氨基吡啶衍生物或其药用可接受盐和包括相同活性成分的药物组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及氨基吡啶衍生物或其药用可接受盐，和用于预防或治疗与血管生成、 炎性肠疾病或癌症疾病相关疾病且包括氨基吡啶衍生物或其药用可接受盐作为活性成分 的药物组合物。
【背景技术】
[0002] 血管生成是一过程，通过该过程新生毛细血管由已有的微血管形成。血管生成通 常可在胚胎发育、组织再生、伤口愈合和在女性的周期性生殖系统的改变方面的黄体发育 的情况下发生。在上述情况下，血管生成的进行是被严格控制的。
[0003] 成人的血管内皮细胞生长非常缓慢并且相对于其它类型的细胞并没有相对较好 地分裂。血管生成的过程通常由血管的重塑和通过血管基底膜在蛋白酶上的降解的新的毛 细血管的产生组成，所述蛋白酶受到刺激因子的刺激，和通过血管内皮细胞的移动、增殖和 分化形成管状结构。
[0004] 但是，当血管生成不被自主控制，而是变得病态时，会引起疾病。在病理情况下 与血管生成相关的疾病包括血管瘤、血管纤维瘤、血管畸形和心血管疾病，例如动脉粥样 硬化、血管粘连和硬皮病。与血管生成相关的眼科疾病包括黄斑变性、角膜移植新生血 管、新生血管性青光眼、糖尿病性视网膜病、与血管生成、黄斑变性、翼状胬肉、视网膜变 性、晶体后纤维增生症和沙眼相关的角膜疾病。慢性炎性疾病，例如关节炎、牛皮癣、皮 肤疾病，例如毛细血管扩张、化脓性肉芽肿、脂溢性皮炎、以及痤疮，阿尔茨海默氏病和肥 胖也与血管生成相关，而癌症的生长和转移绝对依赖于血管生成（参考D'Amato RJ等， Ophthalmology, 102 (9), ppl261-1262, 1995 ；Arbiser JL, J. Am. Acad. Dermatol. ,34(3), pp486_497,1996 ;0, Brien KD 等，Circulation, 93(4)，pp672_682, 1996 ;Hanahan D 等， Cell,86,pp353-364, 1996)。
[0005] 关节炎，其是一种具有代表性的炎症性疾病，是由自身免疫系统异常引起的，但是 由于病理进展，在关节之间的滑膜腔中的慢性炎症可诱导血管生成，从而破坏软骨。即，通 过细胞因子诱导炎症的方法，滑液和血管内皮细胞在滑膜腔中增殖，导致血管生成，并且因 此，血管翳连接处，其是形成在软骨中的结缔组织层，从而破坏了充当垫子的软骨（参考 Koch AE 等，Arthritis. Rheum.，29, pp47l_479, I986 ;Stupack DG 等，Braz J. Med. Biol. Res. , 32(5), pp578-581, 1999 ；Koch AE, Atrhritis. Rheum. , 41(6), pp951-962, 1998)〇
[0006] 许多眼科疾病包括年复一年发生在全世界数百万人中的失明是由血管生成引起 的（参考 Jeffrey MI 等，J. Clin. Invest. , 103, ppl231-1236, 1999)。由血管生成引起的 具有代表性的疾病包括老年人的黄斑变性、糖尿病视网膜病变、早产儿视网膜病变、新生血 管性青光眼和与血管生成相关的角膜疾病（Adamis AP等，Angiogenesis, 3, pp9-14,1999)。 特别是，糖尿病性视网膜病变是糖尿病的并发症，最终由于在视网膜中的毛细血管侵入玻 璃体腔失明。
