用衍生自变应原来源材料的无关抗原抑制超敏性免疫应答的制作方法

用衍生自变应原来源材料的无关抗原抑制超敏性免疫应答的制作方法
【专利摘要】本发明涉及通过使用与在待治疗个体中触发超敏性免疫应答的变应原无关的抗原，经由旁观者抑制来治疗超敏性免疫应答例如变应性鼻炎或哮喘，其中抗原可得自包含“触发”变应原的来源材料。
【专利说明】用衍生自变应原来源材料的无关抗原抑制超敏性免疫应答
【技术领域】
[0001]本发明在免疫疗法、超敏性免疫应答和旁观者抑制治疗领域内。
[0002]发明背景
[0003]将近一世纪前变应原特异性免疫疗法(SIT)被引入临床医学内用于治疗I型超敏性免疫应答，并且SIT目前是导致针对变应原的延长耐受的唯一治疗。在SIT中，在通常超过一年的较长时期过程中，通常通过皮下施用或通过舌下施用，将特异性变应原或其交叉反应变应原重复施用于个体。一般地，患者在数周或数月治疗后对再暴露于变应原经历更低的症状得分(Allergens and Allergen Immunotherapy 第 4 版，2008,由 R Lockey 和 DLedford 编辑，Informa healthcare)。
[0004]由SIT遇到的一个挑战是需要鉴定变应原并且经历SIT的个体具有显著升高的获得严重全身不良反应如过敏性反应以及局部不良反应如肿胀和瘙痒的危险。因此，需要改善超敏性免疫应答的治疗。
[0005]约20年前，Miller等人(1991)证实在大鼠首次暴露于MBP前，通过经由OVA (与MBP无关的抗原)的胃内施用处理首次用于实验的大鼠，在尚未对MBP抗原致敏的首次用于实验的大鼠中提供对抗原(MBP )(髓鞘碱性蛋白)的外周耐受的原则。Mi 11 er等人(1991)发现如果大鼠连同首次暴露于MBP共暴露于无关抗原(0VA)，那么大鼠仅保护不受发展EAE。
[0006]以后几个研究者已研究通过施用与触发免疫应答的抗原无关的抗原而针对免疫应的答旁观者抑制。
[0007]例如，Dahlman-Hoglund等人(1995)已研究在用第二种抗原攻击首次用于实验的大鼠以便触发不利免疫应答前， 在用第一种抗原经口喂食首次用于实验的大鼠后，在首次用于实验的大鼠中免疫应答的抑制。研究者发现由于第二种抗原的免疫应答仅在触发不利免疫应答时使大鼠暴露于含有第一种抗原和第二种抗原的混合物时被抑制。相比之下，当第一种和第二种抗原在大鼠的两个分开身体部分施用时，未达到免疫应答的抑制。
[0008]Millington等人(2004)的出版物涉及用可溶蛋白质(OVA)喂食小鼠，以便诱导针对无关抗原的旁观者抑制。
[0009]Oliveira CR等人(2005)已建议无关抗原的旁观者效应作为在已对一种变应原致敏的个体中控制针对新变应原的致敏的有利机制。该作者已指出用OVA的口服预处理导致针对变应原的特异性抗体的旁观者下调，但仅在OVA在后续免疫接种时存在时。
[0010]Wang Lifang等人(2009)的出版物涉及用新蛋白质变应原加速经皮致敏的抗原驱动的旁观者效应。Brimnes等人(2009)的出版物涉及在首次用于实验的小鼠中的舌下免疫疗法的研究。Kildsgaard等人(2005)的出版物涉及致敏小鼠中的舌下免疫疗法的研究。Weiner等人(1997)的出版物涉及自身免疫疾病的经口耐受和治疗。Rask等人(2010)的出版物涉及在变应性炎症的小鼠模型中的舌下免疫疗法的研究。Brimnes等人(2007)的出版物涉及在鼻炎的小鼠模型中的舌下免疫疗法的研究。Kildsgaard等人(2007)的出版物涉及在致敏小鼠中的舌下免疫疗法的研究。
[0011]国际专利申请WO 2004/082710涉及包含下述的产品:i)Notch发信号途径的调节剂；和ii)变应原或变应原旁观者抗原或其抗原决定簇，或编码变应原或变应原旁观者抗原或其抗原决定簇的多核苷酸；作为用于调节免疫系统的同时、同时期、分开或顺次使用的合并制剂。
[0012]发明概述
[0013]与其中个体用触发超敏性免疫应答的特异性变应原(包括变应原或其交叉反应变应原的混合物)治疗的常规变应原特异性免疫疗法形成对比，本发明涉及用与在个体触发中超敏性免疫应答的变应原无关的抗原治疗包括预防性治疗个体中的超敏性免疫应答。换言之，本发明还涉及超敏性免疫应答的旁观者抑制。
[0014]本发明人已提供了如果小鼠用与“触发”抗原无关的另一种抗原预处理，那么在小鼠中通过示例性抗原触发的超敏性免疫应答可以显著减少的证据。有利地，超敏性免疫应答的减轻还反映在变应性免疫应答的临床相关读数中，例如喷嚏数目中的减少或气道高应答性中的减少。甚至更有利地，超敏性免疫应答的减轻可以在对“触发”抗原预致敏的小鼠中以及在对“触发”抗原未致敏的小鼠中得到证实。本发明人也已发现如果无关抗原在与小鼠攻击/暴露于“触发”抗原同时连同“触发”抗原一起可获得，那么免疫应答仅是可减少的。
[0015]因此，可以理解如果“触发”抗原的靶器官也在与“触发”抗原同时暴露于无关抗原，那么用与“触发”抗原无关的抗原的免疫应答的目前处理仅是可工作的。例如，可以设想如果无关抗原也暴露于个体的呼吸道，那么用无关抗原处理由于暴露于吸入变应原而患有超敏性免疫应答的个体是唯一有效的。
[0016]如由本发明人认识到的，确保触发非故意免疫应答的抗原和无关抗原在“触发”抗原的天然暴露的器官靶处的共同利用度/共暴露是高度挑战性任务。至少，设想当靶器官是呼吸道时，确保花粉变应原和无关抗原的共暴露是挑战，除非个体在暴露于空气变应原材料(例如花粉)过程中同时对呼吸道施用无关抗原。
[0017]本发 明人目前已发现共暴露可能通过选择天然暴露于靶器官的无关抗原连同在个体中触发超敏性免疫应答的抗原一起提供。像这样，在“触发”抗原的天然暴露后，无关抗原固有地到达与“触发”抗原相同的靶器官。例如，本发明人已发现无关抗原可以在还包括在个体中触发超敏性免疫应答的抗原的来源材料中存在的抗原中选择，例如在包含能够在个体中触发超敏性免疫应答的抗原(即变应原)的花粉、动物毛屑或饮食产品中存在的抗原中选择。
[0018]相应地，本发明的超敏性免疫应答的治疗涉及至少用与“触发”抗原无关的抗原治疗有此需要的个体，和确保“触发”抗原和/或无关抗原对于天然暴露于“触发”抗原有关的靶器官的共同利用度/共暴露/共存在的工具。
[0019]因此，本发明的主要方面涉及用于治疗或预防性治疗在有此需要的个体中的超敏性免疫应答的方法，例如用于旁观者抑制在有此需要的个体中的超敏性免疫应答的方法，其中在个体暴露于包含变应原的来源材料后，通过所述变应原触发免疫应答，并且其中:
[0020]i)抗原与在个体中触发超敏性免疫应答的变应原无关，并且可得自或衍生自所述来源材料；和
[0021 ] ii)抗原以治疗有效量施用于所述个体。
[0022]换言之，主要方面涉及用于治疗或预防性治疗在有此需要的个体中的超敏性免疫应答的抗原，例如用于旁观者抑制在有此需要的个体中的超敏性免疫应答的抗原，其中在个体暴露于包含变应原的来源材料后，通过所述变应原触发免疫应答，并且其中
[0023]i)抗原与在个体中触发超敏性免疫应答的变应原无关，并且可得自或衍生自所述来源材料；和
[0024]ii)抗原以治疗有效量施用于所述个体。
[0025]再换言之，主要方面涉及抗原在制造用于治疗或预防性治疗在有此需要的个体中的超敏性免疫应答的药物中的用途，例如抗原在制造用于旁观者抑制在有此需要的个体中的超敏性免疫应答的药物中的用途，其中在个体暴露于包含变应原的来源材料后，通过所述变应原触发免疫应答，并且其中
[0026]iii)抗原与在个体中触发超敏性免疫应答的变应原无关，并且可得自或衍生自所述来源材料；和
[0027]iv)抗原以治疗有效量施用于所述个体。
[0028]在其子方面，应当理解其中该方法/抗原用于治疗个体中的超敏性免疫应答，该个体具有针对变应原的特异性IgE抗体，例如特异性血清IgE抗体。此外，应当理解这个个体在治疗时不一定呈现超敏性免疫应答的临床症状，但该个体对变应原致敏。
[0029]在其另一个子方面，应当理解其中该方法/抗原用于预防性治疗个体中的超敏性免疫应答，该个体在起始预防性治疗时不具有针对变应原的特异性IgE抗体，例如特异性血清IgE抗体。因此，在此类方面，在个体暴露于来源材料后，在超敏性免疫应答的致敏和/或引发在个体中得到预防或减少的意义上，抗原应可得自和/或衍生自包含个体希望预防的变应原的来源材料。一般地，观察到在其亲属中具有特应性疾病史的个体可能处于发展超敏性免疫应答的危险，并且 这些个体中的许多将对在已致敏个体中注明的相同变应原致敏。像这样，其中子方面涉及超敏性免疫应答的预防性治疗，抗原与包含个体组具有针对其的特异性IgE抗体的变应原的预先所选来源材料的变应原无关，并且可得自和/或衍生自所述预先选择的来源材料。
[0030]图例
[0031]图1。在小鼠中用无关抗原的预防性SLIT处理方案的概述。
[0032]图2。小图A代表来自从Phl P处理对比缓冲液SLIT处理的小鼠中分离的脾细胞增殖的结果，所述小鼠随后已用OVA和Phl P—起1.p.免疫接种，而小图B显示从随后仅用OVA 1.p.免疫接种的相似小鼠中分离的脾细胞增殖。每个点代表个别小鼠。
[0033]图3。小图A和B分别代表如在通过衍生自Phl P处理或缓冲液SLIT处理的小鼠的脾细胞培养物的上清液中测定的，在第5天时IL-4和IL-5的细胞因子水平，所述小鼠随后已用OVA和Phl P 一起1.p.免疫接种。每个点代表个别小鼠。
[0034]图4。小图A代表来自从Phl P处理对比缓冲液SLIT处理的小鼠中分离的脾细胞增殖的结果，所述小鼠随后已用Phl P和OVA—起1.p.免疫接种,而小图B显示从随后仅用Phl P 1.p.免疫接种的相似小鼠中分离的脾细胞增殖。
[0035]图5。描述了在小鼠中的预防SLIT与用无关抗原的口服处理比较的概述。
[0036]图6。该图显示了来自通过舌下或口服(胃内管饲)途径两周用Phl P提取物SLIT处理的小鼠的脾细胞增殖。这些处理随后为用Phl P和OVA—起的腹膜内注射。在安乐死后，通过低剂量的OVA (5μ g/mL，小图A)或高剂量的OVA (125μ g/mL，小图B)再刺激脾细胞。每个点代表个别小鼠。
[0037]图7。描述了在具有Th2驱动的免疫应答的临床相关读数的小鼠中用无关抗原的预防性SLIT处理的改善。
[0038]图8。该图显示了在用另一种抗原免疫接种和鼻内攻击小鼠以便诱导变应性哮喘的临床相关读数前，来自用无关抗原预防性SLIT处理首次用于实验的小鼠的结果。小图A和B显示了在用OVA和Phl P 一起和仅用OVA免疫接种的SLIT处理的小鼠中的气道高应答性。小图C和D分别显示了得自用OVA和Phl P 一起和仅用OVA免疫接种的SLIT处理的小鼠的支气管肺泡灌洗液(BAL)中的嗜酸性粒细胞百分比。小图E和F分别显示了从用OVA和Phl P 一起和仅用OVA免疫接种的LIT处理的小鼠中分离的颈淋巴结细胞的体外增殖。
[0039]图9。在发展针对OVA抗原的免疫应答的OVA抗原预致敏的小鼠中用无关抗原(phiP)的SLIT处理的概述，所述小鼠具有Th2驱动的免疫应答的临床相关读数。
[0040]图10。小图A和B分别显示了在用OVA和Phl p 一起对比单独的OVA的后续鼻内攻击后，在用Phl P (无关抗原)处理的OVA预致敏的小鼠SLIT对比用缓冲液处理的小鼠SLIT的BAL液的嗜酸性粒细胞部分。
[0041]图11。在得自OVA预致敏的小鼠和SLIT phi p处理的小鼠对比SLIT缓冲液处理的小鼠的BAL液的IL-5水平。小图A涉及在鼻内攻击后暴露于OVA和Phl p (无关抗原)的小鼠。小图B涉及在鼻内攻击后暴露于OVA (触发免疫应答的抗原)的小鼠。
[0042]图12。在OVA预致敏和SLIT phi p处理的小鼠对比SLIT缓冲液处理的小鼠中的气道高应答性。小图A涉及在鼻内攻击后暴露于OVA和Phl P (无关抗原)的小鼠。小图B涉及在鼻内攻击后暴露于OVA (触发免疫应答的抗原)的小鼠。
[0043]图13。在发展针对Phl P抗原的免疫应答的Phl P抗原预致敏的小鼠中用无关抗原(OVA)的SLIT处理的概述，所述小鼠具有Th2驱动的免疫应答的临床相关读数。
[0044]图14。小图A和B显示了在用Phl P鼻内攻击后，在用OVA处理的Phl p致敏的小鼠SLIT对比缓冲液SLIT处理的小鼠中的喷嚏数目。小图A代表用Phl p和OVA鼻内攻击的小鼠，并且小图B代表仅用Phl P鼻内攻击的小鼠。
[0045]图15。小图A和B分别显示了在用Phl p和OVA p 一起对比单独的Phl p的后续鼻内攻击后，在用OVA (无关抗原)处理的Phl P预致敏的小鼠SLIT对比用缓冲液处理的小鼠SLIT中的BAL液的嗜酸性粒细胞部分。
[0046]图16。显示了得自Phl P预致敏的小鼠和SLIT OVA处理的小鼠对比SLIT缓冲液处理的小鼠的颈部LN细胞的细胞培养上清液中的IL-5水平。
[0047]图17。在发展针对Phl P抗原的免疫应答的OVA抗原预致敏的小鼠中用无关抗原(Phl P)的SLIT处理的概述，所述小鼠具有Th2驱动的免疫应答的临床相关读数。
[0048]图18。小图A显示了在OVA预致敏和SLIT phi p处理的小鼠(空心圆圈)对比SLIT缓冲液处理的小鼠(空心三角)中的气道高应答性。小图B显示了在OVA预致敏和SLITPhl P处理的小鼠(实心圆圈)对比SLIT缓冲液处理的小鼠(实心三角)中的BAL液中的嗜酸性粒细胞部分。小图C显示了来自OVA预致敏和SLIT phi P处理的小鼠(实心圆圈)对比SLIT缓冲液处理的小鼠(实心三角)的脾细胞的体外增殖。
[0049]图19。小图A显示了在用Phl p5或缓冲液的SLIT处理且随后用OVA和Phl p5一起1.P.致敏且随后用OVA鼻内攻击的小鼠中的BAL液中的嗜酸性粒细胞部分。小图B显示了来自与上文用OVA再刺激后的相同小鼠的脾细胞的体外增殖。
[0050]图20。显示了血清IgE抗体和Pleum Pratense的草花粉提取物抗原的沉淀物(放射性+非放射性)的CIE图示。
[0051]图21。显示了在其血清中具有检测的Pleum Pratense的草花粉提取物的多种抗原(变应原)的个体数目的Allogram。其中，沉淀物不能指定至任何得分；强、中或弱，在Allergogram中存在空隙。空隙指定无关抗原。
[0052]图22 显不了血清 IgE 抗体和屋尘螨(Dermatophagoides pteronyssinus) (DerP)的螨变应原提取物抗原的沉淀物(放射性+非放射性)的CIE图示。
[0053]图23。显示了在其血清中具有检测的屋尘螨(Der P)的多种编号抗原(变应原)的个体数目的Allogram。
[0054]图24。显不了血清 IgE 抗体和粉尘螨(Dermatophagoides farinae) (Der f)的螨变应原提取物抗原的沉淀物(放射性+非放射性)的CIE图示。
[0055]图25。显示了在其血清中具有检测的粉尘螨(Der f)的多种编号抗原(变应原)的个体数目的Allogram。
[0056]详述
[0057]定义
[0058]下述术语和短语应具有下述含义。
[0059]术语“ 一”或“某”指不确定数目并且不仅应解释为“一个”还应以“几个”或“数个”的含义解释。
[0060]短语“变应原”应解释为一种或多种变应原。
[0061]术语“变应原”意指能够在个体例如动物例如人中诱发超敏性免疫应答的变应原。变应原可以是致敏变应原或交叉反应变应原。
[0062]术语“致敏变应原”意指能够在个体中触发免疫系统产生IgE抗体的变应原。
[0063]术语“交叉反应变应原”定义响应最初针对致敏变应原产生的IgE抗体的变应原。换言之，交叉反应变应原是由于通过致敏变应原诱导的交叉反应IgE抗体能够诱发超敏性免疫应答的变应原。例如，苹果的变应原Mal d I是与桦木花粉的Bet V I同源的蛋白质，并且由于其触发装载有IgE抗Bet V I的肥大细胞的能力，能够在对bet V I变应原预致敏的个体中诱发超敏性免疫应答。
