一种(r)-叔丁基二甲基硅氧基-戊二酸单酯的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种罗素伐他汀中间体（R）-叔丁基二甲基硅氧基-戊二酸单酯的制备方法，属于医药领域。该方法以化合物（S)-4-卤代-3-羟基丁酸乙酯为原料，经酯交换变成（S)-4-卤代-3-羟基丁酸其他酯再上保护得（S)-4-卤代-3-叔丁基二甲基硅氧基丁酸苄酯，与氯甲酸酯在鎂、叔丁基锂、正丁基锂存在下，进性缩合，得（R）-叔丁基二甲基硅氧基-戊二酸酯苄酯，经催化加氢脱保护得（R）-叔丁基二甲基硅氧基-戊二酸单酯。与原来的路线相比，本工艺原料手性天然，不需拆分和诱导，也无需酶水解才能得到手性中心，所以产品手性较好。与原工艺相比，酶都为已工业化的酶，原料易得。反应调条件较温和，易于工业化。与原路线相比，路线较短，三废较少。
【专利说明】-种（R)-叔丁基二甲基硅氧基-戊二酸单酯的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明是化学合成领域，具体是一种降血脂药HMG抑制剂罗素伐他汀中间体 (R)-叔丁基二甲基硅氧基-戊二酸单酯的合成方法。
【背景技术】
[0002] 罗素伐他汀（也称瑞舒伐他汀，英文名：rosuvastatin)。罗素伐他汀钙为日本盐 野义（大阪Shionogi公司）研制开发，1999年2月在美国完成了该药的I期、II期、III期临 床验证。从其已有的临床验证结果和与同类产品的比较两方面来看，大剂量罗素伐他汀钙 (80毫克）可降低LDL达65%，高于阿伐他汀和辛伐他汀，罗素伐他汀钙不愧被称为"超级 他汀"，其降脂效果非常好，是迄今为止已上市的最强效的降脂药物。未来几年罗素伐他汀 钙极有可能改变目前他汀类药物的市场竞争格局。该产品分别于2002年7月和2003年8 月通过欧洲药品委员会和美国FDA的审批，相继在欧洲和美国上市。
[0003] (R)_叔丁基二甲基娃氧基_戊二酸单酯是合成（3R) _3_叔丁基二甲娃氧_5_氧 代-6-三苯基膦烯己酸酯重要中间体，
[0004] 在现有公布的化合物I的合成主要工艺为：
[0005] 以
[0006]
【权利要求】
1. 一种（R)-叔丁基二甲基硅氧基-戊二酸单酯（I)的制备方法，其特征在于包括以下 步骤： 1) (S)-4-卤-3-羟基丁酸乙酯（化合物V)与化合物VI在酶条件或碱性条件或酸性条 件下，在溶剂中进行酯交换反应制备生成化合物IV ; (S)-4-卤-3-羟基丁酸乙酯（化合物V)结构式为： 其中Xl为卤素；
化合物VI的结构式为： Rl-X2 (VI) 所述的X2为羟基或溴，Rl为C1-C4烷基或苄基； 化合物IV的结构式为：
2) 化合物IV与叔丁基二甲基氯化硅在溶剂、缚酸剂作用下反应生成化合物III ; 化合物III的结构式为：
3) 化合物III在催化剂条件下与氯甲酸酯缩合得化合物II ; 化合物II的结构式为：
其中，R2为C1-C8的烷基或芳基； 4) 化合物II在溶剂、催化剂存在下催化加氢生成化合物I ; 化合物I的结构式为：
2. 如权利要求1所述的方法，其特征在于所述步骤1)中的酶为脂肪酶，所述脂肪酶为 YR - LIP、丹尼脂肪酶或诺维信脂肪酶435,所述的酶与（S)-4-卤-3-羟基丁酸乙酯的质量 比为1:0. OOl?1:0. 5,（S)-4-卤-3-羟基丁酸乙酯与化合物VI的摩尔比为1:0. 9?3， 酶条件下的溶剂为环己烷、THF、甲苯、DMF、二甲苯或DMF，溶剂的用量为S)-4-卤-3-羟基 丁酸乙酯质量的5-10倍，反应温度为40?80°C，反应时间为4?24小时。
3. 如权利要求1所述的方法，其特征在于所述步骤1)中的酸为对甲苯磺酸或甲磺 酸，酸条件下时（S)-4-卤-3-羟基丁酸乙酯：酸：化合物VI的摩尔比为I :0.01 :0.9? 1:0. 5:2. 5 ;酸条件下溶剂为THF、甲苯或DMF，溶剂的用量为S)-4-卤-3-羟基丁酸乙酯质 量的5-10倍，反应温度为40?60°C。
4. 如权利要求1所述的方法，其特征在于所述步骤1)中的碱为氢氧化锂、氢氧化钠、 氢氧化钾、碳基二咪唑或DMP中的一种或多种；S)-4-卤-3-羟基丁酸乙酯与氢氧化锂、 氢氧化钠或氢氧化钾的摩尔比为I :0.9:?1 :3, S)-4-卤-3-羟基丁酸乙酯与碳基二咪 唑比为I :1. 1?1.8, S)-4-卤-3-羟基丁酸乙酯与DMAP质量比为：1 :0.02?1:0. 1， (S) -4-卤-3-羟基丁酸乙酯与化合物VI的摩尔比为1:0. 9?3,碱条件下的溶剂为THF、甲 苯、DMF、乙醇、甲醇或异丙醇，溶剂的用量为S)-4-卤-3-羟基丁酸乙酯质量的5-10倍，当 碱为氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾时，溶剂为乙醇、甲醇或异丙醇，氢氧化锂、氢氧化钠、 氢氧化钾为质量百分比为20%?80%的水溶液,反应温度为40?60°C。
5. 如权利要求1所述的方法，其特征在于所述步骤1)中化合物VI为Cl一C4醇、苄醇 或C1-C4烷基溴、溴化苄；当步骤1)在酶或酸性条件下进行时，化合物VI为苄醇；当步骤 1)在氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾条件下进行时，化合物VI为溴化苄。
6. 如权利要求1所述的方法，其特征在于所述步骤2)中的溶剂为非质子性极性溶剂， 所述的非质子性极性溶剂为二氯甲烷、氯仿或DMF，所述的缚酸剂为咪唑或三乙胺，反应原 料摩尔配比为化合物IV:TBSC1:缚酸剂=1:1. I :1. 15?I :1.8 :2,反应温度为10?40°C， 溶剂与化合物IV的体积比为3?15倍。
7. 如权利要求1所述的方法，其特征在于所述步骤3)在低温下反应，反应温度 为-80?0°C，所述步骤3)中的催化剂为镁、叔丁基锂或正丁基锂，化合物III :催化剂：氯 甲酸酯摩尔比为I :1 :1. 2?I :1. 5 :2,所述的氯甲酸酯为Cl一C8的氯甲酸酯。
8. 如权利要求1所述的方法，其特征在于所述步骤4)中溶剂为乙酸乙酯、甲苯、甲醇 或乙醇，所述步骤4)中催化剂为？(1/(：、？丨/(：或？(1(0!1) 2/(：，反应压力为1?5个大气压，化 合物Π 与催化剂的质量比为：1 :0.01?0. 1，溶剂为原料体积比的3?20倍，温度为10? 50。。。
【文档编号】C07F7/18GK104370953SQ201410419328
【公开日】2015年2月25日 申请日期:2014年8月24日 优先权日:2014年8月24日
【发明者】王志华, 洪华斌, 林义, 颜剑波 申请人:浙江新东港药业股份有限公司