结晶。
[0025] 制备匹伐他汀和罗素伐他汀的钙盐
[0026] 将在实施例1中获得的HMG-CoA还原酶抑制剂匹伐他汀或罗素伐他汀的胺盐加入 水（20mL)中并用IN含水NaOH将pH调节为12。用乙酸乙酯（20mL)萃取反应混合物。分 离有机相并将含水相浓缩至15mL。经1小时向获得的清澈含水溶液中分批加入7mL在水中 的4. 5w/w% Ca (OAc) 2 ·Η20溶液。加入之后，形成白色沉淀。1小时后，过滤沉淀并干燥，从 而产生白色固体的匹伐他汀或罗素伐他汀的钙盐。
[0027] 实施例3
[0028] 从（(4R，6S) -6- ((E) -2- (4- (4-氟苯基）-6-异丙基-2- (Ν-甲基甲基磺酰氨基） 嘧啶-5-基）乙烯基）-2, 2-二甲基-1，3-二恶烷-4-基）乙酸甲酯（（lb) ,R2= R3= R4 = CH3)制备罗素伐他汀-Ca ((2b)，R4 = Ca 2+)
[0029] 将2- ((4R，6S) -6- ((E) -2- (4- (4-氟苯基）-6-异丙基-2- (N-甲基甲基磺酰氨基） 嘧啶-5-基）乙烯基）-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4-基）乙酸甲酯（3. Og, 5. 6mmol)加入 乙腈（21mL)中。将混合物加热至35°C直至获得完全溶解。经1小时向溶液中加入0.02N 含水HCl (9mL)。搅拌混合物12小时，随后在15分钟内加入IN含水NaOH直至pH = 12。搅 拌1小时后，在真空下浓缩混合物以除去乙腈。接着，加入乙酸乙酯（30mL)，随后加入IN含 水HCl直至pH = 4。分离乙酸乙酯相。经30分钟向乙酸乙酯相中加入1当量的溶解在乙 酸乙酯（IOmL)中的胺。加入之后，形成白色沉淀。搅拌产生的浆体1小时，随后过滤罗素 伐他汀-胺盐。用乙酸乙酯（2X5mL)洗涤盐并干燥。从乙腈中重结晶盐。
[0030] 将盐加入水（20mL)中并用IN含水NaOH将pH调节为12。用乙酸乙酯（20mL)萃 取反应混合物并分离有机相。将含水相浓缩至15mL。经1小时向获得的清澈含水溶液中分 批加入7mL在水中的4. 5w/w% Ca(OAc)2 · H2O溶液。加入之后，形成白色沉淀。1小时后， 过滤沉淀并干燥，从而产生2. Ig白色固体的罗素伐他汀的钙盐（产率为72% )。1H NMR(3 00MHz，DMS0) : δ 7. 72 (dd，2H)，7. 29 (t，2H)，6. 51 (d，1H)，5. 54 (dd，1H)，4. 21 (dd，1H)，3. 71 ( m, 1H), 3. 55 (s, 3H), 3. 51-3. 41 (m, 4H), 2. 09 (dd, 1H), I. 92 (dd, 1H), I. 57-1. 42 (m, 1H), I. 36 -I. 25(m，1H)，I. 22(dd，6H)。
[0031] 实施例4
[0032] 从2- ((4R，6S) -6- ((E) -2- (4- (4-氟苯基）-6-异丙基-2- (N-甲基甲基磺酰氨基） 嘧啶-5-基）乙烯基）-2, 2-二甲基-1，3-二恶烷-4-基）乙酸甲酯（（lb) ,R2= R3= R4 = CH3)通过糠胺盐制备罗素伐他汀-Ca ((2b)，R4= Ca 2+)
