一种非重氮法合成1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯的新方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种医药中间体的制备，属于化学与医药化学领域，更具体涉及种非 重氮法合成1，2, 4-三氮唑-3-羧酸甲酯的新方法，这种中间体是合成抗病毒药物利巴韦林 的必须原料。
【背景技术】
[0002] 1，2, 4-三氮唑-3-羧酸甲酯（1)是合成抗病毒药物利巴韦林的必须原料，而利 巴韦林是广谱性的抗病毒药品，对多种病毒有抑制作用。利巴韦林应用广泛，市场需求量 巨大，所以，对1，2, 4-三氮唑-3-羧酸甲酯的需求也十分巨大。但是现有的1，2, 4-三氮 唑-3-羧酸甲酯的合成工艺是：草酸和氨基碳酸胍反应，生成5-氨基三氮唑甲酸，5-氨基 三氮唑甲酸酯化，最后重氮法脱除氨基，得到目标产物。这个工艺最大的技术瓶颈是重氮步 骤中生成的重氮盐非常容易爆炸，造成安全事故频发，限制了 1，2, 4-三氮唑-3-羧酸甲酯 的生产规模的扩大，同时抬高了 1，2, 4-三氮唑-3-羧酸甲酯和利巴韦林的价格，最终限制 了利巴韦林对很多病毒性疾病的治疗。
[0003] 文献中也有一些其他的工艺，如以三氮唑为原料，经过多步反应得到【薛峰，路有 昌，渠桂荣，韩素辉，中国医药工业杂志，2005, 36 (12)，733-734】。这种路线仅具有理论研究 价值，不具有应用价值，所以，开发一条非重氮法合成1，2, 4-三氮唑-3-羧酸甲酯的路线非 常重要。
【发明内容】
[0004] 为了解决现有技术的不足，本发明提供了一种非重氮法合成1，2, 4-三氮唑-3-羧 酸甲酯的新方法。该反应避免了现有方法中的重氮化步骤，操作更加安全，不需要柱层析分 离，操作简便，易于产业化。
[0005] 本发明的技术方案是：一种非重氮法合成1，2, 4-三氮唑-3-羧酸甲酯的新方法， 包括目标产物及中间体的制备、分离，具体包括以下步骤：
[0006] 步骤1:以水为溶剂，氨基硫脲2和草酸3在加热条件下发生缩合反应，生成中间 体4 ;中间体4不用分离，直接加入碱进行环合反应，反应结束，用酸中和，即可以使产物结 晶出来，得到中间体5 ;
[0007] 步骤2 :以硝酸溶液为溶剂，加入中间体5,加热反应脱除巯基，得到中间体6 ;
[0008] 步骤3:以甲醇为溶剂，在硫酸催化下，中间体6和甲醇发生酯化反应，得到目标产 物1，2, 4-三氮唑-3-羧酸甲酯1 ;具体合成路线如下
[0009]
[0010] ;其合成步骤为：
[0011] 步骤1 :以水为溶剂，氨基硫脲和草酸在加热条件下发生反应，加热温度为50~ 80°C，优选为60°C，反应6小时，加入氢氧化钠（4g，lOOmol)，继续反应8小时，降至室温，用 酸中和至中性，即缓慢析出白色固体，过滤，烘干，得到中间体4。
[0012] 在该步骤中，首先是氨基硫脲和草酸发生缩合反应，草酸的羧基和氨基硫脲的肼 基发生酰化，继而在加入碱之后，氨基和羰基脱水发生环合反应，得到中间体4。
[0013]步骤2 :以50%的硝酸溶液为溶剂，加入中间体4,加热80°C，反应6小时，巯基即 被氧化脱除掉，降至室温，用氢氧化钠固体中和，除去副产物硝酸钠，即得到中间体5。
[0014] 步骤3:以甲醇为溶剂，在催化剂浓硫酸（使用量：中间体5质量的2%)催化下， 中间体5和甲醇发生酯化反应，得到目标产物1。
[0015] 本发明的进一步改进包括：
[0016] 步骤1中氨基硫脲和草酸的物质的量之比为1:1. 4。
