专利名称：(s)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-溴丁烷的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种合成维生素D3衍生物他卡西醇侧链的关键中间体(S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-1_对甲苯磺酰氧丁烷和(S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-1_溴丁烷的合成领域。
背景技术：
I a,25- 二羟基维生素D3是维生素D3的活性代谢物，除具有人们熟知的调节体内钙平衡的功能外，近年来还发现它具有抑制角质形成细胞过度增殖并诱导角质形成细胞分化的功能，可用于调整表皮生长、角质化和炎症，抑制牛皮癣，治疗恶性肿瘤及白血病等，但在治疗剂量时，其副作用会引起高钙尿、高钙血、肾钙质沉着、肾石病和软组织钙化，使其应用受到限制。因而，发展一种能减少钙活性，增加细胞分化活性可用于抑制牛皮癣的维生素D3类似物便成了当今维生素D3类似物研究的主要发展方向(LisaD. Coutts, William B. Geiss, Brian T. Gregg, et al, A Stereospecific Synthesisof24(S)-Hydroxy-vitamin D2, a Prodrug fori a ,24(S)-Dihydroxyvitamin D2 [J],Organic Process Research&Development2002,6(3) :246-255)。I a，25-二羟基维生素D3的合成类似物I a，24R-二羟基维生素D3具有I a，25_ 二羟基维生素D3的细胞调节功能却没有与钙相关的副作用，在专利W09936400中介绍了这一类似物他卡西醇的合成方法，其中涉及到一个关键的手性中间体(S)-l，2-环氧-3-甲基丁烷，该中间体成本较高，比较昂贵，反应副产物较多，限制了大规模工业生产。随着碳碳键偶联反应的发展以手性侧链直接作为偶联试剂在维生素D3衍生物的合成中也越来越受到人们的重视，例如偶联试剂之一(S)-3-甲基-2-羟基-1-溴丁烷的合成，该试剂以前是用溴甲基异丙酮为原料，经硼氢化钠还原，再经拆分而来；或者由溴甲基异丙酮经手性催化还原得到；前者还原后拆分成本较高，而后者手性催化还原反应中的手性催化剂价格昂贵，反应时间长达10天以上,且对映异构选择性也仅50%左右(Herbert C. Brown and G. GaneshPail, Selective reductions. 37. Asymmetric reduction of prochiral ketones with B-(3-Pinanyl)-9-borabicyclo[3. 3. l]nonane, J. Org. Chem. ,1985,50(9) 1384-1394),不利于工业生产。由于上述限制，提高了合成目标化合物的成本，不利于工业化生产。据此我们探索了新的合成方法，本发明用新化合物(S)-3-甲基-2-(叔了基二甲基硅氧基)-1-对甲苯磺酰氧丁烷和(S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-溴丁烷代替(S)-l，2-环氧-3-甲基丁烷成功合成了目标产物，为工业生产打下基础。
发明内容
本发明提供一种以天然存在的L-缬氨酸为手性源合成他卡西醇侧链化合物的关键中间体(S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-对甲苯磺酰氧丁烷和(S)-3-甲 基_2_ (叔丁基二甲基娃氧基)-1-溴丁烧的方法。
本发明主要内容涉及一种如式5所示的(S)-3_甲基-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-对甲苯磺酰氧丁烷和如式6所示的(S) -3-甲基-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-溴
丁烷中间体的合成方法。
权利要求
1.一种(S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-对甲苯磺酰氧丁烷(如式5所示) 和(S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-溴丁烷(如式6所示)的合成方法包括以下步骤
2.根据权利要求1所述的基于(S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-溴丁烷的合成方法，其特征在于步骤一中滴加亚硝酸钠时温度控制在5°C以下，反应完后将反应体系的pH值调至3-4。
3.根据权利要求1所述的基于(S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-溴丁烷的合成方法，其特征在于步骤二中加热反应温度为50-80°C。
4.根据权利要求1所述的基于(S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-溴丁烷的合成方法，其特征在于步骤三中TBSC1，咪唑和相对于步骤二得到产物的用量比为 1.0 1.05 1.0-1. 3 1. 5 1. O。
5.根据权利要求1所述的基于(S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-溴丁烷的合成方法，其特征在于步骤四中在冰浴下加入硼氢化锂，反应结束后，在5°C以下加水终止反应。
6.根据权利要求1所述的基于(S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-溴丁烷的合成方法，其特征在于步骤5中对甲基苯磺酰氯相对于步骤4得到产物的用量为1. 0-1. 5 当量，DMAP为催化剂量，相对于步骤四得到产物的用量为O. 1-0. 5当量。
全文摘要
本发明公开了一种合成维生素D3衍生物他卡西醇侧链的关键中间体(S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-溴丁烷的合成方法。包括以下步骤(1)(S)-3-甲基-2-羟基丁酸的制备；(2)(S)-3-甲基-2-羟基丁酸乙酯的制备；(3)(S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基硅氧基)丁酸乙酯的制备；(4)(S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基硅氧基)丁醇的制备；(5)(S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-对甲苯磺酰氧基丁烷的制备；(6)(S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-溴丁烷的制备。本发明以天然存在的L-缬氨酸为原料及手性源，经过五步反应合成了(S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-对甲苯磺酰氧基丁烷，六步反应合成了(S)-3-甲基-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-溴丁烷。
文档编号C07F7/18GK103012463SQ20131001628
公开日2013年4月3日 申请日期2013年1月17日 优先权日2013年1月17日
发明者方志杰, 郭威, 韩丽娟, 黄体聪, 丁德平, 魏福荣 申请人:南京理工大学, 江苏吉贝尔药业有限公司