[0007] 银肩病的特征在于发红，并且缩放皮肤也是一种在皮肤上的慢性的增殖性疾病， 但是如果不治愈，银肩病是伴有疼痛和畸形的。角质细胞通常一个月增殖一次，而银肩病患 者的角质细胞每周至少增殖一次。由于这种快速增殖需要更多血液的供应，血管生成是积 极必然要发生的（Folkman J, J. Invest. Dermatol.，59, pp40_48, 1972)。
[0008] 特别地，在癌症的情况下，血管生成在癌细胞的生长和转移中起重要作用。肿 瘤通过血管生成接受生长和增殖必需的营养和氧气的供应。此外，新生血管渗透进肿 瘤，为转移的癌细胞进入血液循环系统提供了机会，导致癌细胞的转移（Folkman and Tyler, Cancer Invasion and metastasis, Biologic mechanisms and Therapy(S. B. Day ed.) Raven press, New York, pp94-103, 1977 ；Polverini PJ, Crit. Rev. Oral. Biol. Med.，6 (3)，pp230-247, 1995)。癌症患者死亡的主要原因是转移，而转移是目前在临床试验 中使用的化疗和免疫疗法未能有助于提高癌症患者的存活率的原因。
[0009] 当看到大多数实体肿瘤的转移过程时，该过程是如下进行：在癌细胞第一次出现 的地方发生癌细胞增殖，并且一旦癌细胞肿块变大，癌细胞脱离癌细胞肿块通过血管转移 到另一个位置，并且定居在第二位置以再次增殖细胞。在该过程中，为了通过血管转移癌细 胞至另一个位置，癌细胞的入侵必然发生。这里，为了分解细胞外基质组分，蛋白酶由癌细 胞过度表达，并且蛋白酶的实例包括基质金属蛋白酶（MMPs)、组织蛋白酶和各种蛋白酶。
[0010] 组织蛋白酶是一种溶酶体酶，其能在低PH值时分解蛋白，并且可以分为丝氨酸蛋 白酶（例如，组织蛋白酶A和G)，天冬氨酰蛋白酶（如组织蛋白酶D和E)，和半胱氨酸蛋 白酶（例如，组织蛋白酶B，C，F，H，K，L1，V，0, S，W和Z)。组织蛋白酶参与每个特定的生 理过程，也就是，组织蛋白酶可能参与在免疫系统中的抗原呈递，在键和软骨之间的胶原周 转，和神经肽和激素的处理。缺乏组织蛋白酶引起疾病的各种症状，而组织蛋白酶的过表达 也引起各种疾病。特别是，半胱氨酸组织蛋白酶（组织蛋白酶B，F，H，K，L，V，S和Z)的过 表达参与癌症及转移是已知的（Reiser J等.，J Clin Invest.l20(10)，3421-31，2010)。 toon] 在大多数情况下的组织蛋白酶作为核糖体蛋白酶具有控制细胞内的生理功能的 作用。作为在细胞外分泌并执行蛋白水解功能的蛋白质，蛋白酶S已被公开。在蜂窝核糖 体中的蛋白酶S参与抗体处理或细胞凋亡，而在细胞外分泌的蛋白酶S分解了细胞外基质 成分，例如层粘连蛋白，纤连蛋白，弹性蛋白，或胶原蛋白。根据以上功能，蛋白酶S被认为 是参与了癌细胞和血管生成的入侵的过程。
[0012] 在最近的一份报告中，可以确认，与蛋白酶S在正常结肠组织中的表达相比，蛋 白酶S的表达在患有结肠直肠癌的患者结肠直肠癌组织中显著增多了（参考Gormley JA 等.，Br J Cancer, 105(10)，1487-94,2011)。此外，据报道称，当通过引入siRNA到肝癌细 胞时减少了蛋白酶S的表达时，它将蛋白酶S作为目标，导致减少了肝癌细胞的增殖，癌症 的侵入和血管生成（(Fan Q等·，Biochem Biophys Res Commun，425 (4) ,703-10, 2012)。