[0064]术语“主要变应原”应意指在具有通过暴露于包含所述变应原的变应原来源材料而触发的超敏性免疫应答的患者群体超过50%中引起致敏的变应原。
[0065]术语“次要变应原”应意指在具有通过暴露于包含所述变应原的变应原来源材料触发的超敏性免疫应答的患者群体中少于50%引起致敏的变应原。
[0066]短语“与变应原无关的抗原”和术语“无关抗原”是可互换术语，并且意指独特和不同于变应原例如不同于致敏变应原以及交叉反应变应原的蛋白质性质抗原。
[0067]术语“与在个体中触发超敏性免疫应答的变应原无关的抗原”意指独特和不同于变应原例如不同于能够在个体中触发超敏性免疫应答的致敏变应原以及交叉反应变应原的蛋白质性质抗原。
[0068]术语“可得自来源材料的抗原”意指抗原从包含变应原的来源材料中分离或从另一种来源材料中以其他方式分离/获得，但仍等同于或至少基本上等同于包含能够在个体中触发超敏性免疫应答的变应原的原始来源材料中存在的无关抗原。
[0069]短语“可衍生自来源材料的抗原”意指这样的抗原，其等同于或至少基本上等同于包含能够在有此需要的个体中触发超敏性免疫应答的变应原的来源材料中存在的无关抗原，但借助于化学和/或生物学方法例如根据蛋白质领域众所周知的方法通过肽合成和/或重组蛋白质技术再生产。
[0070]术语“基本上等同于无关抗原的抗原”意指抗原相对于无关分子进行轻微修饰，所述无关分子从包含变应原的来源材料中存在或分离。一般修饰在本文中进一步定义。
[0071]术语“旁观者抑制”一般意欲包含通过用另一种无关抗原(B)处理个体抑制个体中针对一种抗原(A)的免疫反应的能力。
[0072]术语“耐受诱导的旁观者抑制”一般意欲包含通过用另一种无关抗原(B)处理个体抑制个体中针对一种抗原(A)的免疫反应的能力。
[0073]如本文使用的术语“共同利用度”意指无关抗原呈递给与经由包含变应原的来源材料的天然暴露通过“触发”变应原到达的相同靶器官，例如相同粘膜或皮肤。它不一定意指无关抗原和变应原确切同时对于靶器官可获得或呈现给靶器官，但在时间中足够紧密以确保旁观者抑制发生。例如，无关抗原在“触发”变应原到达靶器官前或后数小时、数天或数周呈递给靶器官/在靶器官处可获得。然而，无关抗原优选在与其中触发变应原暴露于相同靶器官的时期至少部分或完全重叠例如部分或完全重合的时期内呈递给靶器官。
[0074]如本文使用的术语“共暴露”意欲包含在其中个体暴露于“触发”变应原时,疾病诱发抗原例如“触发”变应原和无关抗原暴露于相同靶器官，例如相同粘膜。它不一定意指无关抗原和致敏变应原同时对于相同身体部分可获得或呈现给相同身体部分，但在时间中足够紧密以确保旁观者 抑制发生。例如，无关抗原在“触发”变应原到达靶器官前或后数小时、数天或数周呈递给靶器官/在靶器官处可获得。然而，无关抗原优选在与其中触发变应原暴露于相同靶器官的时期至少部分或完全重叠例如部分或完全重合的时期内呈递给靶器官。
[0075]术语“免疫疗法”意欲包含其中治疗活性剂(免疫调节剂)是抗原的疗法。免疫疗法通常包含经过延长时间段通常数月或数年，通常以微克数量的足够剂量的抗原的反复施用，其中抗原每天、每周、每两周或每月施用。
[0076]术语“个体”意指具有获得性免疫系统的哺乳动物，例如人、宠物如犬或猫、和农场动物如马或牛。
[0077]短语“有此需要的个体”意欲包含具有超敏性免疫应答的个体,对变应原致敏的个体以及处于对变应原致敏的危险中或发展超敏性免疫应答的危险中的个体。个体可以呈现超敏性免疫应答的临床症状，或个体可能仅对变应原致敏且仍未呈现超敏性免疫应答的临床症状。处于对变应原致敏的危险中的个体可以由于特应性个体的家族史而鉴定。
[0078]短语“对变应原致敏的个体”意欲包含具有针对变应原的特应性IgE抗体例如血清抗体的个体。
[0079]短语“预防性治疗”意欲包含例如通过免疫疗法的个体治疗，目的在于减轻超敏性免疫应答或完全阻止个体不发展超敏性免疫应答。预防性治疗例如预防性免疫疗法因此在个体变得对变应原致敏前起始。可以通过在个体已产生能够与致敏变应原特异性结合的可检测血清IgE抗体，或可以在从个体中分离的生物样品中检测到指示超敏性免疫应答的任何其他生物化学标记之前起始免疫疗法来实现这点。此外，预防性免疫疗法还应指定免疫疗法在个体已进化疾病的临床症状例如变应性鼻炎或变应性哮喘的症状之前起始。
[0080]术语“治疗”指对受发展针对目的变应原的超敏性免疫应答折磨或处于发展针对目的变应原的超敏性免疫应答的危险中的受试者赋予利益的任何类型的治疗或预防，包括受试者病状中的改善(例如在一种或多种症状)、在症状发作中的延迟或减慢症状的进展等。如本文使用的，“治疗”不一定意欲暗示症状的治愈或完全取消，而指对患者赋予益处的任何类型的治疗。
[0081]短语“治疗有效量”意指有效治疗的量，例如足以达到所需效应的量。例如，治疗有效量是在免疫疗法时期过程中施用的无关抗原的总剂量，以便在给定时期内达到预期功效或耐受的最大剂量。取决于施用途径，总剂量可以分成每天、每周两次、每周、每第二或第四周或每月施用的单次剂量。总剂量以不同浓度施用。取决于无关抗原，预期单次剂量在微克范围中，例如5 - 500微克范围中。
[0082]短语“对变应原致敏”一般意欲包含个体已以个体的获得性免疫系统展示对变应原的记忆的方式暴露于变应原，例如已产生针对变应原的可检测IgE抗体或在体外刺激的T细胞能够在致敏变应原的存在下增殖。
[0083]术语“舌下途径”和术语“舌下施用”是意指无关抗原局部或经粘膜施用于个体的舌下粘膜的可互换术语。优选地，无关抗原作为适合于这个途径的药物制剂例如片剂、快速崩解片剂，或作为用于逐滴施用的溶液提供。
[0084]术语“佐剂”指增强针对抗原的免疫应答的物质。取决于佐剂的性质，它可以促进细胞介导的免疫应答、体液免疫应答或两者的混合物。
[0085]关于本文提供的数据的概述
[0086]如本文实施例部分 中所示，本发明人已通过使用鼠模型的多个实验设计研究旁观者抑制。
[0087]实验设计之一是预防性鼠模型，并且在实施例1和2中使用。这个模型允许研究用一种抗原的预防性治疗是否能够下调由另一种抗原(触发抗原)引起的全身炎性免疫应答，第一种抗原与所述另一种抗原无关。此外，这种模型允许研究下调是否取决于在全身攻击时无关抗原的存在。
[0088]作为第一个步骤，首次用于实验的小鼠接受用无关抗原的舌下免疫疗法(SLIT)，以便诱导耐受。随后，通过经由腹膜内(1.p.)注射吸附至铝的“触发”抗原(即变应原)诱导全身性免疫应答来估计SLIT治疗的效应。因此生成的免疫应答一般特征在于在用变应原体外再刺激后的脾T细胞增殖和Th2细胞因子的产生。因此，在这个简单预防性鼠模型中生成的免疫应答反映人情况，其中个体经历预防性免疫疗法，目的在于预防对于Th2诱导变应原的致敏和/或预防通过Th2诱导变应原触发的免疫应答。
[0089]为了研究旁观者抑制，在1.p.注射时用变应原和无关抗原攻击一组小鼠。如果与衍生自用安慰剂(缓冲液)舌下处理的小鼠的T细胞相比较，在用Th2诱导的变应原体外再刺激后，衍生自用无关抗原舌下处理的小鼠的脾T细胞显示减少的T细胞增殖，那么在小鼠中获得旁观者抑制。在目前例子中，两种单一抗原OVA和草花粉的Phleump 5变应原以及Phleum p变应原的混合物(物种猫尾草(Phleum Pratense)的草花粉的含水变应原提取物)已用作示例性无关抗原。两种不同的Th2诱导变应原，OVA和Phl P提取物已用作在鼠模型中触发Th2样免疫应答中的示例性变应原。例如，当OVA作为无关抗原应用时，用Phl P变应原提取物攻击小鼠，并且反之亦然用OVA作为攻击变应原。
[0090]预防性鼠模型的另一种实验设计在实施例3和6中采用，目的在于证实气道炎症的旁观者抑制，并且因此当评估临床有关参数如肺中的嗜酸性粒细胞部分和气道高反应性时，证实临床有关免疫应答的旁观者抑制。在这个模型中，在预防性SLIT处理后的1.p.注射可以视为致敏步骤，因为它随后为用在1.P.致敏步骤时使用的相同变应原的鼻内攻击。鼻内攻击的另外步骤仅作用于诱导与变应性哮喘和鼻炎临床有关的气道炎症。
[0091]为了研究旁观者抑制，在1.P.注射时用变应原和无关抗原攻击一组小鼠。如果与用安慰剂(缓冲液)舌下处理的小鼠相比较，小鼠显示减少的嗜酸性粒细胞和/或减少的气道高反应性，那么在用无关抗原舌下处理的小鼠中获得旁观者抑制。
[0092]治疗性模型鼠模型的实验设计在实施例4和5中使用。小鼠首先通过1.p.注射对变应原致敏且随后通过用无关抗原的舌下免疫疗法处理。为了研究临床有关免疫应答的旁观者抑制，小鼠随后通过单独或连同无关抗原一起的变应原的鼻内滴注进行攻击，目的在于发展气道炎症，如可以通过肺中增加的嗜酸性粒细胞部分，增加的气道高反应性或增加的喷嚏(变应性哮喘和鼻炎的所有有关临床症状)观察到的。如果与用安慰剂(缓冲液)舌下处理的小鼠相比较，小鼠显示减少的嗜酸性粒细胞和/或减少的气道高反应性或喷嚏，那么在用无关抗原舌下处理的小鼠中获得旁观者抑制。
[0093]本文使用的鼠模型是在研究特异性变应原免疫疗法领域中使用的众所周知的方法(J Brimnes 等人，Clinical and Experimental Allergy37,488-497, 2007),并且是合理预测具有与本文使用的鼠模型中呈现的相同免疫学和临床读出的人治疗中的功效的模型。值得注意的是，鼠模型呈现与人变应性鼻炎和哮喘相关的许多临床和免疫学特征，包括喷嚏、增加的气道高反应性、嗜酸性粒细胞注入以及局部和全身升高水平的IL-5和抗原特异性IgE(J Brimnes等人2 007的第489页)。Brimnes等人2007的鼠模型的有效性已在其中出现Brimnes文章的出版物社论中证实,参考"New allergy intervention strategies:hitting the mucosal road" ,U Wiederrnann等人，Clinical and Experimental Allergy37，473-475，2007。
[0094]本文呈现的结果可以概括如下:图2A和3A分别显示了在使用OVA作为“触发变应原”和Phl P作为无关抗原的预防性鼠模型中的T细胞增殖和Th2细胞因子11-4生成的旁观者抑制。图4A显示了在使用Phl P提取物作为“触发变应原”和OVA作为无关抗原的预防性鼠模型中的T细胞增殖的旁观者抑制。图5A和B都显示了在用无关抗原舌下处理的小鼠对比用无关抗原口服处理的小鼠中的T细胞增殖速率的改善旁观者抑制。在A和B之间的差异是在再刺激脾T细胞中使用的OVA剂量。图8A、C和E分别显示了在使用OVA作为“触发变应原”和Phl P提取物作为无关抗原的预防性鼠模型中的气道高反应性、嗜酸性粒细胞注入和T细胞增殖速率的旁观者抑制。图10AU1A和12A显示了在使用OVA作为“触发”变应原和Phl P提取物作为无关抗原的治疗鼠模型中的嗜酸性粒细胞注入、IL-5细胞因子水平和气道高应答性的旁观者抑制。图14A、15A和16分别显示了在使用“Phi p提取物”作为“触发”变应原和OVA作为无关抗原的治疗鼠模型中，就喷嚏数目、嗜酸性粒细胞注入和IL-5细胞因子水平而言的旁观者抑制。图18A、B和C分别显示了在使用OVA作为“触发变应原”和Phl P提取物作为无关抗原的预防性鼠模型中的气道高应答性、BAL中的嗜酸性粒细胞注入和T细胞增殖速率的旁观者抑制。图19A和B分别显示了在使用OVA作为“触发变应原”和Phl P 5 (单一抗原)作为无关抗原的预防性鼠模型中的BAL中的嗜酸性粒细胞注入和T细胞增殖速率的旁观者抑制。
[0095]如可以注意到的，仅在其中用“触发变应原”攻击时小鼠还用无关抗原攻击才可以证实旁观者抑制。因此，图2B、3B、8B、8D、8F、10B、11B、12B、14B^P 15B不显示旁观者抑制，因为这些图涉及仅用“触发”变应原攻击的小鼠。还可以注意到通常定义为变应原(Phi p5或Phl P提取物)的抗原在本文中作为示例性无关抗原呈现。然而，在小鼠未对这些变应原致敏，但在其中Phl P 5或Phl P提取物用作无关抗原的实验中对OVA致敏的意义上，此类变应原仍是示例性无关抗原。
[0096]因此，本发明人已提供了指向与“触发”变应原无关的抗原能够提供超敏性免疫应答例如气道炎症的旁观者抑制的事实的众多数据。此外，本文提供的众多数据指出旁观者抑制还可通过使用其他仍未测试的无关抗原达到，并且旁观者抑制还可以就胃肠道(食物过敏)或皮肤(特应性皮炎或接触性皮炎)的超敏性免疫应答而言加以证实。通过饮食变应原如花生、乳、蛋或大豆变应原触发的超敏性免疫应答的旁观者抑制可以使用实施例8中概述的鼠模型进行研究，并且通过与接触性皮炎或特应性皮炎相关的变应原触发的超敏性免疫应答的旁观者抑制可以使用实施例9中概述的鼠模型进行研究。
[0097]无关抗原和来源材料
[0098]如所述的，本发明的用途和方法包含与在个体中触发超敏性应答的变应原(即一种或多种变应原)无关的抗原的施用，并且其中相同抗原可得自或可衍生自包含变应原的来源材料。
[0099]原则上，来源材料中存在的任何抗原都可以作为本发明的无关抗原的候选物，只要无关抗原不同且独特于在需要治疗的特定个体中触发超敏性免疫应答的一种或多种变应原。因此，本发明的无关抗原可以通过测定无关抗原至少在可检测水平上是能够还是不能结合得自待治疗个体的IgE抗体例如血清IgE抗体进行鉴定。备选地和特别在涉及预防性治疗的实施方案中，可以测定来源材料的无关抗原至少在可检测水平上是能够还是不能结合得自个体组的IgE抗体例如血清IgE抗体,所述个体组具有针对预先选择的目的来源材料例如草花粉的变应原的IgE抗体例如特异性血清IgE抗体。
[0100]因此，在本发明的一些实施方案中，在抗原至少在可检测水平上不能结合得自需要待治疗的个体的IgE抗体例如血清IgE抗体的意义上，抗原与来源材料的“触发”变应原无关。在本发明的其他实施方案中，在无关抗原至少在可检测水平上不能结合得自具有针对变应原的特异性抗体的个体组的IgE抗体例如血清IgE抗体的意义上，抗原与“触发”变应原无关。其中相同无关抗原可以用于治疗有此需要的几个个体也是真实的。
[0101]因此，在本发明的优选实施方案中，在抗原至少在可检测水平上不能结合得自具有针对所述变应原的特异性IgE抗体例如血清IgE抗体的个体组的IgE抗体例如血清抗体的意义上，抗原与“触发”变应原无关。
[0102]针对变应原的特异性IgE抗体可以通过本领域众所周知的方法进行测试，例如通过使用其为检测针对可疑或已知变应原的特异性IgE抗体的放射性免疫测定法测试的RAST测试。在此类测试中，可疑变应原与不可溶材料结合并且加入患者的血清。如果血清含有针对变应原的抗体，那么这些抗体将与变应原结合。加入放射性标记的抗人IgE抗体，其中它与已结合至不溶性材料的那些IgE抗体结合。将未结合的抗人IgE抗体洗掉。放射性的量与关于变应原的血清IgE成比例。近年来,更优良的测试命名为1mmunoCAP SpecificIgE血液测试，其在文献中也可以描述为:CAP RAST, CAP FEIA (荧光酶联免疫测定法)和Pharmacia CAP。此类测试的定量检测极限可以低至约0.lkU/Ι。对于在本发明的背景中的使用，当使用ImmunoCAP⑧Specific IgE血液测试或可比较测试时,定量检测极限可以低于lkU/Ι、例如低于0.5kU/l、例如低于0.3kU/l。
[0103]优选地，在需要治疗的个体和/或个体组对于能够结合抗原的特异性IgE抗体例如血清IgE抗体测试阴性的意义上，抗原与所述变应原无关。换言之，IgE抗体在可定量水平上至少不是可检测的或至少不存在的。
[0104]显而易见的是，在抗原不能在需要治疗的个体和/或个体组中诱导超敏性免疫反应的意义上，抗原还可以不同于变应原。像这样，在本发明的一些实施方案中，在用多个浓度的抗原进行皮肤点刺测试后，抗原不能在需要治疗的个体和/或个体组中起始直接皮肤反应的意义上，抗原与变应原无关。
[0105]还在本 发明的再其他进一步实施方案中，在抗原不能在使用来自待治疗个体或个体组的血液的体外嗜碱性粒细胞/肥大细胞测定法中诱导组胺释放的意义上，抗原与变应原无关。
