罗替戈汀、其衍生物或罗替戈汀或其衍生物药用盐的组合物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一种组合物，包含罗替戈汀或其药用盐；至少一种聚丙交酯乙交酯（PLGA）；和至少一种脂肪酸，其中相对于组合物总重量，该至少一种脂肪酸的含量至少为0.5%。本发明所述组合物明显降低了突释现象。本发明还提供了一种对需要治疗的主体以有效剂量的本发明所述组合物给药来治疗帕金森氏症的方法。
【专利说明】罗替戈汀、其衍生物或罗替戈汀或其衍生物药用盐的组合物
[0001]本申请以申请号为CN201010576447.5 (申请日2010年11月25日)的中国专利申请为优先权。
【技术领域】
[0002]本发明涉及一种罗替戈汀、其衍生物、或罗替戈汀或其衍生物药用盐的组合物。
【背景技术】
[0003]罗替戈汀由于肝首过效应，其口服生物利用度很低(约1%_5%)，所以不适合于口月艮。目前,Schwarz Pharma AG公司研制的罗替戈汀透皮贴剂,商品名为Neupro?，是首个用于治疗帕金森综合症的透皮贴剂，该透皮贴剂已在德国、英国、澳大利亚等国上市。但是该产品在使用过程中可出现罗替戈汀结晶。为了解决该问题，采用冷链贮存和配送(温度2- 8°C )，每次处方不超过I个月的措施，来避免出现结晶，但是这明显给患者的使用增加了困难。
[0004]CN1762495A公开了一种微球制剂，包含罗替戈汀及可降解高分子辅料。 CN1762495A公开的罗替戈汀微球虽然能够达到长效缓释效果，但却存在突释问题。从其说明书附图中的图17 (体内试验，载药量8%)、图12 (体内试验，载药量20%)、图20 (体内试验，载药量40%)可以看出，当载药量在20%及40%的时候，突释现象较明显。从图20 (体内试验，载药量40%)与图19 (体外实验，载药量40%)可知，体外实验中罗替戈汀微球I天的释放量与药物在体内实验中的突释有相关性，相同载药量时，体外实验中释放量越高，药物在体内的突释高。
[0005]由于帕金森病是老年退行性疾病，随着患者年龄的增长而逐渐加重，所以在治疗中其给药量也在逐渐增加。在治疗发展期帕金森病患者时，药物的日摄入量将有较大的增加。所以在罗替戈汀微球治疗发展期帕金森病患者中，有效成分的载药量不应过低，否则， 为了达到与高载药量相同的治疗效果，在对患者给药时，注射低载药量微球的量过大，会给患者造成疼痛。然而，如果载药量过大，在对患者给药时，药物突释，容易造成药物过量。
【发明内容】
[0006]本发明提供了一种可明显降低药物突释的药物组合物，药物如罗替戈汀、其衍生物、或罗替戈汀药用盐或其衍生物的药用盐。
[0007]该组合物包含 :
[0008]罗替戈汀、罗替戈汀衍生物、罗替戈汀药用盐、或罗替戈汀衍生物药用盐；
[0009]至少一种聚丙交酯乙交酯(PLGA);和
[0010]至少一种脂肪酸，其中所述至少一种脂肪酸的含量相对于组合物总重量至少约为 0.5%，例如为，约1-15%。
[0011]在一些实施方式中，所述组合物是以微球形式存在。例如，微球的粒径可以是在约1-250微米，例如为10-200微米。
[0012]在一些实施方式中，所述化合物是罗替戈汀，或其药用盐。
[0013]在一些实施方式中，相对于组合物总重量，罗替戈汀或其药用盐的含量约为 20-40%。在一个实施例中，相对于组合物总重量，罗替戈汀或其药用盐的含量可约为 25-35%, 25-30%, 20-30%, 20-35%, 25-40%, 30-35%, 30-40%,或 35-40%。在另一个实施例中， 相对于组合物总重量，罗替戈汀或其药用盐的含量可约为21%, 22%，23%，24%，25%，26%，28%， 29%,30%,31%,32%,33%,34%,35%,36%,37%,38%,39%,或 40%。