[0013] 在乳腺癌的情况下，具有转移到淋巴结的乳腺癌的患者的预后与组织蛋白酶D 显著相关，在乳腺癌组织组织蛋白酶D中染色，而组织蛋白酶D与具有非转移淋巴结的患 者是不相关的（Henry JA等，0&此虹，65(2)，265-71，1990)。在这些结果的基础上，有人 认为，组织蛋白酶D在乳腺癌的转移和癌症的侵入中起了重要作用，但是根据对同一主题 的其它研究，结果是，当乳腺癌细胞系，例如MCF7、MDA-MB-231、和MDA-MB-435,用来进行 实验性转移时，组织蛋白酶D与乳腺癌细胞的侵入没有相关性（Johnson MD等，Cancer Res.，53 (4)，873-7, 1993)。如在肝癌的情况下，预计组织蛋白酶S可能对转移性乳腺癌细 胞有重要作用。
[0014] 此外，炎性肠道疾病（IBDs)分为两种不同的疾病，即，溃疡性结肠炎和克罗恩病， 其临床上彼此相似，但是就组织学检查结果和内窥镜检查和免疫学方面而言彼此是不同 的。将这种IBD称为一种疾病，其中炎症细胞的激活是重要的。
[0015] 肠道免疫系统的持续或不适当活化在慢性粘膜炎症的病理生理学中起重要作用， 并且更具体地，由于嗜中性白细胞，巨噬细胞，淋巴细胞和肥大细胞的侵入，最终引起了粘 膜破坏和溃疡。被侵入并活化的嗜中性白细胞被认为是引起活性氧/氮的一种重要的原 因，并且这种活性物质可以诱导在细胞毒剂上的细胞氧化应激，例如交联的蛋白质，脂质和 核酸，从而引起上皮功能障碍和损伤。
[0016] 当具有炎性疾病时，各种炎性细胞因子是从肠道的黏膜分泌的。TNF-α以较高 水平出现在大肠的管腔和在具有溃疡性结肠炎的患者的肠上皮细胞中。根据最近的研究， TNF-a引起溃疡性肠炎的的重要作用是已知的。英夫利昔单抗，是一种抗TNF-a抗体，已 知不仅在疖子的治疗中，还在之前没有治疗过的克罗恩病的治疗中是有效的。然而，这样的 治疗是昂贵的，并且可能在一些患者中引起副作用，例如输血反应或感染并发症。
[0017] 单核细胞趋化蛋白-I(MCP-I)是具有HkDa分子量C-C趋化因子家族的一员，并 且主要是调动和活化在发炎区域中的单核细胞/巨噬细胞。MCP-I位于大肠的上皮细胞，并 且已经报道，MCP-I的表达与单核细胞侵入具有IBDs的患者的黏膜有关。与其它类型的趋 化因子不同，MCP-I仅结合CCR2,并且因此作为单核细胞调动的主要调节剂，MCP-1/CCR2的 结合在IBDs中起重要作用是已知的。
[0018] 另外，已知白细胞介素-8 (IL-8)在患有IBDs的患者的黏膜中是显著增加的，从而 促进毛细血管新生血管形成。大肠具有的炎症越严重，IL-8表达越多。此外，在啮齿类动 物的模型中，已知特定于IL-8的抗体减少肠炎症。这里，将在细胞内钙离子（Ca 2+)中的改 变视为减少IL-8的重要因素。
[0019] 作为目前可用于IBDs的治疗剂，使用了抑制前列腺素的产生的5-氨基水杨酸 (5-ASA)类药物，并且其实例是柳氮和留体免疫抑制剂药物。
[0020] 柳氮可能引起副作用，例如饱胀，头痛，皮疹，肝脏疾病，白细胞减少，粒细胞缺乏， 或男性不育症，或不利影响。此外，目前还不清楚柳氮是否具有对在显示改善的患者的肠的 受影响部分有切口的患者中的复发有足够的抑制效果。
[0021] 类固醇免疫抑制剂是一种肾上腺皮质类固醇，并且已经承认有短期影响。然而，不 能改善其长期预后，并且由于副作用，包括诱导感染性疾病，继发性肾上腺皮质机能不全， 消化性溃疡，糖尿病，精神障碍，以及留体肾脏疾病，其限制是，只有在急性发作的情况下才 使用类固醇免疫抑制剂药物。
