一种高纯度布醇的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种高纯度布醇的制备方法，尤其涉及具有迄今未公开过的纯度水平 的布醇。
【背景技术】
[0002] 大环配体10_(2，3-二羟基~1~(羟基甲基）丙基）-1，4，7，10-四氮 杂环十二烷-1，4, 7-三乙酸(布醇）和钆络合形成的非离子络合物(钆布醇）是用 于核自旋层析成像的含礼造影剂，自2000年以来其被批准在德国作为Gadovist 戀用于适应症"颅骨和脊柱磁共振层析成像（(MRT)的造影增强"。
[0003] 布醇和钙络合形成的考布曲钙是钆布醇的盖伦制剂中的添加剂，其解决了防止制 剂(溶液剂）中的游离钆的释放的问题。钙络合物的作用是防止制剂中的游离钆的释放，例 如通过储存数年，与玻璃中的外源离子的重新络合。
[0004]Gadovist以1摩尔水溶液的形式出售，在制剂中具有下述组分：钆布醇、考布曲钙 钠盐、氨丁三醇、盐酸和注射用水。
[0005] 所以高纯度的布醇对合成出高纯度的钆布醇和考布曲钙起到至关重要的作用。布 醇的合成在Inorg.Chem. 1997, 36, 6086-6093中进行了详细的描述，然而，其中所披露的方 法中没有提供具有当局所要求的纯度的布醇。路线1(第6087-6088页）的精确复制方法 得到的物质的纯度仅仅为94 % (HPLC)。
[0006] 布醇的合成在CN102164901中进行了详细的描述，来自钆布醇合成的可利用的 配体不具有直接将其转移至钙络合物所需要的高纯度，由于配体的两性离子性质，所以其 难以进一步纯化，在任何pH下都不可能使布醇结晶，因而也就不可能通过结晶对其进行纯 化。不受具体理论的限制，结晶能力的不同归因于布醇中的二羟基-羟基甲基-丙基侧链， 缺乏结晶可能是由于极性的不同或者形成氢键能力的不同。该专利中布醇纯化方法是从高 纯度钆布醇回去的，成本昂贵，操作繁琐，不利于工业化生产，且容易产生钆的残留。
【发明内容】
[0007] 本发明所要解决的技术问题是提供一种高纯度布醇的制备方法。
[0008] 为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是： 一种高纯度布醇的制备方法，包括以下步骤： 1) 布醇粗品加纯水溶解后浸入717树脂，缓慢加入纯水，用电导仪测电导率，当电导率 < 30ys时，再缓慢加入2M氨水流过树脂；将含有产品的溶液减压蒸干；蒸干后加纯水溶 解，加入阳离子树脂IR120,调节pH至3~4 ;过滤，滤液加入活性炭，升温到回流脱色，热过滤 蒸干； 2) 步骤1)处理得到的产品加1~5倍于其质量的纯水，加热至10~30°C使其完全溶解， 得澄清的溶液；向澄清溶液中加入5~10倍于其体积的醇类溶剂，缓慢升温至30~70°C，保温 析晶l~l〇h;降温至10~30°C，过滤，干燥，制得高纯度布醇。
[0009] 所述步骤2)中的醇类溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇。
[0010] 所述步骤2)得到的高纯度布醇的纯度高于99. 5%。
[0011] 与现有技术相比，本发明的优点是：本发明操作简单，对设备要求较低，制备时间 短，成本低，易于控制，通过将布醇粗品水溶液先离子交换树脂纯化，再混合溶剂进行重结 晶纯化的方式，将布醇的纯度提高至99. 5%以上，适合规模化工厂放大生产。
[0012]
【具体实施方式】： 下面结合具体实施例对本发明的技术方案作进一步的说明，但本发明的保护范围不限 于此。
