-甲基苄基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]丙基}噻吩-2-磺酰胺，以50％的产率分离出来，为灰白色粉末，mp 124-125℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.85(d，6H，J＝7.8Hz)，1.97-2.02(m，1H)，2.28(s，3H)，4.38(t，1H，J＝7.8Hz)，5.31(d，2H，J＝5.7Hz)，7.08(d，1H，J＝4.0Hz)，7.15-7.17(m，5H)，7.83(s，1H)，8.88(d，1H，J＝7.0Hz)；质谱(+ESI)425(M+H)+。
元素分析C18H21ClN4O2S2的计算值C，50.87；H，4.98，N，13.18。
实测值C，51.01；H，4.91；N，13.15。
实施例25N-[1-(1-苄基-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基]-5-氯噻吩-2-磺酰胺A.1-(1-苄基-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙醇按照类似于方法21B的方法，但是使用1-(苯基甲基)-1H-1，2，4-三唑和乙醛作为原料，制得了1-(1-苄基-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙醇。以86％的产率分离到产物，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.84(d，3H，J＝6.7Hz)，3.40(br s，1H)，5.40(d，1H，J＝15.6Hz)5.52(d，1H，J＝15.4Hz)，5.73(q，1H，J＝6.6Hz)，7.19-7.35(m，5H)，7.98(s，1H)。
B.N-[1-苄基-1H-1，2，4-三唑-5-基]-5-氯噻吩-2-磺酰胺本目标化合物是通过实施例21C中描述的方法制得的，以30％的产率分离出来，为白色固体，mp123-124℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.26(d，3H，J＝6.9Hz)，4.85(m，1H)，5.36(d，1H，J＝15.6Hz)，5.44(d，1H，J＝15.6Hz)，7.16(d，1H，J＝4.0Hz)，7.22(d，2H，J＝6.9Hz)，7.31-7.38(m，4H)，7.85(s，1H)，8.90(bs，1H)；质谱(-ESI)381(M-H)-。
元素分析C15H15ClN4O2S2的计算值C，47.05；H，3.95；N，14.63。
实测值C，47.01；H，3.81；N，14.37。
实施例265-氯-N-{1-[1-(4-甲基苄基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]乙基}噻吩-2-磺酰胺A.1-[1-(4-甲基苄基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]乙醇按照类似于方法21B的方法，但是使用1-(4-甲基苄基)-1H-1，2，4-三唑和乙醛作为原料，制得了1-[1-(4-甲基苄基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]乙醇。以86％的产率分离到产物，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.26(d，3H，J＝6.9Hz)，2.22(s，3H)，3.27(s，1H)，4.88-4.94(m，1H)，5.66(d，2H，J＝5.91Hz)，7.09(s，4H)，7.79(s，1H)。
B.5-氯-N-{1-[1-(甲基苄基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]乙基}噻吩-2-磺酰胺本目标化合物是通过实施例21C中描述的方法由1-[1-(4-甲基苄基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]乙醇制得的，以39％的产率分离出来，为白色固体，mp 116-117℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.37(d，3H，J＝6.5Hz)，2.28(s，3H)，4.80-4.85(m，1H)，5.30(d，1H，J＝15.6Hz)5.39(d，1H，J＝15.4Hz)，7.10(d，2H，J＝8.1Hz)，7.15-7.17(m，3H)，7.31(d，1H，J＝4.1Hz)7.83(s，1H)，8.89(br s，1H)；质谱(+ESI)497(M+H)+。
元素分析C16H17ClN4O2S2的计算值C，48.42；H，4.32；N，14.12。
实测值C，48.45；H，4.33；N，14.08。
实施例275-氯-N-{2-乙基-1-[1-(4-甲基苄基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]丁基}噻吩-2-磺酰胺A.2-乙基-1-[1-(4-甲基苄基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]丁-1-醇按照类似于方法21B的方法，但是使用1-(4-甲基苄基)-1H-1，2，4-三唑作为原料，制得了2-乙基-1-[1-(4-甲基苄基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]丁-1-醇。以23％的产率分离到产物，为浅黄色油状物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.65(t，3H，J＝7.5Hz)，0.80(t，3H，J＝7.5Hz)，1.00-1.07(m，2H)，1.39-1.45(m，1H)，1.53-1.58(m，1H)，1.67-1.71(m，1H)，2.28(s，3H)，4.65(dd，1H，J＝6.2，8.2Hz)，5.41(d，1H，J＝15.4Hz)5.46(d，1H，J＝15.4Hz)，5.70(d，1H，J＝6.1Hz)，7.11-7.15(m，4H)，7.87(s，1H)。
B.5-氯-N-{2-乙基-1-[1-(4-甲基苄基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]丁基}噻吩-2-磺酰胺通过实施例21C中描述的方法制得了5-氯-N-{2-乙基-1-[1-(4-甲基苄基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]丁基}噻吩-2-磺酰胺，以86％的产率分离出来，为浅黄色固体，mp103-104℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.57(t，3H，J＝7.3Hz)，0.63(t，3H，J＝7.5Hz)，0.73-0.87(m，2H)，1.29-1.35(m，1H)，1.41-1.47(m，1H)，1.60(br s，1H)，2.28(s，3H)，4.52(t，1H，J＝8.2Hz)，5.29(s，2H)，7.05(d，1H，J＝4.1Hz)，7.10-7.17(m，5H)，7.82(s，1H)，8.86(d，1H，J＝8.2Hz)；质谱(+ESI)453(M+H)+。