[0022] 另一方面，血管生成抑制剂可以作为药物应用于与血管生成或IBDs相关的这样 的各种疾病的治疗，或作为抗肿瘤剂用于预防癌症的生长和转移。因此，最近，通过抑制血 管生成来治疗上述疾病的研究正积极进行。
【发明内容】
[0023] 技术问题
[0024] 在这方面，本发明人已经完成本发明，通过确认具有特定结构的氨基吡啶衍生物 或氨基吡啶衍生物的药用可接受盐对血管生成具有良好的抑制效果，对炎性肠疾病和癌症 有治疗效果，对转移有抑制效果。
[0025] 因此，在此提供氨基吡啶衍生物或其药用可接受盐。
[0026] 因此，在此提供包括氨基吡啶衍生物或其药用可接受盐作为活性组分的药物组合 物。
[0027] 技术方案
[0028] 为了实现上述技术问题，提供了一种由化学式1表示的氨基吡啶衍生物或其药用 可接受盐。
[0029] [化学式1]
[0031 ] 在化学式1中，R1，R2和R 4是彼此相同或不同的，并且可以是每个是选自氢，C1-C4 烷基，C1-C4烷氧基和卤素的一种，R3可以是选自C1-C4烷氧基，节氧基和羟基的一种，R5可 以是选自由以下物质中选择的一种，即从卤素，羟基，C1-C12烷氧基，苯氧基，C1-C12烷基 氨基，C6-C14芳基和C1-C4烷基中选取的一个或两个取代基取代或不取代的C1-C15烷基； 从卤素，羟基，C1-C12烷氧基，C1-C12烷基氨基和C1-C4烷基中选取的一个或两个取代基取 代或不取代的C6-C14芳基；由或者不由C6-C14芳基取代的C2-C12链烯基；C3-C8环烷基； 以及C3-C14杂环化合物。
[0032] 另外，提供包括由上面化学式1表示的氨基吡啶衍生物或其药用可接受盐作为活 性组分的药物组合物。
[0033] 有益效果
[0034] 根据本发明，在作为血管生成模型的鸡胚绒毛尿囊膜中，氨基吡啶衍生物或其 药用可接受盐可以通过处理一种血管生成诱导剂抑制血管生成，例如血管内皮生长因子 (VEGF)。因此，根据本发明，氨基吡啶衍生物或其药用可接受盐作为药物用于预防或治疗与 血管生成相关的疾病是有用的，例如黄斑变性和关节炎。
[0035] 此外，根据本发明，氨基吡啶衍生物或其药用可接受盐可以抑制在炎症性肠疾病 的模型中的结肠炎，因此，作为药物对于预防或治疗炎症性肠疾病是有用的。
[0036] 此外，根据本发明，氨基吡啶衍生物或其可药用的盐作为药物对于抑制癌症的生 长和转移是有用的，因为，在接种绒毛尿囊膜与肺癌细胞后，可以抑制在肿瘤形成和肿瘤生 长的血管生成，可以抑制组织蛋白酶S的活性，其在癌症的转移和侵入中起关键作用。
【附图说明】
[0037] 图1是根据典型的实施方式的由化学式1表示的氨基吡啶衍生物的图。
[0038] 图2是根据另一典型的实施方式的由化学式1表示的氨基吡啶衍生物的图。
[0039] 图3示出了化合物8a，8b和8g针对抑制血管生成的ID5。值。
[0040] 图4示出了管内皮生长因子（VEGF)-诱导ROS的结果，其清除化合物8a和8b的 活性。
[0041] 图5示出了 VGEF-诱导ROS的结果，其通过处理具有4-羟基壬烯酸（4-HNE) ARPE-19细胞系清除化合物8a和8b的活性，4-HNE是黄斑变性的危险因素。
[0042] 图6示出了 VEGF-诱导ROS的结果，其通过处理具有血管紧张素 II (Ang II )的 ARPE-19细胞系清除化合物8a和8b的活性，Ang II是黄斑变性的危险因素。
[0043] 图7至10示出了通过观察氨基吡啶衍生物对在由TNBS诱导的大鼠中的结肠炎的 抑制效果得到的结果；图7示出了当从施用酰氨基吡啶衍生物的第一天到第六天每天记录 的大鼠的体重改变，图8是示出了用肉眼观察的大肠的情况的图，图9是示出了大肠的重量 的图，而图10是示出了髓过氧化物酶（MPO)测定的图。