[0034] 将2- ((4R，6S) -6- ((E) -2- (4- (4-氟苯基）-6-异丙基-2- (N-甲基甲基磺酰氨基） 嘧啶-5-基）乙烯基）-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4-基）乙酸甲酯（3. Og, 5. 6mmol)加入 乙腈（21mL)中。将混合物加热至35°C直至获得完全溶解。经1小时向溶液中加入0.02N 含水HCl (9mL)。搅拌混合物12小时，随后在15分钟内加入IN含水NaOH直至pH = 12。 搅拌1小时后，在真空下浓缩混合物以除去乙腈。接着，加入乙酸乙酯（30mL)，随后加入IN 含水HCl直至pH = 4。分离乙酸乙酯相。将乙酸乙酯相加热至50°C。然后在10分钟内加 入溶解在乙酸乙酯（IOmL)中的糠胺（0.82g，8. 4mmol，1.5当量）。加入之后，形成白色沉 淀。将反应混合物冷却至20-25Γ并搅拌2小时，随后过滤罗素伐他汀的糠胺盐。用乙酸乙 酯（2X5mL)洗涤盐并干燥。将盐加入乙腈（20mL)中并加热至60°C直至完全溶解。将溶 液冷却至20-25Γ并搅拌产生的浆体2小时。通过过滤分离罗素伐他汀的糠胺盐，用乙腈 (2X5mL)洗涤并干燥。
[0035] 将盐加入水（20mL)中并用IN含水HCl将pH调节至3。用MTBE (20mL)萃取反应 混合物。分离有机相并用IN含水NaOH萃取。分离含水相并将其浓缩至15mL。经1小时向 获得的清澈含水溶液中分批加入7mL在水中的4. 5w/w% Ca(OAc)2 · H2O溶液。加入之后， 形成白色沉淀。1小时后，过滤沉淀并干燥，从而产生白色固体的罗素伐他汀的钙盐（2. lg， 产率为72% )。可从滤液中回收罗素伐他汀以增加总产率。例如，在酸化至pH = 4并用甲 基叔丁基醚萃取之后，这可通过如该实施例中所述胺盐的形成来实现。在另一个实施方式 中，可将该滤液与实施例中所述的萃取程序组合，从而得出单个步骤。
[0036] 实施例5
[0037] 从 2- ((4R，6S) -6- ((E) -2- (4- (4-氟苯基）-6-异丙基-2- (N-甲基甲基-磺酰氨 基）嘧啶-5-基）乙烯基）-2, 2-二甲基-1，3-二恶烷-4-基）乙酸甲酯（（lb) ,R2= R3 = R4= CH3)制备罗素伐他汀-2, 2' -(亚乙二氧基）二乙基胺盐（(2b)，R4= H2NO(CH2)2O(CH2 )2NH3+)
[0039] 将2- ((4R，6S) -6- ((E) -2- (4- (4-氟苯基）-6-异丙基-2- (N-甲基甲基磺酰氨基） 嘧啶-5-基）乙烯基）-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4-基）乙酸甲酯（5. 4g，10.0 mmol)加入 乙腈（35mL)和0· 02N含水HCl (17mL)中。在25°C下搅拌反应混合物18小时。然后在15 分钟内加入IN含水NaOH直至pH = 12。搅拌1小时后，在真空下浓缩混合物以除去乙腈。 然后加入乙酸乙酯（50mL)，随后加入IN含水HCl直至pH = 4。分离乙酸乙酯相。向乙酸乙 酯相中加入2, 2' -(亚乙二氧基）二乙胺（0. 75g，5. lmmol，0. 5当量）。浓缩乙酸乙酯相， 从而获得了稠油。在乙腈（60mL)和水（2.6mL)中溶解残留物并加热至50°C。将反应混合 物冷却至20-25Γ并搅拌2小时。过滤沉淀的固体并用乙腈/水（10/1体积/体积，IOmL) 洗涤。干燥产物，从而产生罗素伐他汀的2, 2' -(亚乙二氧基）二乙胺二盐（4. 5g，产率为 81% ) 〇
[0040] 实施例6