元素分析C20H25ClN4O2S2的计算值C，53.03；H，5.56；N，12.37。
实测值C，52.63；H，5.63；N，12.21。
实施例28N-[1-(1-苄基-1H-咪唑-2-基)-2-乙基丁基]-5-氯噻吩-2-磺酰胺A.1-(1-苄基-1H-咪唑-2-基)-2-乙基丁-1-醇向在Et2O(100mL)中含有1-苄基-1H-咪唑(3.0g，19.0mmol)的于-45℃冷却的反应容器内滴加正丁基锂溶液(2.5M在己烷中的溶液，10.8mL，26.9mmol)。30分钟后，将该反应容器冷却至-78℃，滴加2-乙基丁醛(2.8mL，22.8mmol)。将该反应混合物温热至0℃，搅拌15分钟，然后倒入饱和NH4Cl水溶液内，用Et2O萃取。将有机层用H2O洗涤，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱法纯化所得黄色油状物(SiO2，EtOAc/己烷，3∶2，然后7∶3)，以69％的产率获得了澄清油状物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.29(m，2H)，7.23(m，1H)，7.12(m，2H)，7.01(m，1H)，6.78(m，1H)，5.23(m，3H)，4.39(m，1H)，1.66(m，1H)，1.53(m，1H)，1.35(m，1H)，0.98(m，2H)，0.73(t，3H，J＝7.47Hz)，0.54(t，3H，J＝7.47Hz)。
B.2-(1-叠氮基-2-乙基丁基)-1-苄基-1H-咪唑于0℃，向在THF(50mL)内的1-(1-苄基-1H-咪唑-2-基)-2-乙基丁-1-醇(1.78g，6.88mmol)中加入三苯基膦(2.71g，10.3mmol)、偶氮二甲酸二乙酯(1.62mL，10.3mmol)和二苯基磷酰叠氮(2.22mL，10.3mmol)。将该反应混合物缓慢地温热至室温，搅拌18小时。将该反应混合物用EtOAc稀释，用1N HCl萃取2次。将水层用EtOAc洗涤，然后用饱和NaHCO3水溶液碱化，用EtOAc萃取2次。将有机层用MgSO4干燥，过滤，并真空浓缩。通过柱色谱法纯化所得油状物(SiO2，100％CHCl3，然后MeOH/CHCl3/Et3N，1∶98.5∶0.5)，以30％的产率获得了纯的油状物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.32(m，2H)，7.27(m，2H)，7.14(m，2H)，6.7(m，1H)，5.28(m，2H)，4.36(d，1H，J＝9.4Hz)，1.91(m，1H)，1.59(m，1H)，1.38(m，1H)，0.94(m，2H)，0.76(t，3H，J＝7.48Hz)，0.59(t，3H，J＝7.48Hz)。
C.[1-(1-苄基-1H-咪唑-2-基)-2-乙基丁基]胺将5％ Pd/C(200mg)和2-(1-叠氮基-2-乙基丁基)-1-苄基-1H-咪唑(585mg，2.06mmol)在甲醇(25mL)中的混合物在帕尔装置上于45psi的H2下摇动1小时。将该混合物经由硅藻土塞过滤，用甲醇充分洗涤，并真空浓缩，以84％的产率获得了该胺，为油状物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.31(m，2H)，7.26(m，1H)，7.09(m，2H)，7.06(m，1H)，6.81(m，1H)，5.20(m，2H)，3.73(d，1H，J＝6.5Hz)，1.60(brs，2H)，1.49(m，1H)，1.36(m，1H)，1.21(m，1H)，1.08(m，2H)，0.62(m，6H)。
D.N-[1-(1-苄基-1H-咪唑-2-基)-2-乙基丁基]-5-氯噻吩-2-磺酰胺向[1-(1-苄基-1H-咪唑-2-基)-2-乙基丁基]胺(448mg，1.74mmol)在CH2Cl2(15mL)内的搅拌着的溶液中加入三乙胺(0.36mL，2.6mmol)和5-氯噻吩-2-磺酰氯(453mg，2.09mmol)。将该混合物搅拌3.5小时，然后用EtOAc稀释，用1N HCl洗涤2次，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱法纯化所得油状物(SiO2，CHCl3，然后1％MeOH/CHCl3至2％ MeOH/CHCl3)，以59％的产率获得了白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.51(br s，1H)，7.29(m，2H)，7.26(m，1H)，7.08(m，2H)，6.99(m，3H)，6.75(s，1H)，5.05(m，2H)，4.33(d，1H，J＝8.05Hz)，1.51(m，1H)，1.41(m，1H)，1.26(m，1H)，0.69(m，2H)，0.55(t，3H，J＝7.44Hz)，0.48(t，3H，J＝7.38Hz).IR(固体ATR，cm-1)2970，1480.质谱(ES+)438(M+H)+。
元素分析C20H24ClN3O2S2的计算值C，54.84；H，5.52；N，9.59。
实测值C，54.64；H，5.58；N，9.51。
实施例295-氯-N-{2-乙基-1-[1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑-2-基]丁基}噻吩-2-磺酰胺A.2-乙基-1-[1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑-2-基]丁-1-醇本化合物是使用实施例28A描述的方法，由1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑制得的，以86％的产率分离出来，为黄色油状物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.11(d，2H，J＝8.7Hz)，6.99(m，1H)，6.88(m，2H)，6.77(m，1H)，5.26(d，1H，J＝6.2Hz)，5.17(m，2H)，4.43(m，1H)，3.70(s，3H)，1.71(m，1H)，1.58(m，1H)，1.39(m，1H)，1.00(m，2H)，0.77(t，3H，J＝7.5Hz)，0.59(t，3H，J＝7.4Hz)。
B.2-(1-叠氮基-2-乙基丁基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑本化合物是使用实施例28B描述的方法，由2-乙基-1-[1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑-2-基]丁-1-醇制得的，以46％的产率分离出来，为澄清油状物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.21(m，1H)，7.12(m，2H)，6.94(m，1H)，6.88(m，2H)，5.18(m，2H)，4.38(d，1H，J＝9.4Hz)，3.70(s，3H)，1.94(m，1H)，1.60(m，1H)，1.39(m，1H)，0.98(m，2H)，0.79(t，3H，J＝7.5Hz)，0.61(t，3H，J＝7.5Hz)。