[0044] 图11是示出了在接种绒毛尿囊膜（CAM)与A549肺癌细胞之后，通过观察化合物 8a，8b和8g在血管生成和肿瘤生成上的抑制效果的图。
[0045] 图12是示出了通过观察组织蛋白酶抑制剂对MDA-MB-231乳腺癌的抑制效果得到 的结果图。
[0046] 最优实施方式
[0047] 本发明提供了由下面的化学式1表示的氨基吡啶衍生物或其可药用的盐。
[0048][化学式1]
[0050] 在化学式1中，R1，R2和R 4是彼此相同或不同的，并且可以是选自氢，C1-C4烷基， C1-C4烷氧基和卤素的一种，R3可以是选自C1-C4烷氧基，苄氧基和羟基的一种，而R 5可以 是选自以下物质中的一种，即由或者不由从卤素，羟基，C1-C12烷氧基，苯氧基，C1-C12烷 基氨基，C6-C14芳基和C1-C4烷基的选取的一个或两个取代基取代的C1-C15烷基；由或者 不由从卤素，羟基，C1-C12烷氧基，C1-C12烷基氨基，或C1-C4烷基中选取的一个或两个取 代基取代的C6-C14芳基；由或者不由C6-C14芳基取代的C2-C12链烯基；C3-C8环烷基；以 及和C3-C14杂环化合物。
[0051] 另外，本发明提供了用于预防或治疗与血管生成相关的疾病的药物组合物，且包 括化学式1的氨基吡啶衍生物或其可药用的盐作为活性组分的药物组合物。
[0052] 另外，本发明提供了一种用于治疗或预防炎症性肠疾病的药物组合物，且包括化 学式1的氨基吡啶衍生物或其可药用的盐作为活性组分的药物组合物。
[0053] 另外，本发明提供了一种用于预防或治疗癌症的药物组合物，药物组合物包括化 学式1的氨基吡啶衍生物或其可药用的盐作为活性组分。
[0054] 另外，本发明提供了一种用于预防或抑制癌症侵入或转移的药物组合物，药物组 合物包括化学式1的氨基吡啶衍生物或其可药用的盐作为活性组分。
【具体实施方式】
[0055] 以下，将对本发明进行更详细的说明。
[0056] 本发明提供了由化学式1表示的氨基吡啶衍生物或其药用可接受盐。
[0057] [化学式1]
[0059] 在化学式1中，R\R2,和R4可以彼此相同或彼此不同，并且可以选自氢、C1-C4烷 基、C1-C4烷氧基和卤素，R 3可以是选自C1-C4烷氧基、苄氧基和羟基的一种，而R 5可以是 选自以下物质的一种，即是由或者不由从卤素、羟基、C1-C12烷氧基、苯氧基、C1-C12烷基 氨基、C6-C14芳基和C1-C4烷基的一个或两个取代基取代的C1-C15烷基，由或者不由从卤 素、羟基、C1-C12烷氧基、C1-C12烷基氨基、和C1-C4烷基中选取的一个或两个取代基取代 的C6-C14芳基；由或者不由C6-C14芳基取代的C2-C12链烯基；C3-C8环烷基；以及C3-C14 杂环化合物。
[0060] 优选地，在化学式1的氨基吡啶衍生物中，R1，R2和R 4可以是从氢、C1-C4烷基、 C1-C4烷氧基中选择的一种，R3可以是从苄氧基和羟基中选择的一种，R5可以是从以下物质 选择的一种，即C1-C15烷基，其由或者不由卤素或C1-C4烷基取代，苯基由或者不由卤素、 羟基、C1-C4烷氧基或C1-C4烷基取代；C1-C4烷基由或者不由苯基或卤代苯基取代；肉桂； 苯氧基；C3-C8环烷基；苯并二茂；萘；以及噻吩。
[0061] 更优选地，酰氨基吡啶衍生物可以选自N- (5-苄氧基-3, 4, 6-三甲基吡啶-2-基） 酰胺衍生物和N-(5-羟基-3, 4, 6-三甲基吡啶-2-基）酰胺衍生物。