[0106]如所述的，在本发明的一些实施方案中，抗原与通过得自个体组而不是待治疗个体的IgE抗体定义的变应原无关。此类组的代表量可以改变。尽管预料个体组由至少4个个体，例如至少5、10、15、20、30、40、50个或至少100个个体的个体数目组成。当希望选择抗原用于在更大的抗体组治疗中使用时，抗原可以不同于患者组具有针对其产生的特异性IgE抗体的所有致敏变应原或其交叉反应变应原。此处，它可以涉及测试至少30个患者、更优选40、甚至更优选50个个体的患者组。因此，在本发明的有利实施方案中，个体组具有在30-1000个体、例如30-500、例如30-400、例如30-300、例如30-250、例如30-100范围中的个体数目。
[0107]此外，无关抗原可以通过测定抗原是否具有与变应原有关的独特抗原决定簇进行测定，例如与所讨论的变应原共享B细胞和/或T细胞表位，包括构象表位和线性表位。因此，在本发明的优选实施方案中，在抗原与所述变应原构象不共享任何B细胞或T细胞表位的意义上，抗原与所述变应原无关。根据本发明已知的方法，例如蛋白质微阵列、ELISP0T或ELISA技术等，表位可以进行“作图”，鉴定且表征能够由免疫系统识别的最小分子结构的过程。在一些实施方案中，与MHC II类分子结合的T细胞表位使用四聚体指导的表位作图(TGEM)进行作图。参见给予Kwok等人的美国专利号7，094，555，其通过引用整体合并入本文。表位还可以基于计算机建模例如ΤΕΡΙΤ0ΡΕ程序进行预测。参见例如，Kwok等人，Trends in Immunology,2001,22 (11):583_588。
[0108]因此，在本发明的优选实施方案中，无关抗原具有这样的氨基酸序列，其与变应原的氨基酸序列具有小于70%同一性，优选小于65、60，例如小于65、小于60%、小于55%、例如小于50%、例如小于45%、例如小于40%同一性、例如小于30%、例如小于25%、例如小于20%同一I"生。
[0109]此外，用于在本发明中使用的无关抗原可以优选不例如必须不结合得自待治疗个体的IgE抗体，例如血清IgE抗体。
[0110]此外，无关抗原至少在可检测水平不结合在用预先选择的来源材料的一种或多种或所有变应原免疫接种动物后产生的IgG抗体，例如兔抗IgG。
[0111]根据本发明，无关抗原是在包含能够在需要治疗的个体或个体组中触发超敏性免疫应答的一种或多种变应原的来源材料中发现的抗原，所述个体组具有针对预先选择的来源材料的一种或多种变应原的特异性IgE抗体例如血清IgE抗体。然而，设想无关抗原无需完全等同于在变应原来源材料中发现的抗原。因此，本发明的无关抗原可以或多或少基本上等同于例如特别是基本上等同于在来源材料中选择/检测的原始无关抗原。例如，无关抗原可以是最初检测/选择的无关抗原的同源抗原。因此，在本发明的有利实施方案中，无关抗原是在所讨论的来源材料中存在的抗原或其同源抗原，例如其变体。换言之，抗原是可得自或可衍生自来源材料的原始抗原的变体。
[0112]优选地，来源材料是天然存在的来源材料如环境来源材料(例如花粉、动物皮毛、毒液和乳胶)或饮食来源材料(例如坚果和谷物)。应当理解在无关抗原或其同源抗原从包含“触发”变应原的来源材料中分离或备选地从包含相同无关抗原或其同源抗原的另一个来源材料中分离的意义上，本发明的无关抗原可得自来源材料。因此，在一些实施方案中，抗原可得自或可衍生自各自含有相同无关抗原的超过一个来源材料。另外，备选地，如来源材料中存在/发现的无关抗原借助于化学和/或生物学方法例如根据蛋白质领域众所周知的方法或适合于生成蛋白质性质抗原的其他方法通过肽合成和/或重组蛋白质技术再生产。
[0113]在来源材料中发现的无关抗原可以通过使用众所周知的蛋白质分离技术进行鉴定，记住蛋白质容易变性并且三维结构容易丧失。首先，应鉴定包含变应原的来源材料。随后可以对来源材料实施优选其 中集中于分离水溶性无关抗原的多种提取方案。例如，无关抗原可以从主要包含含水提取溶剂的来源材料中提取。换言之，无关抗原存在于来源材料的含水提取馏分中，例如在色谱提取和纯化过程中在含水提取溶剂中洗脱。脂质提取溶剂也可以用于使来源材料脱脂或去除不需要的物质的目的。可以对来自提取程序的多个馏分实施适合于检测无关抗原的方法。交叉放射性免疫电泳(CRIE)是用于这个目的的合适方法。简言之，用于提供无关抗原的合适方法是提供来源材料例如花粉的水溶性蛋白质提取物，其随后通过电泳分离，随后为通过含有针对所讨论的水溶性蛋白质提取物产生的IgG抗体的凝胶的另一次电泳。IgG抗体可以通过免疫接种兔产生。所得到的抗体:抗原复合物(Ab:Ag复合物)随后可以通过考马斯蓝染色显现，或与来自花粉致敏个体的血清随后为抗人IgE抗体一起温育，以便显现花粉提取物的变应原。不由来自患者血清的IgE抗体结合的抗原视为无关抗原的候选物。
[0114]本文实施例7涉及在三个不同来源材料中，即草花粉和房尘螨的两个不同物种中的无关抗原的检测。如注意到的，几个候选物可以借助于上文概述的程序进行检测。
[0115]还应当理解当相同无关抗原在不同来源材料中发现时，无关抗原可在通过暴露于超过一个来源材料中存在的变应原触发的超敏性免疫反应的治疗中使用。因此，有利地，无关抗原选自在多个来源材料中通常发现的无关抗原中。例如，当相同无关抗原在不同属的花粉例如梯牧草属(Phleum)和黑麦草属(Lolium)的草花粉中发现时,无关抗原有利地选自在梯牧草属和黑麦草属的草花粉中检测的共同无关抗原。此外，当无关抗原包括变体例如其同源抗原存在于草花粉物种以及桦木花粉物种中时，无关抗原有利地选自存在于草花粉物种和桦木花粉物种中的共同无关抗原。
[0116]相应地，在本发明的再进一步有利的实施方案中，无关抗原可得自或可衍生自各自含有相同无关抗原或基本上相同的无关抗原的超过一个来源材料。
[0117]例如，无关抗原可以从草花粉中分离或衍生，但在通过桦木花粉的一种或多种变应原触发的超敏性免疫反应的治疗中使用。
[0118]如所述的，无关抗原可以基本上等同于最初在变应原来源材料中检测的那种，例如无关抗原相对于最初发现的无关抗原进行轻微修饰。例如，最初发现的抗原在最初检测的无关抗原的分离操作前、过程中或后进行轻微修饰。更具体而言，最初检测的抗原在化学和/或生物再生产过程中进行轻微修饰。在本文背景中的单词“轻微修饰”意指修饰的抗原与最初检测的无关抗原基本上相同。至少，应当理解无关抗原可以修饰至其中仍达到超敏性免疫应答的旁观者抑制的程度。
[0119]因此，在无关抗原基本上等同于在来源材料中发现的无关抗原但进行轻微修饰的意义上，本发明的无关抗原被说成可衍生自包含“触发”变应原的来源材料。换言之，无关抗原是最初无关抗原的抗原变体，例如最初无关抗原的同源抗原。
[0120]例如，最初检测的抗原是化学修饰或生物修饰的，以便修饰其可溶性性质、生物利用度性质或稳定性。例子是具有化学修饰的抗原变体，例如无关抗原的N末端或巯基的N或O联糖基化或衍生化。其他例子是例如通过翻译后修饰进行生物学修饰的抗原变体，例如:糖基化、乙酰化、烷基化(甲基化、乙基化)、生物素化、谷氨酰化、甘氨酰化、异戊烯化、酯化、phosphopantetheinylation、磷酸化、硫酸化、硒酸化和C末端酰胺化。
[0121]设想最初无关抗原的抗原变体具有氨基酸链长，其具有相对于最初发现的无关抗原在50%-150%范围中、例如在70%-130%范围中的氨基酸数目，例如优选相对于最初发现的无关抗原在75%-125%范围中、例如甚至更优选在80%-120%范围中、例如另外更优选在85%-115%范围中。另外更优选地，抗原变体具有相对于最初发现的无关抗原在90%-110%、例如95%-105%、例如98%-102%范围中的氨基酸数目。
[0122]术语“同源物抗原”或“抗原变体”意欲包括与最初抗原具有显著同源性或同一性的抗原。显著同源性或同一性意指与最初抗原的氨基酸序列至少50百分比、55百分比、60百分比、65百分比、70百分比、75百分比、80百分比、85百分比、90百分比、95百分比、98百分比和/或100百分比同源性或同一性。此类同源物还可以通过在核苷酸序列水平具有显著同一性进行鉴定(即与另一种核苷酸序列至少50百分比、55百分比、60百分比、65百分比、70百分比、75百分比、80百分比、85百分比、90百分比、95百分比、98百分比和/或100百分比同一性)。
[0123]最初发现/分离的无关抗原的示例性蛋白质变体可以是置换变体、缺失变体、复制变体、插入变体、插入缺失变体或移码变体或任何其他合适变体。
[0124]记住无关抗原的抗原变体例如同源抗原可以基本上等同于最初检测/分离的无关抗原，预料在一些实施方案中，在最初发现/分离的无关抗原的氨基酸序列中仅有限数目的氨基酸被缺失、置换、添加或衍生。例如，可以预料最初检测/分离的无关抗原的氨基酸序列的小于20，例如小于15、10、8、6、5、4或3个氨基酸可以由另一个氨基酸置换。此外，小于20,例如小于15、10、8、6、5、4或3个氨基酸可以加入最初检测/分离的无关抗原的氨基酸序列中，或从最初检测/分离的无关抗原的氨基酸序列中缺失。此外，预料可以对最初检测/分离的无关抗原的小于15、10、8、6、5、4或3个氨基酸实施衍生化,例如糖基化、乙酰化、烷基化(甲基化、乙基化)、生物素化、谷氨酰化、甘氨酰化、异戊烯化、酯化、phosphopantetheinylation、磷酸化、硫酸化、硒酸化和C末端酰胺化。
[0125]更具体而言，在本发明的一些实施方案中，抗原变体例如同源变体具有实施置换、缺失、复制、插入或其混合的最初检测的无关抗原的不超过30%氨基酸。更优选地，对最初检测的无关抗原的不超过25%、例如甚至更优选不超过20%、例如不超过15%、例如不超过10%、例如不超过5%的氨基酸实施置换、缺失、复制、插入或其混合。
[0126]还预料对最初检测/分离的无关抗原的小于20%、例如小于15%、小于10、8、6、5、4或3%氨基酸实施衍生化，例如糖基化、乙酰化、烷基化(甲基化、乙基化)、生物素化、谷氨酰化、甘氨酰化、异戍烯化、酯化、phosphopantetheinylation、磷酸化、硫酸化、硒酸化和C末端酰胺化。
[0127]此外，同源抗原或抗原变体在一些实施方案中可以指与最初检测/分离的无关抗原具有高氨基酸序列相似性的抗原，例如具有相似的蛋白质折叠。例如，氨基酸序列同一性百分比很高，并且可以通过在比较窗上比较两个比对的氨基酸序列优选比较全长氨基酸序列进行测定，其中无关抗原的变体蛋白质可以包含与参考序列(最初检测/分离的无关抗原(其不包含添加或缺失)相比较的添加或缺失(例如缺口或突出端)用于两个序列的最佳比对。百分比同一性通过下述进行计算:测定在其上等同氨基酸残基在两个序列中出现的位置数目，以获得匹配位置数目，将匹配位置数目除以比较窗中的氨基酸总数目，并且将结果乘以100，以获得序列同一性百分比。用于比较的序列最佳比对可以通过下述进行:Smith 和 Waterman Add.APL.Math.2:482 (1981)的局部同源性算法、Needleman 和 WunschJ.Mol.Biol.48:443 (1970)的同源性比对算法、Pearson 和 Lipman Proc.Natl.Acad Sc1.(USA)85:2444 (1988)的相似性搜索方法、这些算法的计算机化实现(Wisconsin GeneticsSoftware Package,Genetics Computer Group (GCG), 575 Science Dr.,Madison,ffis.中的GAP、BESTFIT、B LAST、PASTA和TFASTA)或检查。考虑到两个序列已鉴定用于比较，GAP和BESTFIT优选用于测定其最佳比对。一般地，使用关于缺口权5.00和缺口权长0.30的缺省值。
[0128]术语在变体抗原(同源抗原)和最初检测/分离的无关抗原之间的“高氨基酸序列同一性”指具有这样的氨基酸序列的变体抗原，与最初检测/分离的抗原相比较，所述氨基酸序列具有至少70百分比，例如至少75百分比、例如至少80百分比序列同一性或同源性、优选至少85百分比、更优选至少90百分比和最优选至少95百分比，甚至更优选至少96百分比、97百分比、98百分比或99百分比序列同一性或同源性。
[0129]备选表达地，无关抗原是蛋白质变体，例如同源抗原，与最初检测/分离的抗原相比较，其具有至少70百分比氨基酸序列同源性，例如至少75百分比、例如至少80百分比序列同一性或同源性、优选至少85百分比、更优选至少90百分比和最优选至少95百分比，甚至更优选至少96百分比、97百分比、98百分比或99百分比序列同一性。
[0130]在本发明的目前有利的实施方案中，无关抗原等同于其天然存在的形式，包括其盐及其衍生物。在本发明的另外目前有利的实施方案中，无关抗原是其同源抗原，具有在50%-150%范围中例如在70%-130%范围中的氨基酸链长，和相对于最初发现的无关抗原(如分离或如检测的)至少70百分比序列同一性或同源性，例如至少80百分比、例如至少85百分比、例如至少90百分比序列同一性。
[0131]在本发明的更有利的实施方案中，无关抗原是变体抗原，例如其同源抗原，相对于最初发现的无关抗原(如分离或如检测的)具有在80%-120%范围中的氨基酸链长和至少70百分比序列同一性或同源性，例如至少80百分比、例如至少85百分比、例如至少90百分比序列同一性。
[0132]在本发明的另外更有利的实施方案中，无关抗原是变体抗原，例如其同源抗原，相对于最初发现的无关抗原(如分离或如检测的)具有在90%-110%范围中的氨基酸链长和至少70百分比序列同一性，例如至少80百分比、例如至少85百分比、例如至少90百分比序列同一性或同源性。
[0133]在本发明的另外更有利的实施方案中，无关抗原是变体抗原，例如其同源抗原，相对于最初发现的无关抗原(如分离或如检测的)具有在95%-105%范围中的氨基酸链长和至少70百分比序列同一性或同源性，例如至少80百分比、例如至少85百分比、例如至少90百分比、例如至少95百分比序列同一性或同源性。
[0134]应当理解在本发明的所有有利实施方案中，抗原变体例如同源变体具有实施置换、缺失、复制、插入或其混合的最初检测的无关抗原的不超过30%氨基酸。更优选地，对最初检测的无关抗原的不超过25%、例如甚至更优选不超过20%、例如不超过15%、例如不超过10%、例如不超过5%的氨基酸实施置换、缺失、复制、插入或其混合。
[0135]作为蛋白质性 质抗原，无关抗原固有地具有免疫原性性质，并且由个体的免疫系统识别为外源的。因此， 取决于暴露/施用途径，无关抗原能够诱导能够特异性结合无关抗原的特异性IgG抗体,例如IgG4或IgG1抗体、IgM或IgA抗体。
[0136]无关抗原天生 是蛋白质，包括糖蛋白、脂蛋白及其翻译后衍生物例如磷蛋白。无关抗原还可以作为免疫原性肽提供，包括糖肽、脂肽及其翻译后衍生物例如磷肽，条件是这种肽与变应原的肽片段不等同或同源。
[0137]此外，在本发明的更优选实施方案中，无关抗原是水溶性抗原。在本发明的另外更有利的实施方案中，在使来源材料暴露于生物学液体如衬里呼吸道粘膜或胃肠道的液体，例如鼻分泌物、唾液、肺分泌物或肠液后，无关抗原是与来源材料的变应原共洗脱/共提取的抗原。另外，在使来源材料悬浮/溶解于具有反映生物学液体的组成的水溶液中后，例如具有在6 - 8范围中，例如特别是在6.5-7.5范围中的pH的水溶液，任选伴随盐水的存在和/或有关酶的存在，无关抗原优选与来源材料的变应原共洗脱/共提取的抗原。例如，在本发明的有利实施方案中，在对来源材料实施具有在6 - 8范围中优选在6.5-7.5范围中的pH的含水盐水溶液不超过60分钟的时期，例如优选不超过45、30、20、15、10或6分钟后，抗原选自能够与变应原共提取的抗原中。
[0138]根据本发明，本发明的抗原与触发超敏性免疫应答的变应原无关。一般地，并非来源材料的所有变应原都能够触发超敏性免疫应答。通常，仅涉及主要变应原。换言之，在本发明的更有利实施方案中，本发明的抗原与存在于来源材料中的主要变应原无关。然而，在本发明的其他有利实施方案中，抗原与来源材料的所有变应原无关，不管其是主要还是次要变应原。换言之，无关抗原不是变应原，例如存在于含变应原环境来源材料或含变应原饮食来源材料中的变应原。[0139]应当理解特异性来源材料与触发超敏性免疫应答的特异性变应原连接。因此，本发明的目前有利实施方案涉及:
[0140]I)用于治疗或预防性治疗在有此需要的个体中的呼吸道超敏性免疫应答的方法，例如用于旁观者抑制在有此需要的个体中的呼吸道超敏性免疫应答的方法，其中在个体暴露于包含变应原的空气传播的环境来源材料后，通过所述变应原触发免疫应答，并且其中:i)抗原与在个体中触发超敏性免疫应答的变应原无关，并且可得自或衍生自所述来源材料；和ii)抗原以治疗有效量施用于所述个体。
[0141]备选地陈述，实施方案涉及用于治疗或预防性治疗在有此需要的个体中的呼吸道超敏性免疫应答的抗原，例如用于旁观者抑制在有此需要的个体中的呼吸道超敏性免疫应答的抗原，其中在个体暴露于包含变应原的空气传播的环境来源材料后，通过所述变应原触发免疫应答，并且其中:i)抗原与在个体中触发超敏性免疫应答的变应原无关，并且可得自或衍生自所述来源材料；和ii)抗原以治疗有效量施用于所述个体。
[0142]II)用于治疗或预防性治疗在有此需要的个体中的胃肠道超敏性免疫应答的方法，例如用于旁观者抑制在有此需要的个体中的胃肠道超敏性免疫应答的方法，其中在个体暴露于包含变应原的饮食来源材料后，通过所述变应原触发免疫应答，并且其中:i)抗原与在个体中触发超敏性免疫应答的变应原无关，并且可得自或衍生自所述来源材料；和i i )抗原以治疗有效量施用于所述个体。
[0143]备选地陈述，实施方案涉及用于治疗或预防性治疗在有此需要的个体中的胃肠道超敏性免疫应答的抗原，例如用于旁观者抑制在有此需要的个体中的胃肠道超敏性免疫应答的抗原，其中在个体暴露于包含变应原的饮食来源材料后，通过所述变应原触发免疫应答，并且其中:i)抗原与在个体中触发超敏性免疫应答的变应原无关，并且可得自或衍生自所述来源材料；和ii)抗原以治疗有效量施用于所述个体。
[0144]III)用于治疗或预防性 治疗在有此需要的个体中的皮肤超敏性免疫应答(例如与接触性皮炎和/或特应性皮炎相关的超敏性免疫应答)的方法，例如用于旁观者抑制在有此需要的个体中的皮肤超敏性免疫应答的方法，其中在个体暴露于包含变应原的环境来源材料后，通过所述变应原触发免疫应答，并且其中:i)抗原与在个体中触发超敏性免疫应答的变应原无关，并且可得自或衍生自所述来源材料；和ii)抗原以治疗有效量施用于所述个体。
[0145]备选地陈述，实施方案涉及用于治疗或预防性治疗在有此需要的个体中的皮肤超敏性免疫应答(例如与接触性皮炎和/或特应性皮炎相关的超敏性免疫应答)的抗原，例如用于旁观者抑制在有此需要的个体中的皮肤超敏性免疫应答的抗原，其中在个体暴露于包含变应原的环境来源材料后，通过所述变应原触发免疫应答，并且其中:i)抗原与在个体中触发超敏性免疫应答的变应原无关，并且可得自或衍生自所述来源材料；和ii)抗原以治疗有效量施用于所述个体。
[0146]含变应原环境来源材料或含变应原饮食来源材料的一般例子是包含能够在个体中触发超敏性免疫应答的一种或多种变应原的环境来源材料(包括空气传播的环境来源材料)或饮食来源材料，例如衍生自主要分类群动物界节肢动物门(Animalia Arthropoda)>动物界脊索动物门(Animalia Chordata)、真菌界子囊菌纲(Funghi Ascomycetes)、植物界松柏纲(Plantae Corniferopsida)、植物界百合纲(Plantae Liliopsida)和/或植物界木兰纲(Plantae Magnoliopsida)的来源材料。
[0147]更具体而言，在本发明的有利实施方案中，来源材料衍生自包括属于无气门亚目(Astigmata)、双翅目(Diptera)、膜翅目(Hymenoptera)、Carminora、奇蹄目(Perissodactyla)、煤食目(Capnodialis);散囊菌目(Eurotialis)、肉座菌目(Hypocreales)、格抱菌目(Pleosporales)、酵母菌目(Saccharomycetes)、松柏目(Corniferales)> 禾本目(Poales)、菊目(Asterales)、山毛棒目(Fagales)、橡胶树目(Hevea)、唇形目(Lamiales)和/或山龙眼目(Proteales)的物种的属。
[0148]因此，在其有利实施方案中，本发明的抗原与衍生自以下属的来源材料的主要变应原或所有变应原无关，所述属包括属于无气门亚目、双翅目、膜翅目、Carminora、奇蹄目、煤炱目；散囊菌目、肉座菌目、格孢菌目和/或酵母菌目的物种。
[0149]相应地，在本发明的多个实施方案中，抗原与至少主要变应原无关，优选在衍生自选自下述的主要分类群的环境来源材料(包括空气传播的环境来源材料)或饮食来源材料中发现的所有变应原无关:动物界节肢动物门、动物界脊索动物门、子囊菌纲、植物界松柏纲、植物界百合纲和植物界木兰纲。在其另外多个实施方案中，抗原与至少主要变应原无关，优选在衍生自属的环境来源材料(包括空气传播的环境来源材料)或饮食来源材料中发现的所有变应原无关，所述属属于选自无气门亚目、双翅目、膜翅目、Carminora、奇蹄目、煤炱目；散囊菌目、肉座菌目、格孢菌目和酵母菌目的目。
[0150]来源材料和变应原的一般例子在下文给出:
[0151]在本发明的一个主要实施方案中，来源材料是环境来源材料，例如空气传播的环境来源材料，例如特别是主要分类群动物界节肢动物门的螨收获物(m i t e c r ο P s )和螨粪便，衍生自主要分类群动物界脊索动物门的毛屑、毛发、唾液、大便或其他分泌物；衍生自主要分类群真菌界子囊菌纲的孢子或颗粒，衍生自主要分类群松柏纲的花粉，衍生自主要分类群植物界木兰纲的花 粉，衍生自主要分类群植物界百合纲的花粉；衍生自主要分类群动物界节肢动物门的毒液或分泌物；衍生自主要分类群植物界木兰纲的树的树胶或包含此类树胶的产品。
[0152]另外，在本发明的一个主要实施方案中，来源材料是饮食饮食来源材料，例如食物成分或包含此类食物成分的产品，特别是主要分类群动物界节肢动物门的虾或含虾食物；主要分类群动物界节肢动物门的龙虾或含龙虾食物；衍生自主要分类群动物界百合科的果实、豆类、谷物或豆，或包含此类果实、豆类、谷物和/或豆的食物产品；衍生自主要分类群动物界木兰科的果实、豆类、谷物或豆，或包含此类果实、豆类、谷物和/或豆的食物产品；来自主要分类群动物界木兰科的坚果或含坚果食物。
[0153]另外，在本发明的一个主要实施方案中，来源材料是饮食来源材料，例如牛乳、含乳食物、鸡蛋白、含鸡蛋白食物、鱼或含鱼食物。
[0154]衍生自主要分类群动物界节肢动物门的收获物和粪便的示例性来源材料是衍生自无气门亚目的收获物和粪便，例如下述属的仓储螨的收获物和粪便:螨属(Acarus)(例如含有至少变应原Aca s 13的物种粗脚粉螨(Acarus siro);食甜螨属(Glycyphagus)(例如含有至少变应原Gly d 2的物种家食甜螨(Glycyphagus domesticus));嗜鳞螨属(Lepidoglyphus)(例如含有至少一种或多种变应原 Lep d 2、Lep d 5、Lep d 7、Lep d 10和 Lep d 13 的物种(害鱗嗜螨(Lepidoglyphus destructor));食酪螨属(Tyrophagus)(例如含有至少一种或多种变应原Tyr P 2、Tyr p 3、Tyr p 10、Tyr p 13和Tyr p 24的物种腐食酪螨(Tyrophagus putrescentiae))。
[0155]其另外示例性来源材料是空气传播和/或可吸入颗粒，例如特别是下述属的房尘螨的收获物和/或粪便:无爪螨属(Blomia)(例如含有至少一种或多种变应原Blo t UBlot 2、Blo t 3、Blo t 4、Blo t 5、Blo t 6、Blo t 10、Blo t IKBlo t 12、Blo t 13、Blo t19和Blo t 21 的物种热带无爪螨(Blomia tropicalis)(螨));尘螨属(Dermatophagoides)(例如含有至少一种或多种变应原Der f 1、Der f 2、Der f 3、Der f 6、Der f 7、Der f 10、Derf IUDer f 13、Der f 14^Der f 15、Der f 16^Der f 17、Der f 18 和 Der f 22的物种粉尘螨(美洲房尘螨))；含有至少变应原Der m I的微角尘螨(Dermatophagoidesmicroceras)(房尘螨))；含有至少一种或多种变应原Der p 1、Der p 2、Der p 3、Der p4、Der p 5、Der p 6、Der p 7、Der p 8、Der p 9、Der p 10、Der p IK Der p 14、Der p
20、Der p 21和Der p 23的屋尘螨(欧洲房尘螨))；嗜霉螨属(Euroglyphus)(例如含有至少一种或多种变应原Eur m 1、Eur m 2、Eur m 3、Eur m 4和Eur m 14的梅氏嗜霉螨(Euroglyphus maynei))。
[0156]其另外示例性来源材料是空气传播和/或可吸入颗粒，例如特别是蜚蠊目(Blattaria)的蟑螂的收获物和/或粪便，例如由下述属代表的:小蠊属(Blatella)(例如含有至少一种或多种变应原 Bla g UBla g 2、Bla g 4、Bla g 5、Bla g 6、Bla g 7 和 Blag 8的物种德国小蠊(Blattella germanica)(德国蟑螂))；和大蠊属(Periplaneta)(例如含有至少一种或多种变应原Per a 1、Per a 3、Per a 6、Per a 7、Per a 9和Per a 10的物种美洲大蠊(Periplaneta americana)(美国蟑螂))。
[0157]相应地，在本发明的一些实施方案中，空气传播的环境来源材料是选自螨属、食甜螨属、嗜鳞螨属、食酪螨属、无爪螨属、尘螨属、嗜霉螨属、小蠊属和大蠊属的螨的螨收获物和/或粪便，例如包含下述变应原中的一种或多种的螨的收获物和/或粪便:Aca s 13.Glyd 2、Lep d 2、Lep d 5、Lep d 7、Lep d 10、Lep d 13、Tyr p 2、Tyr p 3、Tyr p 10、TyrP 13λ Tyr p 24、Blo t K Blo t 2、Β1ο t 3、Β1ο t 4、Blot 5、Β1ο t 6、Β1ο t 10、Β1ο t
11、Β1οt 12、Β1ο t 13、Β1ο t 19、Β1ο t 21、Der f KDer f 2、Der f 3、Der f 6、Der f
7、Der f 10、Der f IKDerf 13、Der f 14、Der f 15、Der f 16、Der f 17、Der f 18、Derf 22 λ Derm KDer p KDer p 2、Der p 3、Der p 4、Der p 5、Der p 6、Der p 7、Der p 8、Der p 9、Der p 10、Der p 11、Der p 14、Der p 20、Der p 21、Der p 23、Eur m 1、Eur m2λ Eur m 3、Eur m 4、Eur m 14、Bla g K Bla g 2、Bla g 4、Bla g 5、Bla g 6、Bla g 7、Bla g 8、Per a 1、Per a 3、Per a 6、Per a 7、Per a 9 和 Per a 10。
[0158]在其有利实施方案中，空气传播的环境来源材料是选自螨属、食甜螨属、嗜鳞螨属和食酪螨属的仓储螨的仓储螨收获物和/或粪便，例如包含下述变应原中的一种或多种的仓储蝴收获物和 / 或类便:Aca sl3、Gly d 2、Lep d 2、Lep d 5、Lep d 7、Lep d 10 和 Lepd 13、Tyrp 2、Tyr p 3、Tyr p 10、Tyr p 13 和 Tyr p 24。
[0159]在其另外有利实施方案中，空气传播的环境来源材料是选自无爪螨属、尘螨属和嗜霉螨属的房尘螨的收获物和/或粪便，例如包含下述变应原中的一种或多种的房尘螨的收获物和 / 或粪便:Blo t UBlo t 2、Blo t 3、Blo t 4、Blo t 5、Blo t 6、Blo t 10、Blot IKBlo t 12、Blo t 13、Blo t 19、Blo t 21、Der f KDer f 2、Der f 3、Der f 6、Derf 7、Der f 10、Der f ll、Der f 13、Der f 14、Der f 15、Der f 16、Der f 17、Der f 18、 Der f 22、Der m l、Der p l、Der p 2、Der p 3、Der p 4、Der p 5、Der p 6、Der p 7、Der p 8、Der p 9、Der p 10、Der p ll、Der p 14、Der p 20、Der p 21、Der p 23、Eur m l、Eur m 2、Eur m 3、Eur m 4 和 Eur m 14。
[0160]在其另外有利实施方案中，空气传播的环境来源材料是选自小蠊属和大蠊属的蟑 螂的收获物和/或粪便，例如包含下述变应原中的一种或多种的蟑螂的收获物和/或粪便: Bla g l、Bla g 2、Bla g 4、Bla g 5、Bla g 6、Bla g 7、Bla g 8、Per a K Per a 3、Per a 6、Per a 7、Per a 9 和 Per a 10。
[0161]应当理解以如上所述的螨收获物和/或螨粪便形式的空气传播的环境来源材料 在呼吸道超敏性免疫反应的治疗或预防性治疗中特别相关，在所述实施方案中， 抗原优选 与选自下述变应原中的一种或多种或所有无关：Aca s 13、Gly d 2、Lep d 2、Lep d 5、Lep d 7、Lep d 10、Lep d 13、Tyr p 2、Tyr p 3、Tyr p 10、Tyr p 13、Tyr p 24、Blot l、Blo t 2、Blo t 3、Blo t 4、Blo t 5、Blo t 6、Blo t 10、Blo t IK Bio t 12、Blo t 13、Blo t 19、Blo t 21、Der f l、Der f 2、Der f 3、Derf 6、Der f 7、Der f 10、Der f IK Der f 13^Der f 14^Der f 15^Der f 16^Der f 17^Der f 18^Der f 22^Der m KDer p KDer p 2、Der p3、Der p 4、Der p 5、Der p 6、Der p 7、Der p 8、Der p 9、Der p 10、Der p 11、 Der p 14、Der p 20、Der p 21、Der p 23^ Eur m l、Eur m2^Eur m 3、Eur m 4、Eur m 14、 Bla g l、Bla g 2、Bla g 4、Bla g 5、Bla g 6、Bla g 7、Bla g 8、Per a K Per a 3、Per a 6、Per a 7、Per a 9和Per a 10，并且优选地其中抗原可得自或可衍生自所述螨属的所 述收获物和/或粪便。
[0162]环境来源材料包括空气传播的环境来源材料的再进一步例子是衍生自主要分类 群动物界脊索动物门的材料，例如毛屑、毛发、唾液、大便或其他分泌物。此类材料的代表 性例子衍生自属于Carminora的属，例如犬属（Canis)(例如含有至少一种或多种变应原 Can f l、Can f 2、Can f 3、Can f 4、Can f 5 和 Can f 6 的物种家犬（Canis familiaris) (犬)）；猫属（Felis)(例如含有至少一种或多种变应原Fel d l、Fel d 2、Fel d 3、Fel d 4、Fel d 5w、Fel d 6w、Fel d 7 和 Fel d 8 的物种家猫（Felis domesticus)(猫）。其进 一步代表性例子是属于奇蹄目的物种的材料，例如毛屑、毛发、唾液、大便或其他分泌物，例 如马属（Equus)(例如含有至少一种或多种变应原Equ c l、Equ c 2、Equ c 3、Equ c 4和 Equ c 5 的物种马（Equus caballus)(驯养马））。