C.{2-乙基-1-[1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑-2-基]丁基}胺本化合物是使用实施例28C描述的方法，由2-(1-叠氮基-2-乙基丁基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑制得的，以94％的产率分离出来，为油状物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.08(d，2H，J＝8.7Hz)，7.02(m，1H)，6.88(m，2H)，6.80(m，1H)，5.11(m，2H)，3.81(d，1H，J＝6.5Hz)，3.70(s，3H)，2.44(br m，2H)，1.49(m，1H)，1.41(m，1H)，1.21(m，1H)，1.09(m，2H)，0.68(m，6H)。
D.5-氯-N-{2-乙基-1-[1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑-2-基]丁基}噻吩-2-磺酰胺本化合物是使用实施例28D描述的方法，由{2-乙基-1-[1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑-2-基]丁基}胺制得的，以41％的产率分离出来，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.57(br m，1H)，7.08(d，2H，J＝8.5Hz)，7.03(m，2H)，6.99(m，1H)，6.91(d，2H，J＝8.9Hz)，6.77(m，1H)，5.02(m，2H)，4.40(d，1H，J＝8.2Hz)，3.73(s，3H)，1.59(m，1H)，1.47(m，1H)，1.31(m，1H)，0.79(m，2H)，0.63(t，3H，J＝7.4Hz)，0.57(t，3H，J＝7.4Hz)；IR(固体ATR，cm-1)2980，1610，1470；质谱(ES+)468(M+H)+。
元素分析C21H26ClN3O3S2的计算值C，53.89；H，5.60；N，8.98。
实测值C，53.76；H，5.41；N，8.87。
实施例305-氯-N-{2-乙基-1-[1-(4-羟基苄基)-1H-咪唑-2-基]丁基}噻吩-2-磺酰胺于-78℃，向在CH2Cl2(5mL)内的5-氯-N-{2-乙基-1-[1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑-2-基]丁基}噻吩-2-磺酰胺(250mg，0.534mmol)中滴加三溴化硼溶液(1M在CH2Cl2中的溶液，0.80mL，0.80mmol)。4小时后，将该反应混合物温热至室温，搅拌18小时。然后将该反应混合物缓慢地倒入H2O内，用CH2Cl2萃取3次，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱法纯化残余物(SiO2，CHCl3，然后2％MeOH/CHCl3)，以58％的产率获得了澄清油状物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.45(s，1H)，8.55(m，1H)，7.02(s，2H)，6.97(d，3H，J＝7.9Hz)，6.76(s，1H)，6.72(d，2H，J＝8.5Hz)，4.96(m，2H)，4.40(d，1H，J＝8.2Hz)，1.60(m，1H)，1.48(m，1H)，1.32(m，1H)，0.78(m，2H)，0.63(t，3H，J＝7.5Hz)，0.57(t，3H，J＝7.5Hz).IR(固体ATR，cm-1)2970，2940，2880，1615，1595；质谱(ES-)452(M-H)。
元素分析C20H24ClN3O3S2的计算值C，52.91；H，5.33；N，9.26。
实测值C，52.45；H，5.33；N，9.14。
实施例31N-[1-(1-苄基-1H-吡咯-2-基)-2-甲基丙基]-5-氯噻吩-2-磺酰胺A.1-(1-苄基-1H-吡咯-2-基)-2-甲基丙-1-醇于0℃，向在THF(20mL)内的1-苄基-1H-吡咯-2-甲醛(0.50g，2.7mmol)中加入i-PrMgBr溶液(5.4mL，1N在THF中的溶液，5.4mmol)。将该反应混合物温热至室温，1.5小时后，将其用饱和氯化铵水溶液中止反应，用EtOAc萃取，干燥(Na2SO4)并浓缩。使用柱色谱法纯化(EtOAc/己烷，1∶4)，获得了0.345g(56％)1-(1-苄基-1H-吡咯-2-基)-2-甲基丙-1-醇，为油状物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.66(d，3H，J＝6.7Hz)，0.91(d，3H，J＝6.7Hz)，1.81-1.88(m，1H)，4.04(dd，1H，J＝5.8，7.8Hz)，4.85(d，1H，J＝5.8Hz)，5.16(s，2H)，5.96-5.99(m，2H)，6.69(m，1H)，7.05(d，2H，J＝7.0Hz)，7.22-7.25(m，1H)，7.29-7.32(m，2H)。
B.2-(1-叠氮基-2-甲基丙基)-1-苄基-1H-吡咯本化合物是使用实施例1B描述的方法，由1-(1-苄基-1H-吡咯-2-基)-2-甲基丙-1-醇制得的，以55％的产率分离出来，为油状物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.67(d，3H，J＝6.7Hz)，0.96(d，3H，J＝6.7Hz)，1.97-2.05(m，1H)，4.13(d，1H，J＝9.2Hz)，5.19(d，1H，J＝16.3Hz)，5.25(d，1H，J＝16.3Hz)，6.11(t，1H，J＝3.2Hz)，6.17(dd，1H，J＝1.7，3.5Hz)，6.91(s，1H)，7.05(d，2H，J＝7.2Hz)，7.24-7.34(m，3H)。
C.[1-(1-苄基-1H-吡咯-2-基)-2-甲基丙基]胺本化合物是使用实施例1C描述的方法，由2-(1-叠氮基-2-甲基丙基)-1-苄基-1H-吡咯制得的，以定量产率分离出来，为油状物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.70(d，3H，J＝6.7Hz)，0.85(d，3H，J＝6.7Hz)，1.55(bs，2H)，1.68-1.72(m，1H)，4.41(d，1H，J＝7.0Hz)，5.15(d，1H，J＝16.3Hz)，5.21(d，1H，J＝16.2Hz)，5.94-5.99(m，2H)，6.67(s，1H)，7.02(d，2H，J＝7.2Hz)，7.22-7.33(m，3H)。
D.N-[1-(1-苄基-1H-吡咯-2-基)-2-甲基丙基]-5-氯噻吩-2-磺酰胺本化合物是使用实施例1D描述的方法，由[1-(1-苄基-1H-吡咯-2-基)-2-甲基丙基]胺制得的，以64％的产率分离出来，为白色固体，mp＝102-103℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.50(d，3H，J＝6.6Hz)，0.78(d，3H，J＝6.6Hz)，1.71-1.76(m，1H)，4.08(t，1H，J＝8.1Hz)，4.95(d，1H，J＝15.9Hz)，5.01(d，1H，J＝16.0Hz)，5.90(t，1H，J＝3.1Hz)，5.95(dd，1H，J＝1.7，3.5Hz)，6.62(s，1H)，6.93(d，1H，J＝4.0Hz)，7.00(d，1H，J＝4.0Hz)，7.05(d，2H，J＝7.2Hz)，7.25-7.33(m，3H)，8.35(d，1H，J＝8.9Hz)；质谱(+ESI)409(M+H)+。