[0062] N-(5_苄氧基-3, 4, 6-三甲基吡啶-2-基）酰胺衍生物可以是选自由以下物 质构成的组中的一个，该组包括N- (5-苄氧基-3, 4, 6-三甲基吡啶-2-基）乙酰胺， N-(5-苄氧基-3, 4, 6-三甲基吡啶-2-基）十二烷酰胺，N-(5-苄氧基-3, 4, 6-三甲 基吡啶-2-基）-4-氯丁酰胺，N- (5-苄氧基-3, 4, 6-三甲基吡啶-2-基）异丁酰胺， N-(5-苄氧基-3, 4, 6-三甲基吡啶-2-基）-3-甲基丁酰胺，N-(5-苄氧基-3, 4, 6-三甲 基吡啶-2-基）棕榈酰胺，N-(5-苄氧基-3, 4, 6-三甲基吡啶-2-基）环戊烷甲酰胺， N-(5-苄氧基-3, 4, 6-三甲基吡啶-2-基）环己烷甲酰胺，N-(5-苄氧基-3, 4, 6三甲基吡 啶-2-基）-2-苯基乙酰胺，N-(5-苄氧基-3, 4, 6-三甲基吡啶-2-基）-3-苯基丙酰胺， N-(5-苄氧基-3-，4, 6-三甲基吡啶-2-基）苯甲酰胺，N-(5-苄氧基-3, 4, 6-三甲基吡 啶-2-基）-4-氟苯甲酰胺，N- (5-苄氧基-3, 4, 6-三甲基吡啶-2-基）-4-甲氧基苯甲酰胺， N- (5-苄氧基-3, 4, 6-三甲基吡啶-2-基）-4-(叔丁基）苯甲酰胺，N- (5-苄氧基-3, 4, 6-三 甲基吡啶-2-基）苯并[d] [1，3]二氧杂环戊烯-5-甲酰胺，N-(5-苄氧基-3, 4, 6-三甲 基吡啶-2-基）-1_萘甲酰胺，N-(5-苄氧基-3, 4, 6-三甲基吡啶-2-基）噻吩-2-甲酰 胺，N-(5-苄氧基-3, 4, 6-三甲基吡啶-2-基）-2-乙基丁酰胺，N-(5-苄氧基-3, 4, 6-三 甲基吡啶-2-基）-2-苯氧基乙酰胺，N-(5-苄氧基-3, 4, 6-三甲基-2-基）-2-苯基 丁酰胺，N-(5-苄氧基-3, 4, 6-三甲基吡啶-2-基）-2, 4, 6-三甲基苯甲酰胺，3-苄氧 基4-(5-苄氧基-3,4-，6-三甲基吡啶-2-基）苯甲酰胺，^(5-苄氧基-3,4,6-三甲基 吡啶-2-基）-3, 5, 5-三甲基己酰胺，N-(5-苄氧基-3, 4_，6-甲基吡啶-2-基）-2-(4-氯 苯基）乙酰胺，N-(5-苄氧基-3, 4, 6-三甲基吡啶-2-基）-2, 2-二氯乙酰胺和N-(5-苄氧 基-3, 4, 6-三甲基吡啶-2-基）肉桂酰胺。
[0063] N-(5_羟基-3, 4, 6-三甲基吡啶-2-基）酰胺衍生物可以选自由以下物质构 成的组的一个，该组包括N-(5-羟基-3, 4, 6-三甲基吡啶-2-基）乙酰胺，N-(5-羟 基-3, 4, 6-三甲基吡啶-2-基）十二烷酰胺，N- (5-羟基-3, 4, 6-三甲基吡啶-2-基）-4-氯 丁酰胺，N-(5-羟基-3, 4, 6-三甲基吡啶-2-基）异丁酰胺，N-(5-羟基-3, 4, 6-三甲 基吡啶-2-基）-3-甲基丁酰胺，N-(5-羟基-3, 4, 6-三甲基吡啶-2-基）棕榈酰胺， N-(5-羟基-3, 4_，6-三甲基吡啶-2-基）环戊烷甲酰胺，N-(5-羟基-3, 4, 6-三甲基吡 啶-2-基）环己烷甲酰胺，N- (5-羟基-3, 4, 6-三甲基吡啶-2-基）-2-苯基乙酰胺，N- (5-羟 基-3, 4, 6-三甲基吡啶-2-基）-3-苯基丙酰胺，N-(5-羟基-3, 4, 6-三甲基吡啶-2-基） 苯甲酰胺，N- (5-羟基-3, 4, 6-三甲基吡啶