专利名称：制备无定形西司他汀钠的方法
技术领域：
本发明涉及无定形西司他汀钠的制造方法，该方法费用低且在工业上是有利的。
背景技术：
西司他汀钠是衍生的庚烯酸的钠盐，其化学名称是[R-[R*，S*-(Z)]]-7-[(2-氨基-2-羧基乙基)硫代]-2-[[(2，2-二甲基环丙基)羰基]氨基-2-庚烯酸单钠盐，它有结构式I所示的结构。
式I原型碳青霉烯抗菌剂亚胺培南具有式II的结构， 式II它具有非常广谱的抗菌活性。它与肾脱氢肽酶抑制剂西司他汀一起施用以防止临床使用时它被肾脏代谢。亚胺培南/西司他汀钠组合物是有效的肌肉内用药的广谱抗菌剂。它对败血病、中性粒细胞减少性发热以及腹内、下呼吸道、泌尿生殖器、妇科、皮肤和软组织感染和骨骼及关节感染是一种有效的单一疗法。在这些适应症中，亚胺培南/西司他汀与广谱头孢菌素和其它碳青霉烯通常有类似的效果。
美国专利5,147,868揭示了西司他汀钠，其中描述了获得无定形西司他汀钠的冻干技术。除冻干技术外，还没有其它现有技术描述制造无定形西司他汀钠的方法。用于工业领域时冻干技术不是令人满意的技术/方法。它需要大量溶剂和资金投入以得到冻干所需的基本技术设施，从经济角度看，这一方法没有太大吸引力，且它不适合大规模生产。
发明概要本发明的目的是提供一种商业上可行的制造无定形西司他汀钠的方法，该方法非常易于在商业规模上操作且不需要使用冻干这种的资金密集型技术。
由此，本发明提供了一种制造纯净形式的无定形西司他汀钠的方法，该方法包括通过溶剂沉淀从其溶液中回收西司他汀钠，所述溶液含有有机溶剂、有机溶剂的均匀混合物或有机溶剂和水的均匀混合物。
用来回收西司他汀钠的溶液是通过将粗制西司他汀钠溶于溶剂获得的，或获自含有已溶解的粗制西司他汀钠的反应混合物。术语“溶剂”用在这里包括有机溶剂、有机溶剂的均匀混合物或有机溶剂和水的均匀混合物。无定形形式的西司他汀钠是通过加入合适的对钠盐的反溶剂(anti-solvent)，或通过将溶于溶剂的粗制西司他汀钠溶液加到反溶剂中，并通过溶剂沉淀、分离和干燥产物而回收的。
通常，可用此领域已知的任何标准方法来分离产物，如过滤、离心或倾析。通常，当使用该方法范围内的任何溶剂时都可通过过滤来分离产物。
或者，将西司他汀游离酸悬浮于溶剂，尤其是水或甲醇中，并在溶剂中加入氢氧化钠在溶剂中的溶液，优选是水溶液或甲醇溶液，以得到澄清溶液，用这种方法也可获得西司他汀钠。在以水作为溶剂的情况下将所得澄清溶液浓缩，，以得到粘性的含有粗制西司他汀钠的物质。再将粘性物质溶于溶剂，优选甲醇，在真空下将其浓缩以除去痕量的水并再次得到含有粗制西司他汀钠的粘性物质。
所述溶剂选自可溶解西司他汀钠的溶剂，其中包括甲醇。合适的反溶剂可以是任何西司他汀钠不溶于其中但可与溶解西司他汀钠的溶剂混溶的溶剂。在本发明优选的实施方案中，所述溶剂是甲醇，反溶剂是丙酮。
更具体的，将粗制西司他汀钠溶于甲醇并在所得溶液中加入丙酮，或者将所得溶液加到丙酮中，温度为0℃-50℃，优选25-30℃以得到浆液。在真空下蒸馏此浆液以在减压下回收一定量的溶剂，同时在加入新鲜反溶剂丙酮后在室温下通过过滤回收产物。
过滤操作快且平稳，它是用真空吸滤过滤(nutsche filtration)或离心过滤进行的。优选在大规模操作时采用真空吸滤过滤。将滤出的物质，一种半干粉末，在真空盘式干燥机、盘式烘干机、流化床干燥机或旋转式真空干燥机中进一步干燥以除去表面的溶剂，以得到无定形物质。优选地，将所述物质在真空盘式干燥机中以20℃-约80℃的温度干燥约6-24小时。更优选地，干燥在35-约40℃下进行约8小时。
通常，在室温下将西司他汀钠溶于溶剂，如甲醇，其浓度为约20％w/v-约80％w/v，优选为约30％w/v-约60％w/v。
反溶剂的体积可以是加入的西司他汀重量的约5-100倍。优选的是，所用反溶剂的体积是加入的西司他汀重量的约20-60倍。
按本发明方法制造的无定形西司他汀钠，通过X-射线衍射图(
图1)表征，显示它具有无定形性质。
发明详述通过以下实施例阐述了本发明，这些实施例不能理解为以任何方式限制本发明的有效范围。
实施例1(A)制备粗制西司他汀钠在约25-30℃下，在西司他汀游离酸(15gm)的水(80ml)悬液中加入2N氢氧化钠水溶液，以将pH调至约7.35。在真空下浓缩所得澄清溶液以除去水得到粘性物质。将所得粘性物质溶于甲醇(150ml)以得到澄清溶液，将此溶液在真空下浓缩以得到粘性残余物。