[0014]在一些实施方式中，相对于组合物总重量，所述至少一种PLGA的含量约为 45-79%。所述至少一种PLGA中可含有二、三、四或五种不同类型的PLGA聚合物，其分子量和/或聚合比可不同。在一个实施例中，相对于组合物总重量，所述至少一种PLGA的含量约为 47.5-77.5%, 50-77.5%, 52.5-72.5%, 55-72.5%, 55-69%，57.5-72.5%, 57.5-77.5%, 60-72.5%, 60-70%, 62.5-67.5%, 45-50%, 47.5-60%,或 50-60%。在另一个实施例中，相对于组合物总重量，所述至少一种PLGA的含量约为45%, 47.5%, 50%, 52.5%, 55%, 57.5%, 60%, 62.5%, 65%, 67.5%, 70%, 72.5%,75%,77.5%,78%,或 79%。
[0015]在一些实施方式中，罗替戈汀药用盐，是罗替戈汀与无机酸或有机酸形成的盐。无机酸可选自盐酸、硫酸、磷酸和硝酸；有机酸选自柠檬酸、延胡索酸、马来酸、乙酸、苯甲酸、 乳酸、甲磺酸、萘磺酸和对苯甲磺酸。例如，有机酸可以是酸性氨基酸，如谷氨酸和天门冬氨酸。
[0016]在一些实施方式中，所述至少一种PLGA的分子量约为5000-100000道尔顿。例如， 所述至少一种PLGA的分子量可约为5500-99000道尔顿，6000-98000道尔顿，6500-97000 道尔顿，7000-96000 道尔顿，7500-95000 道尔顿，8000-94000 道尔顿，8500-93000 道尔顿，9000-92000 道尔顿，9500-91000 道尔顿，10000-90000 道尔顿，10500-89000 道尔顿， 11000-88000 道尔顿，10500-87000 道尔顿，11000-86000 道尔顿，11500-85000 道尔顿， 12000-84000 道尔顿，12500-83000 道尔顿，13000-82000 道尔顿，13500-81000 道尔顿， 14000-80000 道尔顿，14500-79000 道尔顿，15000-78000 道尔顿，15500-77000 道尔顿， 16000-76000 道尔顿，16500-75000 道尔顿，17000-74000 道尔顿，17500-73000 道尔顿， 18000-72000 道尔顿，18500-71000 道尔顿，19000-70000 道尔顿，19500-69000 道尔顿， 20000-68000 道尔顿，21000-67000 道尔顿，22000-66000 道尔顿，23000-65000 道尔顿， 24000-64000 道尔 顿，25000-63000 道尔顿，26000-62000 道尔顿，27000-61000 道尔顿， 28000-60000 道尔顿，29000-60000 道尔顿，30000-59000 道尔顿，31000-58000 道尔顿， 32000-57000 道尔顿，33000-59000 道尔顿，34000-58000 道尔顿，35000-57000 道尔顿， 36000-56000 道尔顿，37000-55000 道尔顿，38000-54000 道尔顿，39000-53000 道尔顿， 40000-52000 道尔顿，41000-51000 道尔顿，42000-50000 道尔顿，42000-49000 道尔顿， 43000-48000 道尔顿，44000-47000 道尔顿，或 45000-46000 道尔顿。
[0017]在一些实施方式中，所述至少一种PLGA中丙交酯和乙交酯的聚合比为 95:5-5:95。例如，丙交酯和乙交酯的聚合比可以是约90:10-10:90，85:15-15:85， 80:20-20:80,75:25-25:75,70:30-30:70,65:35-35:65,60:40-40:60，或 55:45-45:55。再比如，丙交酯和乙交酯的聚合比可以是约50:50。
[0018]在一些实施方式中，PLGA中丙交酯和乙交酯的聚合比为约75:25-25:75。[0019]在一些实施方式中，所述至少一种脂肪酸选自碳原子数为8-24的脂肪酸。所述至少一种脂肪酸可选自硬脂酸、软脂酸、油酸、癸酸、辛酸或木蜡酸。例如，所述至少一种脂肪酸可为硬脂酸。