元素分析C19H21ClN2O2S2的计算值C，55.80；H，5.18；N，6.85。
实测值C，56.12；H，5.33；N，6.78。
实施例325-氯-N-{1-[1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡咯-2-基]-2-甲基丙基}噻吩-2-磺酰胺A.1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡咯-2-甲醛向在THF(60mL)内的吡咯-2-甲醛(1.0g，10.5mmol)中加入KOtBu(1.2g，10.5mmol)、E4N+I-(100mg)和4-甲氧基苄基氯(1.4mL，10.5mmol)。1天后，加入饱和氯化铵水溶液，将该混合物用EtOAc萃取。将有机萃取液用Na2SO4干燥并浓缩。使用柱色谱法纯化(EtOAc/己烷，1∶9)，获得了1.48g(65％)1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡咯-2-甲醛，为油状物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.68(s，3H)，5.42(s，2H)，6.24(dd，1H，J＝2.4，3.9Hz)，6.84(d，2H，J＝8.7Hz)，7.02(dd，1H，J＝1.7，3.9Hz)，7.10(d，2H，J＝8.8Hz)，7.39(t，1H，J＝2.4Hz)，9.49(s，1H)。
B.1-[1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡咯-2-基]-2-甲基丙-1-醇本化合物是使用实施例31A描述的方法，由1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡咯-2-甲醛制得的，以49％的产率分离出来，为油状物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.67(d，3H，J＝6.7Hz)，0.92(d，3H，J＝6.6Hz)，1.84-1.88(m，1H)，3.72(s，3H)，4.08(dd，1H，J＝6.0，7.8Hz)，5.09(d，1H，J＝15.7Hz)，5.11(d，1H，J＝15.7Hz)，5.93-5.96(m，2H)，6.64(s，1H)，6.87(d，2H，J＝8.7Hz)，7.02(d，2H，J＝8.7Hz)。
C.2-(1-叠氮基-2-甲基丙基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡咯本化合物是使用实施例1B描述的方法，由1-[1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡咯-2-基]-2-甲基丙-1-醇制得的，以47％的产率分离出来，为油状物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.68(d，3H，J＝6.6Hz)，0.97(d，3H，J＝6.6Hz)，1.98-2.05(m，1H)，3.72(s，3H)，4.18(d，1H，J＝9.3Hz)，5.09(d，1H，J＝15.9Hz)，5.12(d，1H，J＝15.7Hz)，6.08(t，1H，J＝2.9Hz)，6.14(dd，1H，J＝1.5，3.35Hz)，6.87-6.89(m，3H)，7.02(d，2H，J＝8.7Hz)。
D.{1-[1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡咯-2-基]-2-甲基丙基}胺本化合物是使用实施例1C描述的方法，由2-(1-叠氮基-2-甲基丙基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡咯制得的，以95％的产率分离出来，为油状物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.68(d，3H，J＝6.6Hz)，0.83(d，3H，J＝6.6Hz)，1.63-1.72(m，1H)，3.3(bs，2H)，3.69(s，3H)，4.05-4.12(m，1H)，5.01-5.11(m，2H)，5.90-5.94(m，2H)，6.61(s，1H)，6.82-6.86(m，2H)，6.97(d，2H，J＝8.7Hz)。
E.5-氯-N-{1-[1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡咯-2-基]-2-甲基丙基}噻吩-2-磺酰胺本化合物是使用实施例1D描述的方法，由{1-[1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡咯-2-基]-2-甲基丙基}胺制得的，以18％的产率分离出来，为橙色油状物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.53(d，3H，J＝6.6Hz)，0.80(d，3H，J＝6.6Hz)，1.73-1.77(m，1H)，3.73(s，3H)，4.11(t，1H，J＝7.8Hz)，5.87(s，2H)，5.86-5.89(m，1H)，5.91-5.94(m，1H)，6.57(s，1H)，6.87(d，2H，J＝8.7Hz)，6.92(d，1H，J＝4.0Hz)，7.01(d，2H，J＝8.7Hz)，8.34(d，1H，J＝9.0Hz)。质谱(+ESI)439(M+H)+。
元素分析C20H23ClN2O3S2的计算值C，54.72；H，5.28；N，6.38。
实测值C，55.28；H，5.41；N，6.24。
实施例33N-{1-[1-(苄氧基)-1H-吡唑-5-基]-2-乙基丁基}-5-氯噻吩-2-磺酰胺A.1-[1-(苄氧基)-1H-吡唑-5-基]-2-乙基丁-1-醇于氮气氛下，向溶解在THF(20mL)内且冷却至-78℃的1-苄氧基-1H-吡唑(如JOC 604996 1995中所述制得的)中用10分钟经由注射器加入正丁基锂溶液(1.6M在己烷中的溶液，2.0mL，3.2mmol)。在上述温度搅拌1.25小时后，滴加2-乙基丁醛(0.42mL，3.4mmol)。然后将该混合物在-78℃搅拌1.5小时，通过滴加饱和氯化铵水溶液(3mL)来中止反应。将该混合物温热至室温，用EtOAc稀释，用饱和NaCl水溶液洗涤，将有机层用MgSO4干燥。过滤，将有机萃取液蒸发，获得了油状物，在Biotage柱上纯化(己烷/EtOAc，6∶1)，获得了产物，为澄清无色油状物(0.565g，72％)。质谱(+ESI)275(M+H)+。
元素分析C16H22N2O2.0.1H2O的计算值C，69.59；H，8.10；N，10.14。
实测值C，69.59；H，7.98；N，10.43。
B.5-(1-叠氮基-2-乙基丁基)-1-(苄氧基)-1H-吡唑在0℃于氮气氛下，向1-[1-(苄氧基)-1H-吡唑-5-基]-2-乙基丁-1-醇(0.492g，1.79mmol)在THF(17mL)内搅拌着的溶液中加入三苯基膦(0.705g，2.69mmol)，然后加入偶氮二甲酸二乙酯(0.42mL，2.7mmol)。用4分钟加入二苯基磷酰叠氮(0.58mL，2.7mmol)。让该混合物达到室温，搅拌16小时。然后将溶剂真空蒸发，获得了油状粗产物，在Biotage柱上纯化(己烷/乙酸乙酯，9∶1)。获得了产物，为澄清无色油状物(0.36g，67％)。质谱(+ESI)300(M+H)元素分析C16H21N5O的计算值C，64.19；H，7.07；N，23.39。