[0163]相应地,在本发明的一些实施方案中，环境来源材料包括其空气传播的材料是犬 属、猫属或马属的动物的毛屑、毛发、唾液或大便，例如包含下述变应原中的一种或多种的 毛屑、毛发、唾液或大便：Canf l、Can f 2> Can f 3> Can f 4> Can f 5> Can f 6、Fel d 1、 Fel d 2、Fel d 3、Fel d 4、Fel d 5w> Fel d 6w> Fel d 7、Fel d 8、Equ c l、Equc 2、Equ c 3、Equ c 4 和 Equ c 5。
[0164]因此，应当理解在有利实施方案中，本发明涉及有此需要的个体中的呼吸道超敏 性免疫反应的治疗或预防性治疗，其中在个体暴露于包含所述变应原的分类群动物界节肢 动物门的动物(例如犬属、猫属或马属）的毛发、毛屑、唾液或大便后，通过变应原触发免疫 应答；并且优选地其中抗原与在个体中触发超敏性免疫应答的变应原无关(例如与选自Can f l、Can f 2,Can f 3,Can f 4,Can f 5,Can f 6,Fel d l、Fel d 2,Fel d 3,Fel d 4、Fel d 5w、Fel d 6w、Fel d 7、Feld 8、Equ c KEqu c 2、Equ c 3、Equ c 4 和 Equ c 5 的一种或多种或所有变应原无关)；并且优选地其中抗原可得自或可衍生自所述动物属的所述毛发、毛屑、唾液或大便。
[0165]环境来源材料包括其空气传播的材料的再进一步例子是衍生自主要分类群真菌界子囊菌纲的孢子或颗粒。此类材料的一般例子衍生自属于Capnodialis的属，例如枝孢菌属(Cladosporium)(例如含有至少一种或多种变应原Cla c 9和Cla c 14的物种枝孢芽枝菌(Cladosporium cladosporioides);含有至少一种或多种变应原 Cla h 2、Cla h 5、Cla h 6、Cla h 7、Cla h 8、Cla h 9、Cla h 10 和 Cla h 12 的草本枝抱菌(Cladosporiumherbarum))。其进一步例子是属于散囊菌目的属，例如曲霉属(Aspergillus)(例如含有至少变应原Aspfl 13的物种黄曲霉(aspergillus fIavus)(真菌);含有至少一种或多种变应原 Asp f KAsp f 2、Asp f 3、Asp f 4、Asp f 5、Asp f 6、Aspf 7、Asp f 8、Asp f 9、Asp f 10、Asp f IUAsp f 12、Asp f 13、Asp f 15、Asp f 16、Asp f 17、Asp f 18、Asp f 22、Aspf 23、Asp f 27、Aspf 28、Asp f 29 和 Asp f 34 的烟曲霉(Aspergillus fumigatus)(真菌)；含有至少一种或多种变应原Asp n 14、Asp η 18和Asp η 25的黑曲霉(Aspergillusniger);含有至少一种或多种变应原Asp ο 13和Asp ο 21的米曲霉(Aspergillusoryzae);含有至少变应原Asp v 13的杂色曲霉(Aspergillus versicolor));例如青霉属(Penicillium)(例如含有至少一种或多种变应原Pen b 13和Pen b 26的物种短密青霉(Penicillium brevicompactum);含有至少一种或多种变应原 Pen ch 13、Pen ch 18、Pench 20、Pen ch 31、Pen ch 33 和 Pen ch 35 的产黄青霉(Penicillium chrysogenum);含有至少一种或多种变应原 Pen c 3、Pen c 13、Pen c 19、Pen c 22、Pen c 24 ；Pen c 30和Pen c 32的桔青霉(Penicillium citrinum);和含有至少变应原Pen ο 18的草酸青霉(Penicillium oxalicum))?其进一步例子是属于肉座菌目的属，例如镰刀菌属(Fusarium)(例如含有至少一种或多种变应原Fus c I和Fus c 2的物种大刀镰刀菌(Fusariumculmorum)(N.A.);包含至少变应原的 Sta c 3 的纸葡萄穗霉(Stachybotrys chartarum))。其再进一步例子是属于格孢菌目的属，例如链格孢属(Alternaria)(例如含有至少一种或多种变应原 Alt a K Alt a 3、Alt a 4、Alt a 5、Alt a 6、Alt a 7、Alt a 8、Alt a 10、Alt a 12和Alt a 13的物种互链格孢菌(Alternaria alternata)(链格孢腐烂真菌))。其进一步例子是属于酵母菌目的属，例如假丝酵母属(Candida)(例如含有至少一种或多种变应原Cand a I和Cand a 3的物种白色假丝酵母(Candida albicans)(酵母)和含有至少变应原Cand b 2的博伊丁假丝酵母(Candida boidinii)(酵母)。
[0166]相应地，在本发明的一些实施方案中，来源材料衍生自枝孢菌属、曲霉属、青霉属、链格孢属和假丝酵母属，例如枝孢菌属、曲霉属、青霉属、链格孢属和假丝酵母属的属的酵母、霉菌或真菌。随后在本发明的一些实施方案中，来源材料是包含下述变应原中的一种或多种的酵母、霉菌或真菌:Cla c 9m Cla c 14、Cla h 2、Cla h 5、Cla h 6、Cla h 7、Clah 8、Cla h 9、Cla h 10、Cla h 12.Asp fI 13、Asp f KAsp f 2、Asp f 3、Asp f 4、Aspf 5、Asp f 6、Asp f 7、Asp f 8、Asp f9、Asp f 10、Asp f 11、Asp f 12、Asp f 13、Aspf 15λAsp f 16λAspf 17、Asp f 18、Asp f 22、Asp f 23、Asp f 27、Asp f 28、Asp f 29、Asp f 34、Asp n 14、Asp n 18、Asp n 25 ；Asp o 13、Asp o 21、Pen b 13、Pen b 26、Pench 13λPen ch 18、Pen ch 20、Pen ch 31、Pen ch 33、Pen ch 35、Pen c 3、Pen c 13、Penc 19、Pen c 22、Pen c 24 ；Pen c 30、Pen c 32、Pen o 18、Fus c KFus c 2、Alt a KAlta 3、Alt a 4、Alt a 5、Alt a 6、Alt a 7、Alt a 8、Alt a 10、Alt a 12、Alt a 13Λ Canda 1、Cand a 3 和 Cand b 2。
[0167]相应地，应当理解在有利实施方案中，有此需要的个体中的呼吸道超敏性免疫应答的治疗或预防性治疗，其中在个体暴露于选自枝孢菌属、曲霉属、青霉属、链格孢属或假丝酵母属的酵母、霉菌或真菌后，通过变应原触发免疫应答；优选地其中抗原与在个体中触发超敏性免疫应答的变应原无关(例如与选自Cla c 9m Cla c 14、Cla h 2、Cla h 5、Clah 6、Cla h 7、Cla h 8、Cla h 9、Cla h 10、Cla h 12.Asp fl 13^ Asp f UAsp f 2、Aspf 3、Asp f 4、Asp f 5、Asp f 6、Asp f 7、Asp f 8、Asp f 9、Asp f 10、Asp f IK Asp f
12、Aspf 13、Asp f 15、Asp f 16、Asp f 17、Asp f 18、Asp f 22、Asp f 23、Asp f 27、Asp f 28、Asp f 29、Asp f 34、Asp n 14、Asp n 18、Asp n 25 ；Asp o 13、Asp o 21、Pen b
13、Penb 26、Pen ch 13、Pen ch 18、Pen ch 20、Pen ch 31、Pen ch 33、Pen ch 35、Penc 3、Pen c 13、Pen c 19、Pen c 22、Pen c 24 ；Pen c 30、Pen c 32、Pen o 18、Fus c 1、Fus c 2、Alt a K Alt a3、Alt a 4、Alt a 5、Alt a 6、Alt a 7、Alt a 8、Alt a 10、Alta 12、Alt a 13、Cand a 1、Cand a 3和Cand b 2的一种或多种或所有变应原无关)，优选地，其中无关抗原可得自或可衍生自所述酵母、霉菌或真菌属。
[0168]环境来源材料包括其空气传播的材料的再进一步例子是衍生自植物和树的材料，例如空气传播的颗粒和/或可吸入颗粒，例如特别是衍生自主要分类群松柏纲的花粉。属于这个组的材料的代表性例子是属于松柏目(Corniferales)的属，例如扁柏属(Chamaecyparis)(例如含有至少一种或多种变应原Cha ο I和Cha ο 2的物种日本扁柏(Chamaecyparis obtusa)(日本扁柏))；例如柳杉属(Cryptomeria)(例如含有至少一种或多种变应原Cry j I和Cry j 2的物种日本柳杉(Cryptomeria japonica)(日本雪松))；例如柏木属(Cupressus)(例如含有至少变应原Cup a I的物种亚利桑那柏木(Cupressus arizon ica)柏木)；含有至少一种或多种变应原Cup s I和Cup s 3的地中海柏木(Cupressus sempervirens)(常见柏木)；例如刺柏属(Juniperus)(例如含有至少一种或多种变应原Jun a 1、Jun a 2和Jun a 3的物种北美圆柏(Juniperus ashei)(山雪松))；含有至少变应原Jun ο 4的酸刺柏(Juniperus oxycedrus)(刺桧)；含有至少变应原Jun s I的Juniperus sabinoides (山雪松),和含有至少一种或多种变应原Jun v I和Jun V 3 的铅笔柏(Juniperus virginiana)(东方铅笔柏))。
[0169]环境来源材料的再进一步例子是植物和树的材料，例如空气传播的颗粒和/或可吸入颗粒，例如特别是衍生自主要分类群植物界百合纲的花粉。属于这个组的属的代表性例子是属于禾本目的属，例如黄花茅属(Anthoxanthum)(例如含有至少变应原Ant ο I的物种黄花茅(Anthoxanthum odoratum)(黄花草))；狗牙根属(Cynodon)(例如含有至少一种或多种变应原 Cyn d 1> Cyn d 7> Cyn d 12> Cynd 15 > Cyn d 22w> Cyn d 23 和 Cyn d 24的物种狗牙根(Cynodon dactylon)(百慕大草))；例如鸭茅属(Dactylic)(例如含有至少一种或多种变应原Dac g UDac g 2、Dac g 3、Dac g 4和Dac g 5的物种鸭茅(Dactylisglomerata)(果园草))；例如羊茅属(Festuca)(例如含有至少变应原Fes p 4的物种草甸羊茅(Festuca pratensis)(草甸羊茅))；例如绒毛草属(Holcus)(例如含有至少一种或多种变应原Hol I I和Hol I 5的物种绒毛草(Holcus Ianatus)(绒毛草))；例如大麦属(Hordeum)(例如含有至少一种或多种变应原Hor v I和Hor v 5的物种大麦(HordeumvuIgare)(大麦));例如黑麦草属(Lolium)(例如含有至少一种或多种变应原Lol p ULolP 2、Lol P 3、Lol p 4、Lol p 5 和 Lol p 11 的物种黑麦草(Lolium perenne)(黑麦草))；例如稻属(Oryza)(例如含有至少变应原Ory s I的物种水稻(Oryza sativa)(稻));例如梯牧草属(例如含有至少一种或多种变应原Phl P UPhl P 2,Phl P 4,Phl p 5,Phl p 6、Phl P 7、Phl P ll、Phl P 12和Phl p 13的物种猫尾草(梯牧草))；例如早熟禾属(Poa)(例如含有至少一种或多种变应原Poa P I和Poa p 5的物种早熟禾(Poa pratensis)(肯塔基早熟禾))；例如黑麦属(Secale)(例如含有至少一种或多种变应原Sec c K Sec c 5和Sec c 20的物种黑麦(Secale cereale)(黑麦));例如高粱属(Sorghum)(例如含有至少变应原Sor h I的物种假高粱(Sorghum halepense)(约翰逊草));例如小麦属(Triticum)(例如含有至少一种或多种变应原(Tri a 15,Tri a 21、Tri a 27,Tri a 28,Tri a 29,Tria 30、Tri a 31、Tri a 32、Tri a 33、Tri a 34 和 Tri a 35 的小麦(Triticum aestivum)(小麦));和例如玉蜀黍属(Zea)(例如含有至少一种或多种变应原Zea m I和Zea m 12的物种玉蜀黍(Zea mays)(玉蜀黍))。
[0170]环境来源材料的进一步例子是植物和树的材料，例如空气传播的颗粒和/或可吸入颗粒，例如特别是衍生自主要分类群植物界木兰纲的花粉。这个组的代表性例子是属于菊目的属，例如豚草属(Ambrosia)(例如含有至少一种或多种变应原Amb a 1、Amb a 2、Amb a 3、Amb a 4、Amb a 5、Amb a 6、Amb a 7、Amb a 8、Amb a 9 和 Amb a 10 的物种膝草(Ambrosia artemisiifolia)(短豚草)；含有至少变应原Amb p 5的裸穗猪草(Ambrosiapsilostachya)(西方豚草)；含有至少变应原Amb t 5的三裂叶豚草(Ambrosia trifida)(巨豚草));例如蒿属(Artemisia)(例如含有至少一种或多种变应原Art v UArt v 2、Art
V3、Art V 4、Art v 5 和 Art v 6 的物种北艾(Artemisia vulgaris)(艾蒿))；和例如向日葵属(Helanthus)( 例如含有至少一种或多种变应原Hel a 1、Hel a 2和Hel a 3的物种向日葵(Helianthus annuus)(向日葵)。这个组的另外代表性例子是属于山毛榉目的属，例如棺木属(Alnus)(例如含有至少一种或多种变应原Aln g I和Aln g 4的棺木(Alnusglutinosa)(棺木))；例如桦木属(Betula)(例如含有至少一种或多种变应原Bet V 1、Bet V 2、Bet V 3、Bet V 4、Bet V 6 和 Bet V 7 的物种抚皮样(Betula verrucosa)(样木))；例如榛属(Corylus)(例如含有至少变应原Cor a 10的欧洲榛(Corylus avellana)(榛));这个组的另外代表性例子是属于唇形目的属，例如涔属(Fraxius)(例如含有至少变应原Fra e I的物种欧柊(Fraxinus excelsior)(白腊树))；例如木犀榄属(Olea)(例如含有至少一种或多种变应原 Ole e K Ole e 2、Ole e 3、Ole e 4、Ole e 5、Ole e 6、Olee 7、Ole e 8、Ole e 9、Ole e 10 和 Ole e 11 的物种油撤揽(Olea europea)(撤揽))；这个组的另外代表性例子是属于山龙眼目的属，例如悬铃木属(Platanus)(例如含有至少一种或多种变应原Pla a 1、Pla a 2和Pla a 3的物种悬铃木(Platanus acerifolia)(伦敦悬铃树))，和含有至少一种或多种变应原Pla or 1、Pla or 2和Pla or 3的法国梧桐(Platanus orientalis)(法国梧桐))。
