0Hz)，8. 15 (1H, d, J = 8. 4Hz)，8. 25-8. 28 (1H, m)。
[0046] 实施例3
[0047]
[0048] 在室温下，向适量三组分溶剂（所述溶剂为体积比为6:1:1的二甲基亚砜（DMS0)、 H20与正丁醇的混合物）中，加入lOOmmol上式（I)化合物和250mmol式（II)化合物，然 后在搅拌下加入8mmol催化剂Pd(PhCN)2Cl2、140mmol碱二异丙醇胺和16mmol促进剂（为 3. 2mmoll，10-邻二氮菲与12. 8mmol三乙醇胺硼酸酯的混合物）；升温至80°C，并在该温度 下搅拌反应6小时。
[0049] 反应结束后，将反应体系自然冷却至室温，加入足量去离子水充分洗涤2-3次，然 后用足量氯仿萃取，充分振荡，取上层有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤、减压蒸馏，将所得 残留物过300-400目硅胶柱色谱，以体积比为2:1的丙酮和乙酸乙酯的混合物作为洗脱溶 剂，从而得到所述式（III)化合物，产率为96. 1%。
[0050]虫NMR(CDC13, 400MHz) :S2. 52(3H，s)，7. 33 (1H，d，J=7. 6Hz)，7. 46-7. 49 (3H，m) ，7. 69 (s，1H)，7. 95 (1H，d，J= 8. 0Hz)，8. 06-8. 09 (2H，m)。
[0051] 实施例4
[0052]
[0053] 在室温下，向适量三组分溶剂（所述溶剂为体积比为6:1:1的二甲基亚砜（DMSO)、 H20与正丁醇的混合物）中，加入lOOmmol上式（I)化合物和200mmol式（II)化合物，然 后在搅拌下加入6mmol催化剂Pd(PhCN)2Cl2、125mmol碱二异丙醇胺和17mmol促进剂（为 3. 4mmoll，10-邻二氮菲与13. 6mmol三乙醇胺硼酸酯的混合物）；升温至70°C，并在该温度 下搅拌反应9小时。
[0054] 反应结束后，将反应体系自然冷却至室温，加入足量去离子水充分洗涤2-3次，然 后用足量氯仿萃取，充分振荡，取上层有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤、减压蒸馏，将所得 残留物过300-400目硅胶柱色谱，以体积比为2:1的丙酮和乙酸乙酯的混合物作为洗脱溶 剂，从而得到所述式（III)化合物，产率为95. 8%。
[0055]虫NMR(CDC13, 400MHz):S2. 52(3H，s)，7. 34 (1H，d，J=7. 6Hz)，7. 46-7. 49 (3H，m) ，7. 66 (s，1H)，7. 96 (1H，d，J= 8. 0Hz)，8. 04-8. 08 (2H，m)。
[0056] 实施例5-24 :催化剂的考察
[0057] 实施例5-8 :分别将实施例1-4中的催化剂替换为氯化钯，其它操作均不变，从而 进行了实施例5-8。
[0058] 实施例9-12 :分别将实施例1-4中的催化剂替换为乙酸钯，其它操作均不变，从而 进行了实施例9-12。
[0059] 实施例13-16 :分别将实施例1-4中的催化剂替换为乙酰丙酮钯，其它操作均不 变，从而进行了实施例13-16。
[0060] 实施例17-20 :分别将实施例1-4中的催化剂替换为硝酸钯，其它操作均不变，从 而进行了实施例17-20。
[0061] 实施例21-24 :分别将实施例1-4中的催化剂替换为三氟乙酸钯，其它操作均不 变，从而进行了实施例21-24。
[0062] 具体结果见下表1。
[0063] 表 1
[0064]
[0065] 从表1的实验结果可知，催化剂的种类是影响反应顺利进行的重要因素，其中，二 (氰基苯）二氯化钯（Pd(PhCN)2Cl2)具有最好的催化效果。
[0066] 实施例25-30 :碱的考察
[0067] 除采用不同的碱外，分别以与实施例1-4的相同方式而分别实施了实施例25-30， 所使用碱、对应关系和产物产率见下表2所示。
[0068] 表 2
[0069]
[0070] 由上表2可见，碱的种类同样对于反应结构有显著影响，其中二异丙醇胺具有最 好的效果，即便是与其非常类似的二乙醇胺或三乙醇胺，其产率都有着显著的降低。此外， 碳酸铯的效果也很好，仅此于二异丙醇胺。
[0071] 实施例31-38 :促进剂的考察
[0072] 实施例31-34 :除实施例1-4中的促进剂仅仅使用1，10-邻二氮菲外，其它操作均 不变，从而进行了实施例31-34。
[0073] 实施例35-38 :分别将实施例1-4中的促进剂仅仅使用三乙醇胺硼酸酯外，其它操 作均不变，从而进行了实施例35-38。
[0074] 结果见下表3。
[0075] 表 3
[0076]
[0077] "一"表示不添加，"V"表示添加。
[0078] 由上表3可见，双组分促进剂的存在能够显著的提高产物产率，而当仅仅使用其 中一种组分时，导致了产物产率有显著降低，这证明两种组分之间能够发挥协同作用，从而 促进反应产物的产率提高。
[0079] 实施例39-58 :溶剂的考察
[0080] 实施例39-42 :除实施例1-4的三组分溶剂中的正丁醇替换为相同用量配比的异 丙醇外，其它操作均不变，从而进行了实施例39-42。