[0020]在一些实施方式中，相对于组合物总重量，所述至少一种脂肪酸的含量至少为 0.5%。例如，所述至少一种脂肪酸的含量可以是约1-15%，2-15%，3-15%，4-15%，5-15%， 6-15%,7-15%,8-15%,9-15%,10-15%,11-15%,12-15%,13-15%,14-15%, 1-12.5%, 2-12.5%,
3-12.5%, 4-12.5%, 5-12.5%, 6-12.5%, 7-12.5%, 8-12.5%, 9-12.5%, 10-12.5%, 11-12.5%, 1-10%,2-10%,3-10%,4-10%,5-10%,6-10%,7-10%,8-10%,9-10%,1-7.5%,2-7.5%,3-7.5%,
4-7.5%, 5-7.5%, 6-7.5%, 1-5%, 2-5%, 3-5%, 4-5%, 1-3%, 2-3%, 2-4%, 3-4%? 在另一个实施例中，所述至少一种脂肪酸的含量可约为1%，1.5%, 2%, 2.5%, 3%, 3.5%, 4%, 4.5%, 5%, 5.5%, 6%,
6.5%, 7%, 7.5%, 8%, 8.5%, 9%, 10%, 10.5%, 11%，11.5%, 12%, 12.5%, 13%, 13.5%, 14%, 14.5%,或 15%。
[0021]在一些实施方式中，相对于组合物总重量，罗替戈汀或其药用盐含量约为20-40%， 所述至少一种PLGA的重量含量约为57.5-72.5%,所述至少一种脂肪酸重量含量约为2.5%-7.5%。
[0022]在一些实施方式中，相对于组合物总重量，罗替戈汀或其药用盐重量含量约为 20-40%，所述至少一种PLGA的重量含量约为57.5%_77.5%，所述至少一种脂肪酸重量含量约为2.5%。
[0023]在一些实施方式中，相对于组合物总重量，罗替戈汀或其药用盐重量含量约为 30%,所述至少一种PLGA的重量含量约为55.5%-69%，所述至少一种脂肪酸重量含量约为 1-15%。
[0024]在一些实施方式中，相对于组合物总重量，罗替戈汀或其药用盐重量含量约为 30%，所述至少一种PLGA的重量含量约为62.5%-67.5%，所述至少一种脂肪酸重量含量约为
2.5-7.5%。
[0025]在一些实施方式中，相对于组合物总重量，罗替戈汀或其药用盐重量含量约为 30%，所述至少一种PLGA的重量含量约为67.5%，脂肪酸重量含量约为2.5%。
[0026]在一些实施方式中，所述至少一种PLGA中含有第一种PLGA和第二种PLGA，其中第一种PLGA的分子量约为42000-75000道尔顿，第二种PLGA的分子量约为15000-35000道尔顿，第一种PLGA和第二种PLGA的重量比约为95:5-5:95。
[0027]在一些实施方式中，第一种PLGA的分子量约为15000-30000道尔顿，15000-25000 道尔顿，15000-20000 道尔顿，20000-35000 道尔顿，20000-30000 道尔顿，20000-25000 道尔顿，25000-35000 道尔顿，25000-30000 道尔顿，或 30000-35000 道尔顿。
[0028]在一些实施方式中，第二种PLGA的分子量约为45000-70000道尔顿，50000-65000 道尔顿，55000-60000 道尔顿，45000-65000 道尔顿，45000-60000 道尔顿，45000-55000 道尔顿，45000-50000 道尔顿，50000-70000 道尔顿，50000-55000 道尔顿，60000-65000 道尔顿，60000-70000 道尔顿，45000-75000 道尔顿，50000-75000 道尔顿，55000-75000 道尔顿， 60000-75000 道尔顿，65000-75000 道尔顿，或 70000-75000 道尔顿。