实测值C，63.90；H，6.95；N，23.40。
C.{1-[1-(苄氧基)-1H-吡唑-5-基]-2-乙基丁基}胺将5-(1-叠氮基-2-乙基丁基)-1-(苄氧基)-1H-吡唑(0.269g，0.90mmol)溶解在THF(20mL)中。加入蒸馏水(0.40mL，22.5mmol)，然后加入三苯基膦(0.590g，2.25mmol)。将该混合物回流2小时，冷却至室温，并真空浓缩。获得了油状粗产物，将其在Biotage柱上纯化(己烷/EtOAc，1∶1)，获得了产物，为无色油状物(0.188g，76％)。质谱(+ESI)274.2(M+H)+。
元素分析C16H23N3O.0.35H2O.0.1C4H8O2的计算值C，68.28；H，8.56；N，14.57。
实测值C，67.95；H，8.16；N，14.39。
D.N-{1-[1-(苄氧基)-1H-吡唑-5-基]-2-乙基丁基}-5-氯噻吩-2-磺酰胺于室温，向含有三乙胺(0.045mL，0.325mmol)和{1-[1-(苄氧基)-1H-吡唑-5-基]-2-乙基丁基}胺(0.081g，0.296mmol)在CH2Cl2(1mL)中的混合物的烧瓶中加入5-氯噻吩-2-磺酰氯(0.064g，0.296mmol)。16小时后，将该混合物用CH2Cl2(10mL)稀释，倒入饱和NaHCO3水溶液(10mL)中。分离出有机相，依次用1N盐酸、蒸馏水、盐水洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤，并浓缩至油状物。通过快速色谱法纯化(己烷/EtOAc，4∶1)，获得了产物，为固体(0.084g，62％)。质谱(+ESI)454(M+H)+。
元素分析C20H24ClN3O3S2的计算值C，52.91；H，5.33；N，9.26。
实测值C，53.00；H，5.45；N，9.10。
实施例345-氯-N-{(4-氟苯基)[1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]甲基}噻吩-2-磺酰胺本化合物是使用实施例10中使用的方法，但是在步骤10A中使用4-氟苯基硼酸作为原料，以及在步骤10B中使用4-氟苯甲醛作为醛制得的。
mp＝159-160℃；质谱(-ES)464.1(M-H)-。
元素分析C20H14ClF2N3O2S2.0.10C6H14计算值C，52.14；H，3.27；N，8.85。
实测值C，52.33；H，3.08；N，8.83。
实施例355-氯-N-{1-[1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-2-苯基乙基}噻吩-2-磺酰胺本化合物是使用实施例10中使用的方法，但是在步骤10A中使用4-氟苯基硼酸作为原料，以及在步骤10B中使用苯基乙醛作为醛制得的。质谱(-ES)460.0(M-H)-。
实施例364-氯-N-[2-乙基-1-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)丁基]苯磺酰胺本化合物是使用实施例10中使用的方法，但是在步骤10B中使用1-苯基-1H-吡唑作为原料，以及在步骤10E中使用4-氯苯磺酰氯作为磺酰氯制得的。
mp 135-136.4℃；质谱(-ES)416.1(M-H)-。
元素分析C21H24ClN3O2S的计算值C，60.35；H，5.79；N，10.05。
实测值C，60.11；H，6.00；N，10.11。
实施例374-氰基-N-[2-乙基-1-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)丁基]苯磺酰胺本化合物是使用实施例10中使用的方法，但是在步骤10B中使用1-苯基-1H-吡唑作为原料，以及在步骤10E中使用4-氰基苯磺酰氯作为磺酰氯制得的。
mp 134.6-136.6C；质谱(-ES)407.1(M-H)-。
元素分析C22H24N4O2S的计算值C，64.68；H，5.92；N，13.71。
实测值C，64.36；H，5.86；N，13.70。
实施例384，5-二氯-N-[2-乙基-1-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)丁基]噻吩-2-磺酰胺本化合物是使用实施例10中使用的方法，但是在步骤10B中使用1-苯基-1H-吡唑作为原料，以及在步骤10E中使用2，3二氯噻吩-5-磺酰氯作为磺酰氯制得的。
mp 116-119.6℃；质谱(-ES)458.0(M-H)-。
实施例393，4-二氯-N-[2-乙基-1-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)丁基]苯磺酰胺本化合物是使用实施例10中使用的方法，但是在步骤10B中使用1-苯基-1H-吡唑作为原料，以及在步骤10E中使用3，4-二氯苯磺酰氯作为磺酰氯制得的。
mp56-66℃；质谱(-ES)452.1(M-H)-。
元素分析C21H23Cl2N3O2S的计算值C，55.75；H，5.12；N，9.29。
实测值C，55.72；H，5.15；N，9.08。
实施例405-溴-N-[2-乙基-1-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)丁基]噻吩-2-磺酰胺本化合物是使用实施例10中使用的方法，但是在步骤10B中使用1-苯基-1H-吡唑作为原料，以及在步骤10E中使用5-溴噻吩-2-磺酰氯作为磺酰氯制得的。
mp 120-120.7℃；质谱(-ES)466.0(M-H)-。
元素分析C19H22BrN3O2S2的计算值C，48.72；H，4.73；N，8.97。
实测值C，48.72；H，4.31；N，8.84。
实施例415-氯-N-{(1R)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-2-甲基丙基}噻吩-2-磺酰胺本化合物是由外消旋的5-氯-N-{1-[1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-2-甲基丙基}噻吩-2-磺酰胺(实施例15)通过手性色谱(Chiracel AS，2×25cm；流动相是30％ IPA在己烷中的混合物，流速25mL/分钟；保留时间为5.6分钟)分离出来的。
质谱(-ES)412.1(M-H)-。
实施例42
5-氯-N-{(1S)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-2-甲基丙基}噻吩-2-磺酰胺本化合物是由外消旋的5-氯-N-{1-[1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-2-甲基丙基}噻吩-2-磺酰胺(实施例15)通过手性色谱(Chiracel AS，2×25cm；流动相是30％ IPA在己烷中的混合物，流速25mL/分钟；保留时间为7.1分钟)分离出来的。
质谱(-ES)412.1(M-H)-。