[0017] 步骤1中加入的碱为固体氢氧化钠，中和使用的酸为浓盐酸。
[0018]步骤2脱除巯基中硝酸浓度为40% -69%，优选为50%，反应温度为60°C，反应时 间为6小时。
[0019] 该路线的优点是：（1)避免了重氮化步骤，增加了操作的安全性与简便性；（2)反 应溶剂为水，绿色环保；（3)中间体4不用分离，不仅简化了步骤，而且提高了收率，降低了 能耗，更适宜于工业化生产。
【具体实施方式】
[0020] 下面结合实施例对本发明做详细说明。
[0021] 实施例1 :
[0022] 步骤1 :以水为溶剂，氨基硫脲和草酸在加热条件下发生反应，加热温度为50~ 80°C，优选为60°C，氨基硫脲：草酸=1: 1，反应6小时，加入氢氧化钠（4g，lOOmol)，继续反 应8小时，降至室温，用浓盐酸中和至中性，即缓慢析出白色固体，过滤，烘干，得到中间体 4〇
[0023] 在该步骤中，首先是氨基硫脲和草酸发生缩合反应，草酸的羧基和氨基硫脲的肼 基发生酰化，继而在加入碱之后，氨基和羰基脱水发生环合反应，得到中间体4。
[0024] 步骤2 :以50%的硝酸溶液为溶剂，加入中间体4,加热80°C，反应6小时，巯基即 被氧化脱除掉，降至室温，用氢氧化钠固体中和，除去副产物硝酸钠，即得到中间体5。
[0025] 步骤3:以甲醇为溶剂，在催化剂浓硫酸（使用量：中间体5质量的2% )催化下， 中间体5和甲醇发生酯化反应，得到目标产物1。
[0026] 实施例2 :
[0027]氨基硫脲（10g，llOmmol)，草酸（9. 9g，llOmmol)，加入到水（100mL)中，加热到 80°C，并在此温度下反应6小时，加入氢氧化钠（4g，lOOmol)，继续反应8小时，降至室温，用 浓盐酸中和至中性，即缓慢析出白色固体，过滤，烘干，得到中间体4，收率87 %。
[0028] 白色固体? 4 匪R(DMS0-d6, 400MHz)S11. 06 (brs，1H)，8.12 (brs，1H)，8 .05 (brs, 2H)；13CNMR(DMS〇-d6, 100MHz) 8 149. 5, 109. 1,106. 2；HRMScalcdfor C3H4N302S[M+H+] 146. 0019,found146. 0020.
[0029] 实施例：3:
[0030]氨基硫脲（100g，1.lmmol)，草酸（9. 9g，1.lmmol)，加入到水（500mL)中，加热到 80°C，并在此温度下反应6小时，加入氢氧化钠（40g，1.Omol)，继续反应8小时，降至室温， 用浓盐酸中和至中性，即缓慢析出白色固体，过滤，烘干，得到中间体4，收率82 %。
[0031] 实施例4:
[0032] 中间体4(58,34.5臟〇1)，加入到50%的硝酸溶液（201^)中，加热到80°(：，并在此 温度下反应6小时，降至室温，用氢氧化钠固体中和至中性。将反应液转移到茄形瓶中，在 旋转薄膜蒸发器上除去溶剂，加入乙醇（50mL)，搅拌10分钟，过滤，母液在旋转薄膜蒸发 器上蒸发至干，再加入乙醇（20mL)，加热到60°C，缓慢溶解至清澈，静置结晶，过滤分离，烘 干，即得到中间体5,收率89%。
[0033]无色油状物? 4NMR(DMS0-d6, 400MHz)S10. 16(brs, 1H),8.19(brs, 1H) ,7. 05 (s, 1H)；13CNMR(DMS0-d6, 100MHz) 8 169. 4, 129. 2, 119. 0；HRMScalcdfor C3H4N302[M+H+] 114. 0298,found114. 0296.