[0029]在一些实施方式中，第一种PLGA和第二种PLGA的重量比可约为90:10-10:90， 85:15-15:85，80:20-20:80,75:25-25:75,70:30-30:70,65:35-35:65,60:40-40:60,或55:45-45:55。
[0030]在一些实施方式中，第一种PLGA选自PLGA (75254A)和PLGA (75255A)，第二种 PLGA 是PLGA (50502.5A)。
[0031]在一些实施方式中，第一种PLGA和第二种PLGA的重量比约为50:50。
[0032]在一些实施方式中，相对于组合物总重量，罗替戈汀或其药用盐含量约为20-40%， 第一种PLGA和第二种PLGA的含量约为57.5-72.5%，脂肪酸重量含量约为2.5%_7.5%。
[0033]在一些实施方式中，相对于组合物总重量，罗替戈汀或其药用盐含量约为20-40%， 第一种PLGA和第二种PLGA的含量约为57.5-77.5%，脂肪酸重量含量约为2.5%。
[0034]在一些实施方式中，相对于组合物总重量，罗替戈汀或其药用盐含量约为30%，第一种PLGA和第二种PLGA的含量约为55-69%，脂肪酸重量含量约为1_15%。
[0035]在一些实施方式中，相对于组合物总重量，罗替戈汀或其药用盐含量约为30%，第一种PLGA和第二种PLGA的含量约为62.5-67.5%，脂肪酸重量含量约为2.5-7.5%。
[0036]在一些实施方式中，相对于组合物总重量，罗替戈汀或其药用盐含量约为30%，第一种PLGA和第二种PLGA的含量约为67.5%，脂肪酸重量含量约为2.5%。
[0037]本发明所述组合物中可提供一种化合物(如罗替戈汀)或其药用盐的长效缓释， 例如，一种微球制剂，包含罗替戈汀或其药用盐，PLGA，和脂肪酸，该微球具有减少的突释现象，具有非常好的批间一致性，并且解决了微球在给药后1-4天释药量低的问题。且动物体内血药浓度个体差异可明显降低。
[0038]本发明所述组合物可降低突释效果，尤其是相对于组合物总重量，化合物(如罗替戈汀)或其药用盐的含量大于20%时。化合物(如罗替戈汀)或其药用盐相对于组合物总重量的重量百分比在此也称为“载药量”。
[0039]本发明所述组合物可长期稳定释药，且没有明显的突释现象，因此实现了长效缓释的目的。
[0040]本发明中所述PLGA又称聚丙交酯乙交酯，英文名称为Poly (lactide-co-glycolide),其为丙交酯/乙交酯共聚物，其中乙交酯和丙交酯的聚合比可以是任意适当的比例，例如，丙交酯和乙交酯的聚合比可约为95:5-5:95，例如约 75:25-25:75。
[0041]PLGA结构可如下:
[0042]
【权利要求】
1.一种组合物，包含:罗替戈汀或其药用盐；至少一种聚丙交酯乙交酯(PLGA);和至少一种脂肪酸，其相对于所述组合物总重量的含量约为1_15%。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述组合物是微球形式。
3.根据权利要求2所述的组合物，其中，相对于所述组合物的总重量，所述罗替戈汀或其药用盐的含量约为20-40%。
4.根据权利要求3所述的组合物，其中，相对于所述组合物的总重量，所述至少一种 PLGA的含量约为45-79%。
5.根据权利要求4所述的组合物，其中，所述药用盐是由无机酸或有机酸形成。
6.根据权利要求5所述的组合物，其中，所述无机酸选自盐酸、硫酸、磷酸和硝酸。
7.根据权利要求5所述的组合物，其中，所述有机酸选自柠檬酸、延胡索酸、马来酸、乙酸、苯甲酸、乳酸、甲磺酸、萘磺酸和对苯甲磺酸。
8.根据权利要求5所述的组合物，其中，所述有机酸是选自谷氨酸和天门冬氨酸的酸性氨基酸。
9.根据权利要求4所述的组合物，其中，相对于所述组合物的总重量，所述罗替戈汀或其药用盐的重量含量约为20-40%，所述至少一种PLGA的重量含量约为57.5-72.5%，所述脂肪酸的重量含量约为2.5%-7.5%。