[0171]因此，在本发明的另外有利实施方案中，来源材料是主要分类群松柏纲、植物界百合纲或植物界木兰纲的花粉，例如选自下述的属的花粉:扁柏属、柳杉属、柏木属、刺柏属、黄花茅属、狗牙根属、鸭茅属、羊茅属、绒毛草属、大麦属、黑麦草属、稻属、雀稗属(Paspalum)、||草属(Phalaris)、梯牧草属、早熟禾属、黑麦属、高粱属、小麦属、玉蜀黍属、豚草属、蒿属、桤木属、桦木属、榛属、涔属、木犀榄属和悬铃木属。
[0172]换言之，在本发明的另外有利实施方案中，来源材料是包含下述中的一种或多种变应原的花粉:Cha ο KCha o 2、Cup a KCup s KCup s 3、Jun a KJun a 2、Jun a 3、Jun o 4、Jun s 1、Jun v I 和 Jun v 3、Ant o 1、Cyn d 1、Cyn d 7、Cyn d 12、Cyn d 15、Cyn d 22w、Cyn d 23Λ Cyn d 24、Dac g KDac g 2、Dac g 3、Dac g 4、Dac g 5、Fes p 4、Hol I KHol I 5λ Hor v KHor v 5、Lol p K Lol p 2、Lol p3、Lol p 4、Lol p 5、Lol p
11、Pas n 1、Pha a 1、Pha a 5、Phl p 1、Phl p 2、Phl p 4、Phl p 5、Phl p 6、Phl p 7、Phl p ll、Phl p 12、Phl p 13、Poa p K Poa p 5、Sec c K Sec c 5、Sec c 20、Sor h 1、Tri a 15、Tri a 21、Tri a 27、Tri a 28、Tri a 29、Tri a 30、Tri a 31、Tri a 32、Tria 33、Tri a 34、Tri a 35、Zea m I Zea m 12、Amb a 1、Amb a 2、Amb a 3、Amb a 4、Amba 5、Amb a 6、Amb a 7、Amba 8、Amb a 9 和 Amb a 10 ；Amb p 5 ；Amb t 5 ；Art v 1、Art v2 λ Art V 3 λ Art v 4、Art v 5、Art v 6、Aln g KAln g 4、Bet v KBet v2、Bet v 3、BetV 4、Bet V 6、Bet v 7、Cor a 10、Fra e 1、Ole e 1、Ole e 2、Ole e 3、Ole e 4、Ole e5、01e e 6、01e e 7、01e e 8、01e e 9、01e e 10、01e e IKPla a KPla a 2、Pla a 3、Pla or 1、Pla or 2 和 Pla or 3。
[0173]相应地，本发明的一个方面涉及有此需要的个体中的呼吸道超敏性免疫应答的治疗或预防性治疗，其中在个体暴露于包含变应原的主要分类群松柏纲、植物界百合纲或植物界木兰纲的花粉(例如选自扁柏属、柳杉属、柏木属、刺柏属、黄花茅属、狗牙根属、鸭茅属、羊茅属、绒毛草属、大麦属、黑麦草属、稻属、雀稗属、薦草属、梯牧草属、早熟禾属、黑麦属、高粱属、小麦属、玉蜀黍属、豚草属、蒿属、桤木属、桦木属、榛属、涔属、木犀榄属和悬铃木属的属的花粉后，通过所述变应原触发免疫应答；优选地其中抗原与在个体中触发超敏性免疫应答的变应原无关(例如与选自Cha ο 1、Cha ο 2、Cup a 1、Cup s 1、Cup s 3、Juna 1、Jun a 2、Jun a 3、Jun o 4、Jun s 1、Jun v I 和 Jun v 3、Ant o 1、Cyn d 1、Cyn d
7、Cyn d 12、Cyn d 15、Cyn d 22w、Cyn d 23、Cyn d 24、Dac g 1、Dac g 2、Dac g 3、Dacg 4、Dac g 5、Fes p 4、Hol I KHol I 5、Hor v KHor v 5、Lol p K Lol p 2、Lol p 3、Lol p 4、Lol p 5、Lol p IKPas n KPha a KPha a 5、Phl p KPhl p 2、Phl p 4、Phlp 5、Phl p 6、Phl p 7、Phl p IKPhl p 12、Phl p 13、Poa p KPoa p 5、Sec c K Sec c5、Sec c 20、Sor h K Tri a 15、Tri a 21、Tri a 27、Tri a 28、Tri a 29、Tri a 30、Tria 31、Tri a 32、Tri a 33、Tri a 34、Tri a 35、Zea m I Zea m 12、Amb a KAmb a 2、Amba 3、Amb a 4、Amb a 5、Amb a 6、Amb a 7、Amb a 8、Amb a 9 和 Amb a 10 ；Amb p 5 ；Amb t5 ；Art V 1、Art v 2、Art v 3、Art v 4、Art v 5、Art v 6、Aln g 1、Aln g 4、Bet v 1、Bet V 2、Bet v 3、Bet v 4、Bet v 6、Bet v 7、Cor a 10、Fra e K Ole e K Ole e 2、01ee 3、01e e 4、01e e 5、01e e 6、01e e 7、01e e 8、01e e 9、01e e 10、01e e IK Pla a1、Pla a 2、Pla a 3、Pla or 1、Pla or 2和Pla or 3的一种或多种或所有变应原无关；并且优选地其中无关抗原可得自或可衍生自所述花粉。
[0174]在其优选实施方案中，来源材料是选自黄花茅属、鸭茅属、黑麦草属、梯牧草属和早熟禾属的属的草花粉，例如包含选自下述的一种或多种变应原的草花粉:Ant ο UDac g1、Dac g 2、Dac g 3、Dac g 4、Dac g 5、Lol p 1、Lol p 2、Lol p 3、Lol p 4、Lol p 5、Lol p IUPhl p UPhl p 2、Phl p 4、Phl p 5、Phl p 6、Phl p 7、Phl p IUPhl p 12、Phl p 13、Poa p I 和 Poa p 5。
[0175]在其更优选实施方案中，来源材料是选自桕木属、剌桕属、桤木属、桦木属和木犀榄属的属的杂草花粉，例如包含选自下述的一种或多种变应原的树花粉:Cup a 1、Cup s1、Cup s 3、Jun a 1、Jun a 2、Jun a 3、Jun o 4、Jun s 1、Jun v I 和 Jun v 3、Aln g 1、Aln g 4、Bet v K Bet v 2、Bet v 3、Bet v 4、Bet v 6、Bet v 7、01e e K Ole e 2、01ee 3、01e e 4、01e e 5、01e e 6、01e e 7、01e e 8、01e e 9、01e e 10 和 Ole e 11。
[0176]在其更优选实施方案中，来源材料是选自豚草属和蒿属的属的树花粉，例如包含选自下述的一种或多种变应原的杂草花粉:Amb a UAmb a 2、Amb a 3、Amb a 4、Amb a 5、Amb a 6、Amb a 7 ΛAmba 8、Amb a 9 和 Amb a 10 ；Amb p 5 ；Amb t 5 ；Art v KArt v 2、Art
V3、Art V 4、Art v 5 和 Art v 6。
[0177]环境来源材料的再进一步的一般例子是材料，例如衍生自主要分类群动物界节肢动物门的毒液、唾液或其他分泌物。其代表性例子是衍生自双翅目的材料，例如伊蚊属(Aedes)的蚊子(例如含有至少一种或多种变应原Aed a 1、Aed a 2和Aed a 3的物种埃及伊蚊(Aedes aegypti)(黄热病蚊)，例如摇蚊属(Chironomus)的蚋(例如含有至少变应原Chi k 10的花翅摇蚊(Chironomus kiiensis)和含有至少一种或多种变应原Chi t KChit 2、Chi t 3、Chi t 4、Chi t 5、Chi t 6、Chi t 7、Chi t 8和Chi t 9 的摇蚊(Chironomusthummi thummi))。其再进一步的代表性例子是属于膜翅目的属和物种的毒液、唾液或其他分泌物，例如下述属的蜜蜂:蜜蜂属(Apis)(例如含有至少变应原Api c I的东方蜜蜂(Apis cerana)(东方蜜蜂)；含有至少变应原Api d I的西方蜜蜂(Apis dorsata)(大蜜蜂)；含有至少一种或多种 变应原 Api m UApi m 2、Api m 3、Api m 4、Api m 5、Api m 6、Api m 7、Api m 8、Api m 9、Api m 10 和 Api m 11 的意大利蜜蜂(Apis mellifera)(蜜蜂))，Bombus (熊蜂属)(例如含有至少一种或多种变应原Bom p I和Bom p 4的物种熊蜂(Bombus pennsylvanicus)(大黄蜂));含有至少一种或多种变应原Bom t I和Bom t 4的欧洲熊蜂(Bombus terrestris)(大黄蜂)；长黄胡蜂属(Dolichovespula)(例如含有至少变应原Dol a 5的物种长黄胡蜂(Dolichovespula arenaria)(黄蜂));含有至少一种或多种变应原 Dol m 1、Dol m 2 和 Dol m 5 的 Dolichovespula maculata (白脸大黄蜂))；例如马蜂属(Polistes)(例如含有至少一种或多种变应原Pol a UPol a 2和Pol a 5的物种Polistes annularis (黄蜂);含有至少一种或多种变应原Pol d KPol d 4和Pol d 5的Polistes dominulus (地中海纸巢蜂);含有至少一种或多种变应原Pol e UPol e 4和Pol e 5 的 Polistes exclamans (黄蜂)；含有至少变应原 Pol f 5 的 Polistes fuscatus(黄蜂)；含有至少一种或多种变应原Pol g I和Pol g 5的Polistes gallicus (黄蜂)；含有至少变应原Pol m 5的Polistes metricus (黄蜂));例如Polybia (例如含有至少变应原Poly P I的物种Polybia paulista (黄蜂)；含有至少变应原Poly s 5的Polybiascutellaris (黄蜂)；例如胡蜂属(Vespa)(例如含有至少一种或多种变应原Vesp c I和Vesp c 5的物种黄边胡蜂(Vespa crabro)(欧洲大黄蜂);含有至少一种或多种变应原Vespma 2和Vesp ma 5的大胡蜂(Vespa magnifica)(大黄蜂)；含有至少一种或多种变应原Vesp m I和Vesp m 5的金环胡蜂(Vespa mandarinia)(巨大亚洲大黄蜂))，例如黄胡蜂属(Vespula)(例如含有至少变应原Ves f 5的物种Vespula flavopilosa (小黄蜂)；含有至少变应原Ves g 5的德国黄胡蜂(Vespula germanica)(小黄蜂)；含有至少一种或多种变应原Ves m 1、Ves m 2和Ves m 5的额斑黄胡蜂(Vespula maculifrons)(小黄蜂);含有至少变应原Ves P 5的Vespula pensylvanica (小黄蜂);含有至少一种或多种变应原Ves s I 和 Ves s 5 的 Vespula squamosa (小黄蜂);含有至少变应原 Ves vi 5 的 Vespulavidua (胡蜂)；和含有至少一种或多种变应原Ves v 1、Ves v 2、Ves v 3和Ves v 5的Vespul a vulgaris (小黄蜂)。
[0178]相应地，在本发明的一些实施方案中，环境来源材料是蜜蜂属、熊蜂属、长黄胡蜂属、马蜂属、Polybia、胡蜂属和黄胡蜂属的蜂的毒液和/或唾液和/或另一种分泌物。以蜂的毒液和/或唾液和/或另一种分泌物形式的此类来源材料包含下述变应原中的一种或多种:Api c 1、Api d I ；Api m 1、Api m 2、Api m 3、Api m 4、Api m 5、Api m 6、Api m 7、Api m 8λApi m 9、Api m 10、Api m IK Bom p KBom p4 ；Bom t KBom t 4、Dol a 5、Dolm 1、Dol m 2、Dol m 5、Pol a 1、Pol a 2 和 Pol a 5、Pol d 1、Pol d 4、Pol d 5、Pol eKPol e 4 和 Pol e 5、Pol f 5 ；Pol g KPol g 5、Poly p KPoly s 5 ；Vesp c KVesp c
5、Vesp ma 2、Vesp ma 5、Vesp m 1、Vesp m 5、Ves g 5、Ves m 1、Ves m 2、Ves m 5 ；Vesp 5 ；Ves s 1、Ves s 5 ；Ves vi 5 ；Ves v 1、Ves v 2、Ves v 3 和 Ves v 5。
[0179]因此，应当理解在有利实施方案中，本发明涉及有此需要的个体中的皮肤超敏性免疫应答和/或过敏性反应的治疗或预防性治疗，其中在个体暴露于包含变应原的主要分类群动物界节肢动物门(蜜蜂属、熊蜂属、长黄胡蜂属、马蜂属、Polybia、胡蜂属和黄胡蜂属)的毒液后，通过所述变应原触发免疫应答，并且其中抗原与在个体中触发超敏性免疫应答的变应原无关(例如与选自 Api c UApi d I ；Api m UApi m 2、Api m 3、Api m 4、Apim 5、Api m 6、Api m 7、Api m 8、Api m 9、Api m 10、Api m 11、Bom p 1、Bom p 4 ；Bom tI λ Bom t 4、Dol a 5、Dol m KDol m 2、Dol m 5、Pol a K Pol a 2 和 Pol a 5、Pol d 1、Pol d 4、Pol d 5、Pol e 1、Pol e 4 和 Pol e 5、Pol f 5 ；Pol g 1、Pol g 5、Poly p 1、Poly s 5 ；Vesp c K Vesp c 5、Vesp ma 2、Vesp ma 5、Vesp m K Vesp m 5、Ves g 5、Vesm KVes m 2、Ves m 5 ；Ves p 5 ；Ves s KVes s 5 ；Ves vi 5 ；Ves v KVes v 2、Ves v 3和Ves V 5的一种或多种或所有变应原无关)，并且可得自或可衍生自所述蜜蜂属的所述蜂毒。
[0180]环境来源材料的再进一步例子是材料，例如特别是衍生自主要分类群植物界木兰纲的树的树胶或包含此类树胶的产品，特别是属于金虎尾目(Malpighiales)的属，例如橡胶树属(Hevea)(例如含有至少一种或多种变应原Hev b 1、Hev b 2、Hev b 3、Hev b 4、Hev b、5、Hev b 6、Hev b 7、Hev b 8、Hev b 9、Hev b 10、Hev b 11、Hev b 12、Hev b 13和Hev b 14的物种巴西橡胶树(Hevea brasiliensis)(帕拉橡胶树)(乳胶)。
[0181]因此，应当理解在有利实施方案中，本发明涉及有此需要的个体中的皮肤超敏性免疫应答的治疗或预防性治疗，其中免疫应答通过衍生自包含所述变应原的橡胶树属的树胶或包含此类树胶的产品触发，优选其中抗原与在个体中触发超敏性免疫应答的变应原无关(例如与含有至少一种或多种变应原Hev b 1、Hev b 2、Hev b 3、Hev b 4、Hev b、5、Hevb 6、Hev b 7>Hev b 8、Hev b 9>Hev b 10、Hev b ll>Hev b 12>Hev b 13 和 Hev b 14 的至少一种或多种变应原无关；优选地其中无关抗原可得自或可衍生自所述属的所述树胶。