实施例434-氰基-N-[2-乙基-1-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)丁基]-N-甲基苯磺酰胺于0℃，向NaH(16.3mg，410pmol，60％在矿物油中的分散液)在THF(300L)内的悬浮液中加入4-氰基-N-[2-乙基-1-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)丁基]苯磺酰胺(实施例37，140mg，340Fmol)在THF(600μL)中的溶液。将该反应混合物温热至室温，20分钟后，加入碘甲烷(45μL，714μmol)。将该混合物搅拌过夜。TLC表明反应未完全。再加入等份试样的NaH和碘甲烷直至反应进行完全。将该混合物用水处理，用EtOAc萃取2次。将有机萃取液干燥(MgSO4)并浓缩。使用柱色谱法纯化(EtOAc/己烷，1∶1)，获得了89mg(产率为57％)本标题化合物，为玻璃状固体。mp 37.8-54℃；质谱(ES)481.1。
元素分析C23H26N4O2S的计算值C，65.38；H，6.20；N，13.26。
实测值C，65.48；H，6.38；N，12.96。
实施例444-氯-N-[2-乙基-1-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)丁基]-N-甲基苯磺酰胺本化合物是使用实施例43中描述的方法，但是使用4-氯-N-[2-乙基-1-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)丁基]苯磺酰胺(实施例36)作为原料制得的。mp 86.5-89℃；质谱(-ES)432.1(M-H)-。
元素分析C22H26ClN3O2S的计算值C，61.17；H，6.07；N，9.73。
实测值C，61.12；H，5.85；N，9.55。
实施例454，5-二氯-N-[2-乙基-1-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)丁基]-N-甲基噻吩-2-磺酰胺本化合物是使用实施例43中描述的方法，但是使用4，5-二氯-N-[2-乙基-1-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)丁基]噻吩-2-磺酰胺(实施例38)作为原料制得的，mp 99-100.4℃；质谱(-ES)472.0(M-H)-。
元素分析C20H23Cl2N3O2S2的计算值C，50.85；H，4.91；N，8.89。
实测值C，50.97；H，4.61；N，8.79。
实施例465-氯-N-[2-乙基-1-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)丁基]-N-甲基噻吩-2-磺酰胺本化合物是使用实施例43中描述的方法，但是使用5-氯-N-[2-乙基-1-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)丁基]噻吩-2-磺酰胺(实施例17)作为原料制得的。mp 125.8-127.6℃；质谱(-ES)438.1(M-H)-。
元素分析C20H24ClN3O2S2的计算值C，54.84；H，5.52；N，9.59。
实测值C，55.16；H，5.25；N，9.34。
实施例473，4-二氯-N-[2-乙基-1-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)丁基]-N-甲基苯磺酰胺本化合物是使用实施例43中描述的方法，但是使用3，4-二氯-N-[2-乙基-1-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)丁基]苯磺酰胺(实施例39)作为原料制得的，mp 102.1-104.1℃；质谱(-ES)466.2(M-H)-。
元素分析C22H25Cl2N3O2S的计算值C，56.65；H，5.40；N，9.01。
实测值C，56.64；H，5.23；N，8.81。
实施例485-溴-N-[2-乙基-1-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)丁基]-N-甲基噻吩-2-磺酰胺本化合物是使用实施例43中描述的方法，但是使用5-溴-N-[2-乙基-1-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)丁基]噻吩-2-磺酰胺(实施例40)作为原料制得的。mp 115.6-118℃；质谱(-ES)482.1(M-H)-。
实施例49-阻抑蛋白释放试验(RRA)在RRA中，如果在20μg/mL下，化合物致使萤光素酶活性增加至少1.5倍并且无毒性，那么可认为该化合物有活性。Shuey，D.J.，Sheiffele，P.，Jones，D.，Cockett，M.I.和Quinet，E.M.(1999)，“阻抑蛋白释放用于监测哺乳动物细胞中淀粉样蛋白前体蛋白(APP)蛋白水解的有用工具”，Society for Neuroscience Abstracts，第25卷，第29届神经科学学会年度大会，Miami Beach，Florida，1999年10月23-28日。参见表3。
A.细胞培养在37℃、5％ CO2下，在完全DMEM培养基(DMEM-高浓度葡萄糖，含有10％胎牛血清、1％非必需氨基酸和1％青霉素-链霉素)中培养CHO-K1细胞。在转染前24小时，将二百万个细胞置于10-cm皿中。
按Gibco BRL推荐的方法，用他们的Lipofect胺Plus系统完成瞬时转染。首先，将构建DNA的6μg pRSVO-luc和6μg APP-lacI加入到460μL Opti-Mem转染培养基中，然后和30μL Plus试剂一起温育15分钟。然后将40μL Lipofect胺试剂和460μL Opti-Mem转染培养基的脂质混合物与DNA-Plus试剂混合物一起温育15分钟。DNA-脂质温育期间，洗涤CHO-K1细胞一次，用5.0mL无青霉素-链霉素的DMEM培养基覆盖。然后将该DNA-脂质制剂分层铺在这些细胞上，并在37℃下温育过夜。
将150万个转染细胞/孔(总体积100μL)置于无菌、不透明的Packard 96孔Cultur-PlatesTM中的澄清DMEM完全培养基(DMEM-无酚红)中，并在37℃、5％ CO2下温育3-5小时。
B.化合物稀释用两个不同方案稀释化合物；一个方案关于以纯形式提供的化合物(小瓶中称重的粉末)，另一个方案关于以溶液形式提供化合物(在96孔板中，20mM的DMSO溶液)。对于两个方案，新鲜制备25mMHepes和25mM Hepes/1％ DMSO，作为稀释液使用。在所有的试验板中，Hepes/DMSO均作为对照稀释液使用。
下表1描述的是稀释化合物的步骤(最后步骤为将化合物加至组织培养板中的细胞/培养基)表1
因为某些化合物以20mM加至96孔格式中，下表2代表它们的稀释方案(用这些化合物的平均分子量计算这些稀释度，且如上所述最后步骤为将化合物加至组织培养板中的细胞/培养基)表2
一旦化合物稀释，将它们一式二份施用于组织培养板中的细胞(制备如上)。在37℃、5％ CO2下，使细胞和化合物一起再温育36-48小时。
C.测定进行萤光素酶测定(LucLite试剂，Packard)，然后在PackardTopCount仪器上读数。从每个96孔板中除去培养基，且用100μL PBS/孔(含有Mg2+和Ca2+)替换。向各孔中加入等体积(100μL)的LucLite溶胞/底物缓冲液，然后密封这些板，在暗处、室温下，在旋转震动器上混合15-30分钟。然后在TopCount仪器上读取萤光素酶读数。测定以相对光单位(RLU)表示，且用MS Excel计算和分析如下。
D.数据分析增加倍数相对于稀释液对照，萤光素酶活性(测量的相对光单位)的量。
SEM平均增加倍数的标准误差。
活性如果化合物在20μg/mL下导致萤光素酶活性增加至少1.5倍，则认为化合物有活性。