10.根据权利要求9所述的组合物，其中，相对于所述组合物的总重量，所述罗替戈汀或其药用盐的重量含量约为20-40%，所述至少一种PLGA的重量含量约为57.5%_77.5%，所述脂肪酸的重量含量约为2.5%。
11.根据权利要求4所述的组`合物，其中，相对于所述组合物的总重量，所述罗替戈汀或其药用盐的重量含量约为30%，所述至少一种PLGA的重量含量约为55%-69%，所述脂肪酸的重量含量约为1_15%。
12.根据权利要求11所述的组合物，其中，相对于所述组合物的总重量，所述罗替戈汀或其药用盐的重量含量约为30%，所述至少一种PLGA的重量含量约为62.5%-67.5%，所述脂肪酸的重量含量约为2.5-7.5%。
13.根据权利要求4所述的组合物，其中，所述至少一种PLGA的分子量约为 5000-100000 道尔顿。
14.根据权利要求13所述的组合物，其中，所述至少一种PLGA中丙交酯和乙交酯的聚合比为 95:5-5:95。
15.根据权利要求14所述的组合物，其中，所述丙交酯和乙交酯的聚合比为 75:25-25:75。
16.根据权利要求4所述的组合物，其中，所述至少一种脂肪酸选自碳原子数为8-24的脂肪酸。
17.根据权利要求16所述的组合物，其中，所述至少一种脂肪酸选自硬脂酸、软脂酸、 油酸、癸酸、辛酸或木蜡酸。
18.根据权利要求4所述的组合物，其中，所述至少一种PLGA中含有第一种PLGA和第二种PLGA，其中所述第一种PLGA的分子量约为42000-75000道尔顿，所述第二种PLGA 的分子量约为15000-35000道尔顿，所述第一种PLGA和所述第二种PLGA的重量比约为95:5-5:95。
19.根据权利要求18所述的组合物，其中所述第一种PLGA选自PLGA(75254A)和PLGA (75255A)，所述第二种 PLGA 是 PLGA (50502.5A)。
20.根据权利要求19所述的组合物，其中所述第一种PLGA和所述第二种PLGA的重量比约为50:50。
21.根据权利要求18所述的组合物，其中相对于所述组合物的总重量，所述罗替戈汀或其药用盐的含量约为20-40%，所述第一种PLGA和所述第二种PLGA的含量约为 57.5-72.5%，所述脂肪酸的含量约为2.5%_7.5%。
22.根据权利要求21所述的组合物，其中相对于所述组合物的总重量，所述罗替戈汀或其药用盐的含量约为20-40%，所述第一种PLGA和所述第二种PLGA的含量约为 57.5-77.5%，所述脂肪酸的含量约为2.5%。
23.根据权利要求18所述的组合物，其中相对于所述组合物的总重量，所述罗替戈汀或其药用盐的含量约为30%，所述第一种PLGA和所述第二种PLGA的含量约为55_69%，所述脂肪酸的含量约为1_15%。
24.根据权利要求23所述的组合物，其中相对于所述组合物的总重量，所述罗替戈汀或其药用盐的含量约为30%，所述第一种PLGA和所述第二种PLGA的含量约为62.5-67.5%， 所述脂肪酸的含量约为2.5-7.5%。
25.根据权利要求24所述的组合物，其中相对于所述组合物的总重量，所述罗替戈汀或其药用盐的含量约为30%，所述第一种PLGA和所述第二种PLGA的含量约为67.5%，所述脂肪酸的含量约为2.5%。
26.一种治疗帕金森氏症的方法，包括对需要治疗的主体以有效剂量的权利要求1所述的组合物给药。
27.一种治疗与多巴胺受体有关的疾病和/或治疗帕金森氏症的方法，包括对有需要治疗的主体以有效剂量的权利要求25所述的组合物给药。
28.根据权利要求2 7所述的方法，其中权利要求25所述的组合物的给药方式是以非肠道给药。
【文档编号】A61K9/50GK103458895SQ201180049447
【公开日】2013年12月18日 申请日期:2011年11月25日 优先权日:2010年11月25日
【发明者】王爱萍, 李又欣, 刘万卉, 孙考祥, 李军, 孙丽芳 申请人:山东绿叶制药有限公司