[0182]饮食来源材料的一般例子是衍生自主要分类群动物界节肢动物门的食物成分或包含此类成分的任何食物。代表性例子是衍生自属于十足目(Decapoda)的属的食物成分或食物，例如虾或含虾食物，其中虾是卤虫属(Artemia)(例如含有至少变应原Art fr 5的物种齒虫(Artemia franciscana)(海奸)；褐奸属(Crangon)(例如含有至少一种或多种变应原 Cra c 1、Cra c 2、Cra c 4、Cra c 5、Cra c 6 和 Cra c 8 的物种揭虫下(Crangoncrangon)(北海奸));滨对奸属(Litopenaeus)(例如含有至少一种或多种变应原Lit v 1、Lit V 2、Lit V 3 和 Lit v 4 的物种凡纳滨对奸(Litopenaeus vannamei)(白奸))；新对虫下属(Metapenaeus)(例如含有至少变应原Met e I的刀额新对奸(Metapenaeus ensis)(虫下))；对奸属(Penaeus)(例如含有至少变应原Pen a I的物种棕奸(Penaeus aztecus)(虫下);含有至少变应原Pen i I的印度对奸(Penaeus indicus)(奸);含有至少一种或多种变应原 Pen m l>Pen m 2、Pen m 3、Pen m 4 和 Pen m 6 的斑节对奸(Penaeus monodon)(黑虎虫下))。进一步的代表性例子是螯龙奸属(Homarus)(例如含有至少一种或多种变应原Homa KHom a 3和Hom a 6的物种美洲海螯奸(Homarus americanus)(美洲大螯奸));例如龙虫下属(Panulirus)(例如含有至少变应原Pan s I的物种中国龙奸(Panulirus stimpsoni)(龙虾))的龙虾或含龙虾食物。
[0183]饮食来源材料的另外一般例子是衍生自主要分类群植物界百合纲的食物成分或包含此类成分的任何食物。饮食来源材料的一般例子是主要分类群植物界百合纲的谷物或含谷物食物，例如属于禾本目的属，例如大麦属(例如含有至少一种或多种变应原Hor V
12、Hor V 15、Hor v 16、Hor v 17和Hor v 21的物种大麦(大麦))；例如稻属(例如含有至少变应原Ory s 12的物种水稻(稻))；例如黑麦属(例如含有至少变应原Sec c 20的物种黑麦(黑麦))；例如小麦属(例如含有至少一种或多种变应原Tri a 12、Tri a 14、Tri a
18、Tri a 19、Tri a 21、Tri a 25、Tri a 26 和 Tri a 36 的小麦(小麦))；例如玉蜀黍属(例如含有至少一种或多种变应原Zea m 14和Zea m 25的物种玉蜀黍(玉蜀黍))。
[0184]饮食来源材料的另 外一般例子是衍生自主要分类群植物界木兰纲的食物成分或包含此类成分的任何食物。饮食来源材料的另外一般例子是属于豆目(Fabales)的坚果或含坚果食物,例如山毛榉目的落花生属(Arachis)(例如含有至少一种或多种变应原Ara hl>Ara h 2>Ara h 3>Ara h 4>Ara h 5、Ara h 6、Ara h 7、Ara h 8、Ara h 9、Ara h 10 和Ara h 11的物种落花生(Arachis hypogaea)(花生)),例如榛属(例如含有至少一种或多种变应原 Cor a 1、Cor a 2、Cor a 8、Cor a 9、Cor a 11 > Cor a 12、Cor a 13 和 Cor a 14的物种(欧洲榛(榛)));例如胡桃属(Juglans)(例如含有至少一种或多种变应原Jug η I和Jug η 2的物种黑胡桃(Juglans nigra)(黑胡桃));含有至少一种或多种变应原Jug r 1、Jug r 2、Jug r 3、Jug r 4的核桃(Juglans regia)(胡桃))。另外更多代表性例子是蔷薇目(rosales)的坚果或含坚果食物,例如李属(Prunus)(例如含有至少一种或多种变应原Pru du 3、Pru du 4、Pru du 5 和 Pru du 6 的物种扁桃(Prunus dulcis)(扁桃))。另外更多代表性例子是无患子目(sapindales)的坚果或含坚果食物,例如腰果属(Anacardium)(例如含有至少一种或多种变应原Ana ο 1、Ana ο 2和Ana ο 3的物种腰果(Anacardiumoccidentale)(腰果)；例如黄连木属(Pistacia)(例如含有至少一种或多种变应原Pis V1> Pis V 2> Pis V 3> Pis V 4 和 Pis V 5 的物种开心果(Pistacia vera)(阿月浑子)。
[0185]饮食来源材料的另外一般例子是衍生自主要分类群植物界木兰纲的食物成分或包含此类成分的任何食物。例子是属于豆目的属的豆或含豆食物，例如大豆属(Glycine)(例如含有至少一种或多种变应原Gly m 1、Gly m 2、Gly m 3、Gly m 4、Gly m 5 and、Glym 6的物种黄豆(Glycine max)(大豆))。
[0186]饮食来源材料的另外一般例子是牛乳或含乳食物，例如包含牛乳的变应原例如牛乳的酪蛋白和/或β_乳球蛋白的饮食来源材料。
[0187]饮食来源材料的另外一般例子是鸡蛋白或含鸡蛋白食物，例如包含鸡蛋白的卵白蛋白、卵类粘蛋白的饮食来源材料。
[0188]饮食来源材料的另外一般例子是鱼或含鱼食物，例如包含鱼的变应原M的饮食来源材料。
[0189]因此，在本发明的有利实施方案中，饮食来源材料是食物成分，包括包含食物成分的食物，例如食物成分衍生自选自大麦属、稻属、黑麦属、小麦属、玉蜀黍属、落花生属、榛属、胡桃属、李属、腰果属、黄连木属和大豆属的属。
[0190]换言之，在本发明的另外有利实施方案中，饮食来源材料是食物成分，包括包含食物成分的食物，其中食物成分包含下述变应原中的一种或多种:Hor V 12、Hor v 15、Hor v 16、Hor V 17、Hor v 21、Ory s 12、Sec c 20、Tri a 12、Tri a 14、Tri a 18、Tri a 19、Tri a 21、Tri a 25、Tri a 26、Tri a 36、Zea m 14、Zea m 25、Ara h 1、Ara h 2、Ara h3、Ara h 4、Ara h 5、Ara h 6、Ara h 7、Ara h 8、Ara h 9、Ara h 10、Ara h 11、Cor a 1、Cor a 2、Cor a 8、Cor a 9、Cor a 11、Cor a 12、Cor a 13、Cor a 14、Jug n 1、Jug n 2、Jug r 1、Jug r 2、Jug r 3、Jug r 4、Pru du 3、Pru du 4、Pru du 5、Pru du 6、Ana o 1、Ana o 2 λ Ana o 3、Pis v KPis v 2、Pis v 3、Pis v 4、Pis v 5、Gly ml、Gly m 2、Gly m
3、Gly m 4、Gly m 5 和 Gly m 6。
[0191]在另外代表性实施方案中，饮食来源材料是牛乳、含乳食物、鸡蛋白、含鸡蛋白食物、鱼或含鱼食物，例如包含牛乳的酪蛋白、牛乳的乳球蛋白、鸡蛋白的卵白蛋白、鸡蛋白的卵类粘蛋白和鱼的变应原M中的一种或多种或所有变应原的饮食来源材料。
[0192]在其优选实施方案中，饮食来源材料是选自大麦属、稻属、黑麦属、小麦属和玉蜀黍属的属的谷物或含谷物食物，例如包含选自下述的变应原中一种或多种的谷物或含谷物食物:Hor V 12、Hor v 15、Hor v 16>Hor v 17、Hor v 21 >Ory s 12、Sec c 20、Tri a 12、Tri a 14、Tri a 18、Tri a 19、Tri a 21、Tri a 25、Tri a 26、Tri a 36、Zea m 14 和 Zeam 25。
[0193]在其另外优选实施方案中，来源材料是选自落花生属、榛属、胡桃属、李属、腰果属和黄连木属的属的坚果或含坚果食物，例如包含选自下述的变应原中的一种或多种的坚果或含坚果食物:Ara h KAra h 2、Ara h 3、Ara h 4、Ara h 5、Ara h 6、Ara h 7、Ara h 8、Ara h 9、Ara h 10、Ara h 11、Cor a 1、Cor a 2、Cor a 8、Cor a 9、Cor a 11、Cor a 12、Cor a 13、Cor a 14、Jug n 1、Jug n 2、Jug r 1、Jug r 2、Jug r 3、Jug r 4、Pru du 3、Pru du 4、Pru du 5、Pru du 6、Ana o 1、Ana o 2、Ana o 3、Pis v 1、Pis v 2、Pis v 3、Pis V 4 和 Pis V 5o
[0194]在其另外优选实施方案中，来源材料是大豆属的豆或含豆食物，例如包含变应原Gly m 1、Gly m 2、Gly m 3、Gly m 4、Gly m 5和Gly m 6中的一种或多种的豆或含豆食物。
[0195]应当理解在有利实施方案中，本发明涉及有此需要的个体中的胃肠道超敏性免疫应答的治疗或预防性治疗，其中免疫应答通过包含所述变应原的饮食来源材料的变应原触发，优选地其中饮食来源材料衍生自下述属，例如包含衍生自选自下述属的属的食物成分或包含食物成分的产品:大麦属、稻属、黑麦属、小麦属、玉蜀黍属、落花生属、榛属、胡桃属、李属、腰果属、黄连木属和大豆属；优选地其中抗原与在个体中触发超敏性免疫应答的变应原无关(例如选自 Hor V 12、Hor v 15、Hor v 16、Hor v 17、Hor v 21、Ory s 12、Sec c
20、Tri a 12、Tri a 14、Tri a 18、Tri a 19、Tri a 21、Tri a 25、Tri a 26、Tri a 36、Zea m 14、Zea m 25、Ara h1、Ara h 2、Ara h 3、Ara h 4、Ara h 5、Ara h 6、Ara h 7、Ara h 8、Ara h 9、Ara h 10、Ara h 11、Cor a 1、Cor a 2、Cor a 8、Cor a 9、Cor a 11、Cor a 12、Cor a 13、Cor a 14、Jug n 1、Jug n 2、Jug r 1、Jug r 2、Jug r 3、Jug r 4、Pru du 3、Pru du 4、Pru du 5、Pru du 6、Ana o 1、Ana o 2、Ana o 3、Pis v 1、Pis v 2、Pis V 3、Pis V 4、Pis v 5、Gly m 1、Gly m 2、Gly m 3、Gly m 4、Gly m 5 和 / 或 Gly m 6的一种或多种或所有变应原；优选地其中无关抗原可得自或可衍生自所述饮食来源材料。
[0196]另外，在另外有利实施方案中，本发明涉及有此需要的个体中的胃肠道超敏性免疫应答的治疗或预防性治疗，其中免疫应答通过包含所述变应原的饮食来源材料的变应原触发，优选地其中饮食来源材料衍生自牛乳、含乳食物、鸡蛋白、含鸡蛋白食物、鱼或含鱼食物；优选地其中抗原与在个体中触发超敏性免疫应答的变应原无关(例如牛乳的酪蛋白、牛乳的β -乳球蛋白、鸡蛋白的卵白蛋白、鸡蛋白的卵类粘蛋白和/或鱼的变应原M中的一种或多种或所有变应原一种或多种或所有变应原；优选地其中无关抗原可得自或可衍生自所述饮食来源材料。
[0197]可以概括源于花粉的环境来源材料的一般例子是但不限于
[0198]-下述属的多个物种的植物和树花粉:豚草属(豚草);棺木属(桤木);鸭茅属(果园草)；栎属(Quercus)(栎树)；木犀榄属(橄榄油树)；墙草属(Parietaria)(杂草)；柏木属(红木))；刺柏属(雪松树) ；羊茅属(羊茅草)；燕麦属；绒毛草属；黄花茅属；燕麦草属；剪股颖属(Agrostis);梯牧草属(梯牧草)；早熟禾属(蓝草)；狗牙根属(百慕大草)，薦草属；雀稗属；黑麦草属(黑麦草)。
[0199]动物起源的环境来源材料的一般例子是但不限于:
[0200]-犬属、猫科、马属、大蠊属(美国蟑螂)、无爪螨属(仓储螨)和尘螨属的毛屑、毛发、尿和粪便；
[0201]真菌孢子、酵母和霉菌的环境来源材料的一般例子是但不限于-来自链格孢属、曲霉属和枝孢菌属的多个物种的真菌孢子、酵母和霉菌；
[0202]环境来源材料的另外其他例子是衍生自昆虫的毒液，例如来自命名为膜翅目的昆虫类别的毒液，更具体而言来自命名为蜜蜂科(Apidae)(例如蜜蜂和大黄蜂)和命名为胡蜂科(Vespidae)(例如黄蜂(黄胡蜂属物种)、大黄蜂和纸巢蜂)的昆虫。
[0203]在特定有利实施方案中，环境来源材料是豚草属(豚草);棺木属(棺木);桦木属(桦木)；木犀榄属(橄榄油树)；柏木属(红木)；刺柏属(雪松)和梯牧草属的多个物种的花粉。
[0204]如所述的，本发明的来源材料还可以是包括食物、饲料、饮料和工业生产的饮食在内的饮食。关于此类来源材料的一般例子是但不限于坚果例如树坚果的多个物种，包括澳洲坚果、巴西坚果、腰果、扁桃、胡桃、美洲山核桃、阿月浑子、栗、山毛榉坚果、榛、松子、银杏和山核桃坚果以及其工业饮食产品。[0205]其他食物来源是含谷蛋白的谷物(B卩，小麦、黑麦、大麦、燕麦、斯佩耳特小麦)；鱼；甲壳类；蛋；花生；大丑(大?蛋白质、组织化植物蛋白质TPV、水解植物蛋白质、水解大?蛋白质、水解蔬菜蛋白质)；包括乳糖(乳的糖)的乳和乳制品；坚果(例如扁桃(扁桃(Amygdalus communis))、榛(欧洲榛)、胡桃(核桃)、腰果(腰果)、美洲山核桃(美洲山核桃(Carya illinoiesis))、巴西坚果(巴西坚果(Bertholletia excelsa))、阿月浑子坚果(开心果)、澳洲坚果、昆士兰坚果(澳洲坚果(Macadamia ternifolia));伞形科(Umbelliferae)的芹菜和其他食物；芥；和芝麻以及其工业饮食产品。
[0206]无关抗原的处理和施用
[0207]如所述的，本发明的抗原在超敏性免疫应答的治疗中使用。更具体而言，超敏性免疫应答与变应性疾病/过敏免疫应答相关，例如I型或4型超敏性免疫应答。值得注意的是，应当理解该方法不一定包含个体的治疗，以便预防对除了个体已对其致敏的变应原外的另一种变应原的致敏，例如对由新蛋白质变应原的目前(precent)皮肤致敏。
[0208]由超敏性免疫应答介导的疾病的一般例子是但不限于变应性疾病如特应性皮炎、荨麻疹、接触性皮炎、变应性结膜炎、变应性鼻炎、变应性哮喘、过敏反应、食物过敏、药物过敏。
[0209]由I型超敏性免疫反应介导的疾病的一般例子是但不限于变应性疾病如特应性皮炎、变应性结膜炎、变应性鼻炎、变应性哮喘、过敏反应、食物过敏、药物过敏和花粉热。
[0210]特别地，呼吸道的超敏性免疫应答与变应性鼻炎和/或变应性哮喘相关；胃肠道的超敏性免疫应答与食物过敏相关，并且皮肤的超敏性免疫应答与接触性皮炎和/或特应性皮炎相关。
[0211]预料对口腔粘膜的施用可以通过在口腔上皮的表面上局部递送抗原执行，抗原从所述口腔中吸收到粘膜和粘膜下层内。例如，抗原施用于舌下部分包括口底部的上皮，抗原从所述舌下部分中吸收到粘膜和粘 膜下层内。应当理解在本发明的更有利实施方案中，抗原通过舌下施用进行施用。
[0212]特别地，呼吸道的超敏性免疫应答与变应性鼻炎和/或变应性哮喘相关；胃肠道的超敏性免疫应答与食物过敏相关，并且皮肤的超敏性免疫应答与接触性皮炎和/或特应性皮炎相关。