毒性通过信号损失确定(≤0.75倍增加)。
E.标准β淀粉样蛋白抑制剂按国际专利公布号WO 98/22494中所述方法制备参比γ分泌酶抑制剂DAPT(LY374973，AN37124Dovey，H.F等，J.Neurochem.76173-181(2001))，且在20μg/mL在RRA中测试，表明萤光素酶活性增加18.5-28.1倍。
实施例50-Aβ40/42 ELISA试验在细胞培养基中，用DMSO贮备液将化合物稀释至2μM以及2μM以下。然后将化合物施用于带有APP-REP-NL质粒的CHO细胞[Sudhir等，J.Biolog.Chem.26725602-25608(1992)]22小时。该条件作用期后，收集培养基，用含蛋白的测定缓冲液稀释，然后在制备ELISA板上温育样品、对照品及合成肽标准品。使用具有特异性直接抗β淀粉样蛋白40或42羧基末端的抗体的夹心ELISA[与Haugabook等，J.Neurosci.Methods 108171-179(2001)报告的方法类似，但使用山羊抗小鼠IgGl(来源Southern Biotech)作锚钩，6E10作捕捉抗体(来源SENETEK)、兔抗Aβ40和抗Aβ42(来源QCB)及APL-驴抗兔IgG(H+L，来源Southern Biotech)作检查抗体]，将化合物处理对于细胞生成细胞外β淀粉样蛋白的影响定量。随后将经化合物处理的细胞在含MTS-甲簪的细胞培养基中温育。短暂温育后，在分光光度计上读取含有MTS/培养基的板，以确定化合物毒性影响细胞代谢和合成β淀粉样蛋白能力的程度。
试验材料A.试样化合物样品以20mM贮备溶液提供，用100％ DMSO溶液制备。
B.APP-REP-NL细胞用1∶100稀释液使合格细胞系按星期传代(carried)，并在补充1×抗生素/抗霉菌剂、200μg/ml G418抗生素以及10％合格胎牛血清的DMEM中培养。细胞还用液氮贮存。定期评价β淀粉样蛋白生成，细胞保存在培养基中，或用完全表达的祖细胞(progenitors)替换。
C.抗体来自合格批号，在本试验中证明合格。将抗体在-80℃下以小等分试样冷冻保存，使用时解冻。
D.试剂具备现有的最高质量。某些试剂为“特定批次”，且只可使用来自那个特定制造商和批次的试剂。
E.塑料制品具备现有的最高质量。
活性标准如果化合物减少Aβ40的EC50＜100μM，并且在EC50附近的剂量下无毒性，则认为化合物有活性。
表3
*APPI增加的倍数，所有化合物都是在20μg/mL测试的。
**由于毒性而没有活性；然而，在用人APP695转染的CHO细胞中，如通过ELISA测定的，在3-4μM，该化合物将Aβ水平降低了50％，而没有表现出毒性。
***没有活性；然而，在用人APP695转染的CHO细胞中，如通过ELISA测定的，在1-4μM，该化合物将Aβ水平降低了50％，而没有表现出毒性。
本说明书中引用的所有文件通过引用结合到本文中。容易理解，在不背离通过权利要求书所定义的本发明范围的情况下，在前面实施例和具体实施方案中描述的技术和条件可以做出改变。
权利要求
1.式Ia化合物或其可药用盐、水合物和/或前药， 其中R1选自低级烷基、取代的低级烷基、苯基、取代的苯基、苄基、取代的苄基、苄氧基、取代的苄氧基和SO2R5；R5选自苯基、取代的苯基、杂环、取代的杂环、烷基和取代的烷基；R2选自低级烷基、CF3、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、苯基、取代的苯基、环烷基和取代的环烷基；R3选自氢、低级烷基、取代的低级烷基；R4选自苯基、取代的苯基、杂环和取代的杂环；R6选自氢、低级烷基、取代的低级烷基、CF3、链烯基、取代的链烯基、炔基、取代的炔基、苯基、取代的苯基、环烷基和取代的环烷基；W、X和Y独立地选自CR7和N；且R7选自氢、卤素、低级烷基和取代的低级烷基。
2.权利要求1的化合物，其中R1是取代的苄基。
3.权利要求1的化合物，其中R1是取代的苯基。
4.权利要求1或2的化合物，其中R2是低级烷基。
5.权利要求1-4任一项的化合物，其中R3是氢。
6.权利要求1-5任一项的化合物，其中R4是噻吩或取代的噻吩。
7.权利要求6的化合物，其中R4是5-氯-2-噻吩。
8.权利要求1-7任一项的化合物，其中W是N，X是＝CH或N，且Y是CH。
9.权利要求1-8任一项的化合物，其中R6是H。
10.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自5-氯-N-{2-乙基-1-[1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-5-基]丁基}噻吩-2-磺酰胺；4-氯-N-{2-乙基-1-[1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-5-基]丁基}苯磺酰胺；4-溴-N-{2-乙基-1-[1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-5-基]丁基}苯磺酰胺；5-氯-N-{1-[1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-5-基]乙基}噻吩-2-磺酰胺；5-氯-N-{1-[1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-5-基]-2-甲基丙基}噻吩-2-磺酰胺；5-氯-N-{1-[1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-5-基]丁基}噻吩-2-磺酰胺；N-[1-(1-丁基-1H-吡唑-5-基)-2-乙基丁基]-5-氯噻吩-2-磺酰胺；5-氯-N-{2-乙基-1-[1-(4-羟基苄基)-1H-吡唑-5-基]丁基}噻吩-2-磺酰胺；5-氯-N-(2-乙基-1-{1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吡唑-5-基}丁基)噻吩-2-磺酰胺；5-氯-N-{2-乙基-1-[1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基]丁基}噻吩-2-磺酰胺；5-氯-N-{2-乙基-1-[1-(4-羟基苯基)-1H-吡唑-5-基]丁基}噻吩-2-磺酰胺；5-氯-N-[2-甲基-1-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)丙基]噻吩-2-磺酰胺；5-氯-N-[1-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)乙基]噻吩-2-磺酰胺；5-氯-N-{2-甲基-1-[1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]丙基}噻吩-2-磺酰胺；5-氯-N-{1-[1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-2-甲基丙基}噻吩-2-磺酰胺；5-氯-N-{2-甲基-1-[1-(3-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基]丙基}噻吩-2-磺酰胺；5-氯-N-[2-乙基-1-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)丁基]噻吩-2-磺酰胺；5-氯-N-(2-乙基-1-{1-[4-(三氟甲基)苯基}-1H-吡唑-5-基}丁基)噻吩-2-磺