[0081] 实施例43-46 :除实施例1-4的三组分溶剂中的正丁醇替换为相同用量配比的正 丙醇外，其它操作均不变，从而进行了实施例43-46。
[0082] 实施例47-50 :除实施例1-4的三组分溶剂替换为单一组分DMS0外（即仅仅使用 DMS0作为溶剂），其它操作均不变，从而进行了实施例47-50。
[0083] 实施例51-54 :除实施例1-4的三组分溶剂替换为单一组分水外（即仅仅使用水 作为溶剂），其它操作均不变，从而进行了实施例51-54。
[0084] 实施例55-58 :除实施例1-4的三组分溶剂替换为单一组分正丁醇外（即仅仅使 用正丁醇作为溶剂），其它操作均不变，从而进行了实施例55-58。
[0085] 结果见下表4和5。
[0086] 表 4
[0087]
[0088] 由此可见，对于三组分溶剂体系而言，其中的正丁醇具有最好的效果。
[0089] 表 5
[0090]
[0091] 由此可见，当采用构成所述三组分溶剂的任何一种组分作为溶剂时，都将导致产 率有大幅度降低，甚至已经失去了研究意义（如水），只有当同时采用这三者的三组分复合 溶剂体系时，才能取得本发明的优异技术效果。
[0092] 综合上述，本发明人提供了一种2-芳基苯并噻唑类化合物的合成方法，该方法通 过催化剂、碱、促进剂和三组分溶剂体系的选择、组合，从而发挥了独特的协同作用，取得了 优良的产物产率，在医药领域具有工业化应用的实际价值。
[0093] 应当理解，这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范 围。此外，也应理解，在阅读了本发明的技术内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各 种改动、修改和/或变型，所有的这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的 保护范围之内。
【主权项】
1. 一种式（in)所示的2-芳基苯并噻唑类化合物的合成方法，所述方法包括：在三组分复合溶剂中，于催化剂、碱和促进剂存在下，下式（I)化合物 与下式（Ii)化合物进行反应，从而得到所述式（in)化合物，其中，R1、私各自独立地选自H、C「C6烷基、C「C6烷氧基、卤素或硝基； X为卤素。2. 如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述催化剂为氯化钯、乙酸钯 (Pd(OAc)2)、乙酰丙酮钯（PcKacac)2)、硝酸钯、三氟乙酸钯（Pd(TFA)2)、二（氰基苯）二氯 化钯（Pd(PhCN) 2C12)中的任意一种，最优选为Pd(PhCN) 2C12。3. 如权利要求2所述的合成方法，其特征在于：所述碱为碳酸钠、碳酸铯、二乙醇胺、三 乙醇胺、二异丙醇胺、1，4-二氮杂二环[2. 2. 2]辛烷（DABCO)、N，N-二异丙基乙胺（DIPEA) 中的任意一种，优选为碳酸铯或二异丙醇胺，最优选为二异丙醇胺。4. 如权利要求1-3任一项所述的合成方法，其特征在于：所述促进剂为1，10-邻二氮 菲与三乙醇胺硼酸酯的混合物，其中1，10-邻二氮菲与三乙醇胺硼酸酯的摩尔比为1:4。5. 如权利要求1-4任一项所述的合成方法，其特征在于：所述溶剂为体积比为6:1:1 的二甲基亚砜（DMSO)、H2O与组分a的混合物；其中所述组分a选自异丙醇、正丁醇或正丙 醇，最优选为正丁醇。6. 如权利要求1-5任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式（I)化合物与式（II) 化合物的摩尔比为1:1. 5-2. 5。7. 如权利要求1-6任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式（I)化合物与催化剂 的摩尔比为1:0. 06-0. 08。8. 如权利要求1-7任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式（II)化合物与碱的摩 尔比为 1:1. 2-1. 4。9. 如权利要求1-8任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式（II)化合物与促进剂 的摩尔比为1:0. 15-0. 18。10. 如权利要求1-9任一项所述的合成方法，其特征在于：反应温度为60-80°C;反应时 间为6-10小时。
【专利摘要】本发明涉及一种下式(III)所示的2-芳基苯并噻唑类化合物的合成方法，所述方法包括：在三组分复合溶剂中，于催化剂、碱和促进剂存在下，下式(I)化合物与下式(II)化合物进行反应，从而得到所述式(III)化合物，其中，R1、R2各自独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素或硝基；X为卤素。所述方法通过催化剂、碱、促进剂和三组分溶剂体系的选择、组合，从而发挥了独特的协同作用，取得了优良的产物产率，在医药领域具有工业化应用的实际价值。
【IPC分类】C07D277/66
【公开号】CN105037294
【申请号】CN201510325787
【发明人】何思伟
【申请人】何思伟
【公开日】2015年11月11日
【申请日】2015年6月15日