(B)制备无定形西司他汀钠将所得粗制的西司他汀钠溶于甲醇(30ml)，边搅拌边并将此溶液加入丙酮(300ml)。在真空下浓缩所得浆液以回收约100ml溶剂。在浆液中加入新鲜的丙酮(100ml)并在20-25℃下搅拌约30分钟。滤出分离的固体，用丙酮(75ml)洗涤并于35-40℃下在真空中干燥产物以得到干燥的无定形西司他汀钠(15.5gm，色谱纯度；98.96％；pH6.94)。
实施例2(A)制备粗制西司他汀钠将西司他汀(5gm)悬浮于甲醇(15ml)，并搅拌边在其中缓慢加入氢氧化钠甲醇溶液(将0.558gm氢氧化钠溶于15ml甲醇制成)以得到澄清溶液。
(B)制备无定形西司他汀钠边搅拌边在所得溶液中加入丙酮(300ml)以得到浆液，将此浆液在25-30℃下搅拌约30分钟。滤出分离的固体并用丙酮(100ml)洗涤。在35-40℃下在真空中干燥以得到干燥的无定形西司他汀钠(5gm，色谱纯度99％)。
由于用特定的实施方案描述了本发明，精通这一技术的技术人员可以对它进行修改和等效改变，这应理解为包括在本发明的范围之内。
权利要求
1.制造无定形纯净的西司他汀钠的方法，其特征在于，所述方法包括通过溶剂沉淀从其溶液中回收西司他汀钠，所述溶液含有有机溶剂、有机溶剂的均匀混合物或有机溶剂和水的均匀混合物。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法包括通过在溶于溶剂的西司他汀钠溶液中加入反溶剂以回收纯净的无定形的西司他汀钠。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法包括通过将西司他汀钠溶液加到反溶剂中以回收纯净的无定形的西司他汀钠。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述西司他汀钠溶液是通过将粗制西司他汀钠溶于溶剂而获得的，或者直接获自反应混合物。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述溶剂有溶解西司他汀钠的特性。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述溶剂是甲醇。
7.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述反溶剂是丙酮。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述西司他汀钠是通过使西司他汀游离酸与氢氧化钠反应获得的。
9.如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述西司他汀钠是通过使悬浮于水的西司他汀游离酸与氢氧化钠水溶液反应获得的。
10.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述氢氧化钠水溶液浓度为2N，
11.如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述西司他汀钠是通过使悬浮于甲醇的西司他汀游离酸与氢氧化钠的甲醇溶液反应获得的。
12.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述西司他汀钠溶于溶剂，浓度为约20％w/v-约80％w/v。
13.如权利要求12所述的方法，其特征在于，所述西司他汀钠溶于溶剂，浓度为约30％w/v-60％w/v。
14.如权利要求2或3所述的方法，其特征在于，所述反溶剂的体积约为加入的西司他汀重量的5-100倍。
15.如权利要求14所述的方法，其特征在于，所述反溶剂的体积约为加入的西司他汀重量的20-60倍。
全文摘要
本发明涉及无定形西司他汀钠的制造方法，该方法费用低且在工业上是有利的。
文档编号C12N9/48GK1522235SQ02813109
公开日2004年8月18日 申请日期2002年5月17日 优先权日2001年5月18日
发明者Y·库马, O·D·太吉, A·罗塔吉, Y 库马, 太吉 申请人:兰贝克赛实验室有限公司