[0034] 实施例5 :
[0035] 中间体4(10(^，345臟〇1)，加入到50%的硝酸溶液（50011^)中，加热到80°(：，并 在此温度下反应6小时，降至室温，用氢氧化钠固体中和至中性。将反应液转移到茄形瓶 中，在旋转薄膜蒸发器上除去溶剂，加入乙醇（l〇〇mL)，搅拌10分钟，过滤，母液在旋转薄膜 蒸发器上蒸发至干，再加入乙醇（l〇〇mL)，加热到60°C，缓慢溶解至清澈，静置结晶，过滤分 离，烘干，即得到中间体5,收率86 %。
[0036] 实施例6 :
[0037]中间体5 (10g，0.lmol)投入到甲醇（50mL)溶液中，加入浓硫酸（0.lmL)，室温反应 24h，反应毕减压浓缩，剩余物用饱和NaHC03溶液调至中性，析出白色结晶，过滤，滤饼烘干， 得粗品。另用乙酸乙酯（40mLX2)萃取滤液，萃取液浓缩至干，剩余物和上面得到的粗品合 并后用甲醇重结晶，得亮白色柱状晶体8.5g，收率75%，纯度98% (HPLC归一化法）。
[0038]白色固体，熔点：195~196°C? 4NMR(DMS0-d6, 400MHz)S8. 19(brs, 1H),7.19(s ，1H), 4. 05(s, 3H);13CNMR(DMS0-d6, 100MHz)S169. 4, 129. 2, 119. 0, 48. 2;HRMScalcdfor C4H6N302 [M+H+] 128. 0455,found128. 0452.
[0039] 实施例7 :
[0040]中间体5 (50g，lmol)投入到甲醇（200mL)溶液中，加入浓硫酸（lmL)，室温反应 24h，反应毕减压浓缩，剩余物用饱和NaHC03溶液调至中性，析出白色结晶，过滤，滤饼烘干， 得粗品。另用乙酸乙酯（100mLX2)萃取滤液，萃取液浓缩至干，剩余物和上面得到的粗品 合并后用甲醇重结晶，得亮白色柱状晶体，收率78%，纯度98% (HPLC归一化法）。
[0041] 以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术 人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本 发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变 化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其 等效物界定。
【主权项】
1. 一种非重氮法合成1，2, 4-三氮唑-3-羧酸甲酯的新方法，包括目标产物及中间体的 制备、分离，其特征在于，具体包括以下步骤： 步骤1 :以水为溶剂，氨基硫脲2和草酸3在加热条件下发生缩合反应，生成中间体4 ; 中间体4不用分离，直接加入碱进行环合反应，反应结束，用酸中和，即可以使产物结晶出 来，得到中间体5 ; 步骤2 :以硝酸溶液为溶剂，加入中间体5,加热反应脱除巯基，得到中间体6 ; 步骤3 :以甲醇为溶剂，在硫酸催化下，中间体6和甲醇发生酯化反应，得到目标产物 1，2, 4-三氮唑-3-羧酸甲酯1 ;具体合成路线如下2. 根据权利要求1所述的一种非重氮法合成1，2, 4-三氮唑-3-羧酸甲酯的新方法，其 特征在于，步骤1中氨基硫脲和草酸的物质的量之比为1:1. 4。3. 根据权利要求1所述的一种非重氮法合成1，2, 4-三氮唑-3-羧酸甲酯的新方法，其 特征在于，步骤1中加入的碱为固体氢氧化钠，中和使用的酸为浓盐酸。4. 根据权利要求1所述的一种非重氮法合成1，2, 4-三氮唑-3-羧酸甲酯的新方法， 其特征在于，步骤2脱除巯基中硝酸浓度为40% -69%，反应温度为60°C，反应时间为6小 时。5. 根据权利要求1所述的一种非重氮法合成1，2, 4-三氮唑-3-羧酸甲酯的新方法，其 特征在于，步骤2脱除巯基中硝酸浓度为50%。
【专利摘要】本发明公开了一种非重氮法合成1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯的新方法。该方法以氨基硫脲(2)为原料，以水为溶剂，和草酸(3)反应，一锅法得到中间体4，继而用硝酸脱除巯基，得到中间体5，最后在硫酸催化下和甲醇发生酯化反应，得到目标产物1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯。本方法的反应仅需要三步，路线短，不需要柱层析分离，操作简便。该路线的优点是：(1)本方法原料易得，避免了重氮化步骤，增加了操作的安全性与简便性；(2)反应溶剂为水，绿色环保；(3)中间体4不用分离，不仅简化了步骤，降低了能耗，而且提高了收率，总收率达58％以上，易于规模化生产和工业化应用。
【IPC分类】C07D249/10
【公开号】CN105037284
【申请号】CN201510351325
【发明人】夏然, 孙莉萍
【申请人】新乡学院
【公开日】2015年11月11日
【申请日】2015年6月23日