酰胺；5-氯-N-{2-乙基-1-[1-(4-氟苄基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]丁基}噻吩-2-磺酰胺；5-氯-N-(2-乙基-1-{1-[4-(三氟甲氧基)苄基]-1H-1，2，4-三唑-5-基}丁基)噻吩-2-磺酰胺；5-氯-N-{2-乙基-1-[1-(4-甲氧基苄基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]丁基}噻吩-2-磺酰胺；N-[1-(1-苄基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-乙基丁基]-5-氯噻吩-2-磺酰胺；N-[1-(1-苄基-1H-1，2，4-三唑-5-基)-2-甲基丙基]-5-氯噻吩-2-磺酰胺；5-氯-N-{2-甲基-1-[1-(4-甲基苄基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]丙基}噻吩-2-磺酰胺；N-[1-(1-苄基-1H-1，2，4-三唑-5-基)乙基]-5-氯噻吩-2-磺酰胺；5-氯-N-{1-[1-(4-甲基苄基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]乙基}噻吩-2-磺酰胺；5-氯-N-{2-乙基-1-[1-(4-甲基苄基)-1H-1，2，4-三唑-5-基]丁基}噻吩-2-磺酰胺；N-[1-(1-苄基-1H-咪唑-2-基)-2-乙基丁基]-5-氯噻吩-2-磺酰胺；5-氯-N-{2-乙基-1-[1-(4-甲氧基苄基)-1H-咪唑-2-基]丁基}噻吩-2-磺酰胺；5-氯-N-{2-乙基-1-[1-(4-羟基苄基)-1H-咪唑-2-基]丁基}噻吩-2-磺酰胺；N-[1-(1-苄基-1H-吡咯-2-基)-2-甲基丙基]-5-氯噻吩-2-磺酰胺；5-氯-N-{1-[1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡咯-2-基]-2-甲基丙基}噻吩-2-磺酰胺；N-{1-[1-(苄氧基)-1H-吡唑-5-基]-2-乙基丁基}-5-氯噻吩-2-磺酰胺；5-氯-N-{(4-氟苯基)[1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]甲基}噻吩-2-磺酰胺；5-氯-N-{1-[1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-2-苯基乙基}噻吩-2-磺酰胺；4-氯-N-[2-乙基-1-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)丁基]苯磺酰胺；4-氰基-N-[2-乙基-1-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)丁基]苯磺酰胺；4，5-二氯-N-[2-乙基-1-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)丁基]噻吩-2-磺酰胺；3，4-二氯-N-[2-乙基-1-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)丁基]苯磺酰胺；5-溴-N-[2-乙基-1-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)丁基]噻吩-2-磺酰胺；5-氯-N-{(1R)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-2-甲基丙基}噻吩-2-磺酰胺；5-氯-N-{(1S)-1-[1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基]-2-甲基丙基}噻吩-2-磺酰胺；4-氰基-N-[2-乙基-1-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)丁基]-N-甲基苯磺酰胺；4-氯-N-[2-乙基-1-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)丁基]-N-甲基苯磺酰胺；4，5-二氯-N-[2-乙基-1-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)丁基]-N-甲基噻吩-2-磺酰胺；5-氯-N-[2-乙基-1-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)丁基]-N-甲基噻吩-2-磺酰胺；3，4-二氯-N-[2-乙基-1-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)丁基]-N-甲基苯磺酰胺；和5-溴-N-[2-乙基-1-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)丁基]-N-甲基噻吩-2-磺酰胺，或其可药用盐。
11.权利要求1-10任一项的化合物，其中所述可药用盐选自有机酸盐、无机酸盐、碱盐及其混合物。
12.权利要求11的化合物，其中所述有机酸盐和无机酸盐是与选自下列的酸形成的盐乙酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、苹果酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸、甲苯磺酸及其混合物。
13.权利要求26的化合物，其中所述碱盐是与选自下列的碱形成的盐氢氧化钠、氢氧化锂和氢氧化钾及其混合物。
14.药物组合物，所述组合物包含权利要求1-13任一项的化合物与生理上相容的载体。
15.抑制个体中β淀粉样蛋白生成的方法，所述方法包括释递送权利要求1-13任一项的化合物或权利要求14的药物组合物的步骤。
16.权利要求15的方法，其中所述化合物是经口、通过注射或吸入递送。
17.治疗个体中疾病的方法，所述疾病选自阿尔茨海默病、淀粉样蛋白血管病、脑淀粉样蛋白血管病、系统性淀粉样变性、伴随Dutch型淀粉样变性的遗传性脑出血、包涵体肌炎、轻度认知缺损(MCI)和唐氏综合征，所述方法包括给所述个体施用权利要求1-13任一项的化合物或权利要求14的组合物的步骤。
18.包括含有权利要求14的药物组合物的容器的药盒。
19.权利要求1-13任一项的化合物或权利要求14的组合物在制备药物中的应用。
20.权利要求1-13任一项的化合物或权利要求14的组合物在制备用于对哺乳动物个体给药来抑制β淀粉样蛋白生成的药物中的应用。
21.权利要求20的应用，其中所述化合物是经口、通过注射或吸入来对所述个体给药。
22.权利要求1-13任一项的化合物或权利要求14的组合物在制备药物中的应用，所述药物是用于对哺乳动物个体给药来治疗选自下列的疾病阿尔茨海默病、淀粉样蛋白血管病、脑淀粉样蛋白血管病、系统性淀粉样变性、伴随Dutch型淀粉样变性的遗传性脑出血、包涵体肌炎、轻度认知缺损(MCI)和唐氏综合征。
全文摘要
本发明提供了用于降低β淀粉样蛋白水平的化合物。所述化合物具有式Ia的结构，其中R
文档编号C07D409/12GK1910158SQ200580002587
公开日2007年2月7日 申请日期2005年1月13日 优先权日2004年1月16日
发明者L·雷斯尼克, D·M·胡赖恩, J·E·萨巴尔斯基, J·D·伯科维茨, A·F·克雷夫特, D·M·库布拉克, T·J·卡加诺, K·M·莫里斯 申请人:惠氏公司