[0041] 从 2- ((4R，6S) -6- ((E) -2- (4- (4-氟苯基）-6-异丙基-2- (Ν-甲基甲基-磺酰氨 基）嘧啶-5-基）乙烯基）-2, 2-二甲基-1，3-二恶烷-4-基）乙酸甲酯（（lb) ,R2= R3 = R4= CH3)制备罗素伐他汀-2, 2' -(亚乙二氧基）二乙基胺盐（(2b)，R4= H2NO(CH2)2O(CH2 )2NH3+)
[0043] 将2- ((4R，6S) -6- ((E) -2- (4- (4-氟苯基）-6-异丙基-2- (N-甲基甲基磺酰氨基） 嘧啶-5-基）乙烯基）-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4-基）乙酸甲酯（5. 4g，10.0 mmol)加入 乙腈（35mL)和0· 02N含水HCl (17mL)中。在25°C下搅拌反应混合物18小时。然后在15 分钟内加入IN含水NaOH直至pH = 12。搅拌1小时后，加入饱和的NaCl溶液（15mL)，随 后加入IN含水HCl直至pH = 4。分离乙酸乙酯相并浓缩至20mL。接着，加入乙腈（30mL) 和水（ImL)。将乙腈加热至50°C并加入在乙腈（IOmL)中的2, 2' -(亚乙二氧基）二乙胺 溶液（0. 75g，5. lmmol，0. 5当量）。将反应混合物冷却至20-25°C并搅拌3小时。过滤沉 淀的固体并用乙腈/水（10/1体积/体积，IOmL)洗涤。干燥产物，从而产生罗素伐他汀的 2, 2' -(亚乙二氧基）二乙胺二盐（4. 7g，产率为84% )。
[0044] 实施例7
[0045] 从2-环丙基-4-(4-氟苯基）喹啉-3-甲醛和2-((4R，6S)-6-((苯并 [d]噻唑-2-基磺酰基）甲基）-2,2-二甲基-1，3-二恶烷-4-基）乙酸甲酯制备 2-((4R，6S)-6-((E)-2-(2-环丙基-4-(4-氟苯基）喹啉-3-基）乙烯基）-2,2-二甲 基-1，3-二恶烷-4-基）乙酸甲酯
[0047]将 2-((4R，6S)-6-((苯并[d]噻唑-2-基磺酰基）甲基）-2,2-二甲基-1,3-二 恶烷-4-基）乙酸甲酯（35. 0g，87mmol)和2-环丙基-4-(4-氟苯基）喹啉-3-甲醛 (23. 9g，82mmol)加入78mL N-甲基-2-吡咯烷酮和280mL 2-甲基四氢呋喃中。加热混合 物直至50°C并过滤。将溶液冷却至-62°C，随后在2. 5小时内加入54mL在四氢呋喃中的 2M Na0-tBu(108mmol)同时保持温度在-55°C和-60°C之间。允许温度升高至-20°C并利用 200mL水淬火。使用30mL 2-甲基四氢呋喃将混合物转移至另一个反应器中并将反应混合 物加热至50°C。用29mL 4N含水NaOH将pH调节为12。分离各层。用200mL 5w/w%含水 NaCl溶液洗涤有机相2次，其中使用4N含水NaOH将pH调节为12,随后用IOOmL 5w/w%含 水NaCl溶液洗涤有机相1次，其中使用4N含水NaOH将pH调节为12。最后，用IOOmL 5w/ w%含水NaHCO3洗涤有机相。蒸发有机层，从而产生稠油。从200mL异丙醇中重结晶固体， 从而产生白色固体的2-((4R，6S)-6-((E)-2-(2-环丙基-4-(4-氟苯基）喹啉-3-基）乙 烯基）-2, 2-二甲基-1，3-二恶烷-4-基）乙酸甲酯（32. lg，产率为77.6% )，其HPLC纯度 为 99. 7%。
[0048] 该化合物的1H NMR数据与文献数据一致，参见Hiyama T. ;Minami T. ;Yanagawa Y. ;0hara Y. T