[0013] 实施例1 一种高纯度布醇的制备方法，包括以下步骤： 1 )700g布醇粗品加lkg纯水溶解后浸入717树脂，缓慢加入18kg纯水，用电导仪测电 导率，当电导率< 30ys时，再缓慢加入2M氨水流过树脂；将含有产品的溶液减压蒸干；蒸 干后加纯水溶解，降温至24°C，加入阳离子树脂IR120,调节pH至3 ;过滤，滤液加入57g活 性炭，升温到回流脱色，热过滤蒸干； 2)步骤1)处理得到的产品加等质量的纯水，加热至20°C使其完全溶解，得澄清的溶 液；向澄清溶液中加入5倍于其体积的甲醇，缓慢升温至70°C，保温析晶2h;降温至10°C， 过滤，干燥，得到500g布醇，纯度为99. 7% (HPLC)。
[0014] 实施例2 一种高纯度布醇的制备方法，包括以下步骤： 1 )700g布醇粗品加lkg纯水溶解后浸入717树脂，缓慢加入18kg纯水，用电导仪测电 导率，当电导率< 30ys时，再缓慢加入2M氨水流过树脂；将含有产品的溶液减压蒸干；蒸 干后加纯水溶解，降温至25°C，加入阳离子树脂IR120,调节pH至3. 4 ;过滤，滤液加入57g 活性炭，升温到回流脱色，热过滤蒸干； 2)步骤1)处理得到的产品加2倍于其质量的纯水，加热至10°C使其完全溶解，得澄 清的溶液；向澄清溶液中加入7倍于其体积的乙醇，缓慢升温至50°C，保温析晶5h;降温至 20°C，过滤，干燥，得到510g布醇，纯度为99.6% (HPLC)。
[0015] 实施例3 一种高纯度布醇的制备方法，包括以下步骤： 1 )700g布醇粗品加lkg纯水溶解后浸入717树脂，缓慢加入18kg纯水，用电导仪测电 导率，当电导率< 30ys时，再缓慢加入2M氨水流过树脂；将含有产品的溶液减压蒸干；蒸 干后加纯水溶解，降温至26°C，加入阳离子树脂IR120,调节pH至4 ;过滤，滤液加入57g活 性炭，升温到回流脱色，热过滤蒸干； 2)步骤1)处理得到的产品加5倍于其质量的纯水，加热至30°C使其完全溶解，得澄清 的溶液；向澄清溶液中加入10倍于其体积的异丙醇，缓慢升温至50°C，保温析晶10h;降温 至30°C，过滤，干燥，得到460g布醇，纯度为99. 5% (HPLC)。
【主权项】
1. 一种高纯度布醇的制备方法，其特征在于，包括以下步骤： 1) 布醇粗品加纯水溶解后浸入717树脂，缓慢加入纯水，用电导仪测电导率，当电导率 < 30 y s时，再缓慢加入2M氨水流过树脂；将含有产品的溶液减压蒸干；蒸干后加纯水溶 解，加入阳离子树脂IR120,调节pH至3~4 ;过滤，滤液加入活性炭，升温到回流脱色，热过滤 蒸干； 2) 步骤1)处理得到的产品加1~5倍于其质量的纯水，加热至10~30°C使其完全溶解， 得澄清的溶液；向澄清溶液中加入5~10倍于其体积的醇类溶剂，缓慢升温至30~70°C，保温 析晶l~l〇h ;降温至10~30°C，过滤，干燥，制得高纯度布醇。2. 根据权利要求1所述的一种高纯度布醇的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中的 醇类溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇。3. 根据权利要求1所述的一种高纯度布醇的制备方法，其特征在于，所述步骤2)得到 的高纯度布醇的纯度高于99. 5%。
【专利摘要】本发明公开了一种高纯度布醇的制备方法，该制备方法通过将布醇粗品水溶液先离子交换树脂纯化，再混合溶剂进行重结晶纯化的方式，将布醇的纯度提高至99.5%以上，操作简单，对设备要求较低，制备时间短，成本低，易于控制，适合规模化工厂放大生产。
【IPC分类】C07D257/02
【公开号】CN105037288
【申请号】CN201510436182
【发明人】茅健, 袁小腾, 于振鹏, 何康永, 谭兴志, 万国盛
【申请人】上海现代制药海门有限公司, 上海现代制药股份有限公司
【公开日】2015年11月11日
【申请日】2015年7月23日