[0213]预料本发明的抗原可以施用于上皮、粘膜或皮肤。例如，通过帮助抗原递送给抗原呈递细胞或淋巴结的途径施用抗原可能是重要的。对上皮的施用可以包含对皮肤、口腔和/或胃肠道的上皮局部施用抗原，而粘膜施用一般包括对口腔的粘膜、齿龈、舌下部分、胃、肠、鼻或肺粘膜的施用。备选地，抗原直接施用于淋巴结。粘膜施用可以通过在上皮表面上局部递送抗原来执行，抗原在所述上皮中吸收到粘膜和粘膜下层内。因此，粘膜施用可以包括递送口腔上皮的表面，包括舌下部分、胃肠道、呼吸道、鼻腔或眼腔。
[0214]如由本发明人发现的，无关抗原例如通过舌下施用途径对口腔粘膜的施用是准确、方便和容易的施用途径，提供比经由相同抗原的口服施用更高的超敏性免疫应答的旁观者抑制。
[0215]因此，在本发明的再进一步实施方案中，本发明的抗原通过舌下施用即局部对舌下上皮或直接对舌下粘膜进行施用。因为舌下途径构成口腔的部分，所以还优选例如通过经颊施用对口腔的上皮或粘膜施用无关抗原。经颊施用意指无关抗原的合适药物制剂在口腔粘膜例如舌下粘膜上、在舌的上表面上、在齿龈上或在面颊上，以便将无关抗原递送给口腔的粘膜，并且其中不预期将无关抗原递送给胃肠道。因此，在本发明的更优选实施方案中，例如通过舌下施用将抗原施用于口腔的粘膜，但其中个体被指示在无关抗原施用后至少I分钟时期前，例如更优选在无关抗原施用2分钟、3分钟、4分钟或5分钟后不吞咽无关抗原。
[0216]如所述的，本发明的无关抗原可以用于超敏性免疫反应的治疗中。有关给药方案可以是在变应原特异性免疫疗法领域中通常应用的那种，例如在选择剂量、剂量数目/天、治疗持续时间和施用频率方面。因此，可以设想无关抗原在达到希望效应前的较长时期过程中频繁施用，例如每天施用于口腔的粘膜(例如舌下粘膜)至少6个月的时期。还设想当超敏性免疫应答通过季节性变应原引起时，第一个剂量可以在变应原季节前施用。还设想治疗通过剂量上升期起始，其中无关抗原在一天过程中或在每天之间以渐增剂量施用，直至达到维持剂量。 [0217]应当理解无关抗原是在对口腔的目前治疗方案中施用的唯一抗原。特别地，个体具有针对其的特异性IgE抗体的变应原不应与无关抗原共施用。最合适的是，变应原完全不与无关抗原共施用，例如不与无关抗原共施用于口腔。还应当理解无关抗原不与Notch发信号途径的调节剂一起作为组合制剂施用，用于同时、同时期、分开或顺次使用用于调节免疫系统，如WO 2004/082710中所述的。
[0218]通过对靶器官施用无关抗原的共暴露/共同利用度
[0219]如所述的，对于本发明关键的是个体共暴露于无关抗原，至少在个体暴露于包含在个体中触发超敏性免疫应答的变应原的含变应原来源材料时。
[0220]相应地，无关抗原还在与个体暴露于所述来源材料至少部分或完全相合的时期内施用于靶器官，例如呼吸道、胃肠道、或皮肤。
[0221]短语“抗原还在与个体暴露于来源材料至少部分或完全相合的时期内施用……”意指无关抗原施用于暴露于“触发”变应原的靶器官，并且无关抗原的施用应至少在整个变应原暴露期过程中执行或它可以在那个时期的部分中施用。
[0222]因此，在本发明的多个实施方案中，无关抗原通过无关抗原对口腔粘膜的组合施用和相同无关抗原或其变体的施用以任一次序同时、同时期、分开或顺次施用于有此需要的个体。
[0223]不考虑无关抗原无需同时和在其中靶器官暴露于变应原的相同时间段内施用于靶器官，例如呼吸道、胃肠道或皮肤，因为时间段可以这样调整，以便达到旁观者抑制。换言之，短语“在与暴露相合的时期中”意欲包含仅在暴露前、在暴露开始时、在暴露结束时、在整个暴露期内、几乎在暴露期内、和在暴露过程中现在和随后施用无关抗原。例如，在变应原暴露在靶器官处发生前数小时(1-6小时)、数天(1-4天)或数(1-5周)或数月(1-5月)，将无关抗原呈递给靶器官。然而，优选地，无关抗原基本上在与“触发”变应原相同时期内例如至少同时施用于靶器官、暴露于靶器官或在靶器官处可获得。
[0224]例如，当含变应原的来源材料是到达呼吸道的空气传播的环境来源材料，例如花粉、螨粪便、螨收获物、动物毛屑、动物毛发、动物大便时，无关抗原可以另外施用于呼吸道，例如鼻腔。例如，给药方案可以包括无关抗原例如以舌下片剂的形式对口腔粘膜的施用，和无关抗原例如以鼻喷雾剂或滴鼻剂的形式对鼻腔的另外施用。[0225]此外，当含变应原来源材料是饮食来源材料，例如食物或含食物产品时，无关抗原可以另外通过片剂或胶囊的摄入或口服施用而施用于胃肠道。
[0226]同样地，当含变应原来源材料是环境来源材料，例如与皮肤的变应性应答相关的环境来源材料(例如树胶或含树胶产品)时，无关抗原可以另外以乳膏、糊剂、凝胶或石膏的形式施用于皮肤。
[0227]还应当理解无关抗原对呼吸道、胃肠道或皮肤的另外施用无需限制于暴露于变应原的时期，还另外可以在对触发超敏性免疫应答的变应原的暴露期外发生。
[0228]预料在此类实施方案中，当无关抗原施用于口腔粘膜以及呼吸道、胃肠道或皮肤中的任一时，这可以以任一次序同时、同时期、分开或通过顺次施用执行:i)对口腔施用治疗有效量的无关抗原；和ii)对胃肠道或皮肤施用有效量的相同无关抗原或其变体。至少可以设想在治疗或预防性治疗中的第一个步骤是无关抗原对口腔粘膜的施用。此外，在起始无关抗原对口腔粘膜的施用后例如数天、数月或数年，起始无关抗原对呼吸道、胃肠道或皮肤的另外施用。因此，在本发明的一些实施方案中，在无关抗原对呼吸道、胃肠道或皮肤的施用前起始无关抗原对口腔的施用。
[0229]还设想无关抗原的另外施用至少在个体暴露于“触发”变应原过程中执行，例如在花粉季节过程中或当摄入含变应原食物时。还设想在无关抗原对口腔粘膜的施用已停止后继续无关抗原的另外施用。因此，在本发明的多个实施方案中，无关抗原对呼吸道、胃肠道或皮肤的施用至少在个体暴露于目的含变应原来源材料过程中执行，例如个体已对其致敏的变应原，例如在目的个体或个体组中触发超敏性免疫应答的变应原；无关抗原对呼吸道、胃肠道或皮肤的施用在无关抗原施用于口腔的时期中起始，且在对口腔的施用已停止后继续；每天一次、每周两次、每周一次或每月两次执行无关抗原对口腔的施用；和/或每天一次、每周两次、每周一次或每月两次执行无关抗原对呼吸道、胃肠道或皮肤的施用。
[0230]在本发明的有利实施方案中，无关抗原例如通过舌下施用例如通过片剂(包括快速崩解片剂、冷冻干燥片剂)的舌下施用而施用于口腔，和相同无关抗原或其变体以鼻喷雾剂或滴鼻剂的形式施用于鼻腔。
[0231]在用于施用于口腔对比施用于呼吸道、胃肠道或皮肤的无关抗原之间的轻微差
巳
[0232]还应考虑如施用于呼吸道、胃肠道或皮肤的无关抗原无需等同于施用于口腔的无关抗原。因此，在本发明的一些实施方案中，施用于呼吸道、胃肠道或皮肤的无关抗原是施用于口腔的无关抗原的无关抗原的变体或反之亦然。然而，更优选地，在无关抗原施用于口腔的步骤中使用的无关抗原与在无关抗原施用于呼吸道(例如鼻腔)、胃肠道(例如口服施用或通过摄入)或皮肤中使用的无关抗原相同。
[0233]然而，考虑无关抗原的变体是化学修饰或生物学修饰的，以便修饰其可溶性性质、生物利用度性质或稳定性。例子是具有化学修饰的抗原变体，例如无关抗原的N末端或巯基的N或O联糖基化或衍生化。其他例子是例如通过翻译后修饰进行生物学修饰的抗原变体，例如:糖基化、乙酰化、烷基化(甲基化、乙基化)、生物素化、谷氨酰化、甘氨酰化、异戊烯化、酯化、phosphopantetheinylation、磷酸化、硫酸化、硒酸化和C末端酰胺化。
[0234]应当理解变体与最初无关抗原具有显著同源性或同一性，例如与施用于口腔的无关抗原的氨基酸序列至少50百分比、55百分比、60百分比、65百分比、70百分比、75百分t匕、80百分比、85百分比、90百分比、95百分比、98百分比和/或100百分比同源性或同一性。
[0235]示例性蛋白质变体可以是置换变体、缺失变体、复制变体、插入变体、插入缺失变体或移码变体或任何其他合适变体。
[0236]例如，变体具有实施置换、缺失、复制、插入或其混合的如施用于口腔的无关抗原的不超过30%氨基酸。更优选地，对最初检测的无关抗原的不超过25%、例如甚至更优选不超过20%、例如不超过15%、例如不超过10%、例如不超过5%的氨基酸实施置换、缺失、复制、插入或其混合。还预料施用于口腔的无关抗原的变体具有实施衍生化的小于20%、例如小于15%、小于10、8、6、5、4或3%氨基酸，所述衍生化例如糖基化、乙酰化、烷基化(甲基化、乙基化)、生物素化、谷氨酰化、甘氨酰化、异戍烯化、酯化、phosphopantetheinylation、磷酸化、硫酸化、硒酸化和C末端酰胺化。
[0237]制剂
[0238]当抗原显示出对胃液的弱稳定性时，无关抗原优选以避免与胃液的接触的形式施用，例如以预防胃液中的无关抗原降解的形式。这可以通过在对胃液有抵抗力的药物制剂中掺入无关抗原或通过掺入能够避免胃液中的蛋白质降解的其他药物递送技术实现。
[0239]本发明的抗原可以连同治疗灭活成分和/或免疫修饰剂如佐剂一起配制。一般地，制剂是固体剂型，例如快速崩解片剂或液体包括溶液、悬浮液、分散体、胶凝液体。备选地，制剂是乳状液或可再溶解的粉末、颗粒剂或冻干产物，其可以在施用前溶解以形成液体。
[0240]用于在制剂中使用的赋形剂是本领域技术人员众所周知的，并且包括溶剂、乳化剂、湿润剂、增塑剂、着色物质、填充剂、防腐剂、粘度调节剂、缓冲剂、PH调节剂、等渗调节剂、粘膜粘着物质等。配制策略 的例子是本领域技术人员众所周知的。
[0241]佐剂可以是任何方便的佐剂，包括含氧金属盐，例如氢氧化铝、壳聚糖、不耐热肠毒素(LT)、霍乱毒素(CT)、霍乱毒素B亚基(CTB)、聚合脂质体、突变毒素例如LTK63和LTR72、微胶囊、白细胞介素(例如 IL-1 BETA、IL-2、IL-7、IL-12、INFGAMMA)、GM-CSF, MDF衍生物、CpG寡核苷酸、LPS、MPL、磷腈(phosphophazenes)、Adju-Phos (R)、葡聚糖、抗原制剂、脂质体、DDE、DHEA, DMPC, DMPG, DOC/铝络合物、弗氏不完全佐剂、ISCOMs (R)、LT Oral佐剂、胞壁酰二肽、单磷酰脂质A、胞壁酰thpeptide和磷脂酰乙醇胺。
[0242]参考文献列表
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[0259]实施例1
[0260]用无关抗原预防性处理首次用于实验的小鼠
[0261]方法:
[0262]通过用含水盐水溶液提取脱脂草花粉而获得物种猫尾草(Phl P)的草花粉的提取物。
[0263]动盤I[0264]雌性、6-10周龄BALB/cJ小鼠内部育种且在不含与针对Phl p的抗血清交叉反应的组分的限定饮食上维持。每个实验组由8只动物组成。
[0265]动物实骀
[0266]在免疫接种以产生针对另一种抗原的免疫应答前，首次用于实验的小鼠接受用40 μ g Phl P提取物或缓冲液的舌下免疫疗法(SLIT)两周。通过托住小鼠的后颈且小心地将5 μ I变应原溶液置于舌下执行SLIT。将小鼠通过后颈托住另外20秒，以防止动物吞咽变应原溶液。随后通过腹膜内注射与吸附至氢氧化铝的250 μ g鸡卵白蛋白(OVA)混合的8ug Phl P提取物或吸附至氢氧化铝的单独OVA攻击小鼠，以便发展免疫应答。十至十二天后，对小鼠实施安乐死，取出脾，并且在体外再刺激测定法中建立细胞。在这个测定法中，将细胞用触发免疫应答的抗原(OVA)刺激，以便估计用存在于Phl P提取物中的无关抗原SLIT处理小鼠对OVA特异性免疫应答的发展的作用。在备选实验中，小鼠用OVA进行SLIT处理且用与OVA混合的Phl P提取物或单独的Phl P提取物腹膜内注射。在安乐死后，通过Phl P再刺激脾细胞，以估计用OVA的舌下预处理对Phl P特异性免疫应答的作用。实验概述在图1中描述。
[0267]T细胞增殖测定法
[0268]将脾挑拨成单细胞悬浮液，并且在培养基中洗涤三次。计数细胞且调整至1.67xl06细胞/mL。将3xl05细胞加入96孔平底培养板的每个孔中，并且通过0、5、25和125μ g/mL OVA刺激细胞。将细胞在37°C和5%C02培养6天。通过将0.5 μ Ci 3Η-胸苷加入每个孔中至少 18小时的培养期，随后收获细胞且计数掺入的放射性标记来测量增殖。
[0269]细胞因子测暈
[0270]将脾挑拨成单细胞悬浮液，并且在培养基中洗涤三次。计数细胞且调整至3χ106细胞/mL。将5xl06细胞加入96孔培养板的每个孔中，并且通过O和125 μ g/mL OVA刺激细胞。在第5天时收获上清液，且使用Mesoscale小鼠Thl/Th2 ELISA试剂盒分析细胞因子IL-4和IL-5的存在。
[0271]结果
[0272]用Phl P 的 SLIT 处理
[0273]图2显示了来自已用Phl P或缓冲液进行SLIT预处理的小鼠的脾细胞的增殖速率。在SLIT处理后，将小鼠用OVA加上Phl P 一起(小图A)或单独的OVA (小图B)1.p.免疫接种，并且随后在体外用OVA再刺激脾细胞。图2的结果指示用与触发免疫应答的抗原(OVA)无关的抗原(Phl P)的预防性SLIT处理下调针对OVA的脾T细胞应答。然而，这仅在Phl P在免疫接种时连同OVA—起存在时发生。还如图3中所示，用Phl P的SLIT预处理能够下调在OVA刺激的T细胞培养物中的细胞因子IL-4和IL-5水平。细胞因子IL-4和IL-5通过用OVA抗原的1.p.免疫接种进行诱导，并且是在Th2驱动的免疫应答中通常诱导的细胞因子。
[0274]用OVA 的 SLIT 处理
[0275]图4显示了来自已用OVA或缓冲液进行SLIT处理的小鼠的脾细胞增殖。在SLIT处理后，将小鼠用Phl P和OVA—起(小图A)或单独的Phl P (小图B)1.p.免疫接种，并且随后在体外用Phl P再刺激脾细胞。结果指示用OVA (无关抗原)的预防性SLIT处理能够下调针对Phl P的脾T细胞应答。[0276]连同这些数据一起证实可以获得通过用与触发免疫应答的抗原无关的抗原SLIT处理小鼠的免疫应答(特征在于Th2细胞因子)抑制，与OVA还是Phl P提取物充当无关抗原的模型抗原无关。
[0277]实施例2
[0278]施用无关抗原的舌下途径相对于口服途径的比较
[0279]方法:
[0280]通过用含水盐水溶液提取脱脂草花粉而获得物种猫尾草的草花粉的提取物PhlP。
[0281]动物
[0282]雌性、6-10周龄BALB/cJ小鼠内部育种且在不含与针对Phl p的抗血清交叉反应的组分的限定饮食上维持。每个实验组由8只动物组成。
[0283]动物实骀
[0284]通过舌下或口服(胃内管饲)途径两周用40yg Phl P提取物每天处理首次用于实验的小鼠。随后通过腹膜内注射将小鼠免疫接种以产生针对另一种抗原的免疫应答。这个注射由与吸附至氢氧化铝的250yg鸡卵白蛋白(OVA)混合的8yg Phl p提取物组成。十至十二天后，对小鼠实施 安乐死，取出脾，并且在体外再刺激测定法中建立细胞。在这个测定法中，将细胞用OVA刺激，以便估计用无关抗原Phl P的SLIT处理对OVA特异性免疫应答的作用。实验概述在图5中描述。
[0285]T细胞增殖测定法
[0286]将脾挑拨成单细胞悬浮液，并且在培养基中洗涤三次。计数细胞且调整至1.67xl06细胞/mL。将3xl05细胞加入96孔平底培养板的每个孔中，并且通过0、5、25和125 μ g/mL OVA刺激细胞。将细胞在37°C和5%C02培养6天。通过将0.5 μ Ci 3Η-胸苷加入每个孔中至少18小时的培养期，随后收获细胞且计数掺入的放射性标记来测量增殖。
[0287]结果:
[0288]如图6中可见，与缓冲液处理的小鼠相比较，在用Phl P和OVA —起1.p.免疫接种前，来自用Phl P进行SLIT处理的小鼠的脾细胞的OVA特异性增殖显著减少。这是与脾细胞用高还是低剂量OVA刺激无关的情况。相比之下，来自用与SLIT处理小鼠相同剂量的Phl P 口服处理的小鼠的脾细胞增殖未下调至与在SLIT处理的小鼠中观察到的相同程度。这些数据显示与口服处理相比较，SLIT在抑制由另一种抗原触发的免疫应答中更有效。
[0289]实施例3
[0290]用无关抗原预防性处理首次用于实验的小鼠以减少关于超敏性免疫应答的临床有关症状
[0291]方法:
[0292]通过用含水盐水溶液提取脱脂草花粉获得物种猫尾草的草花粉的提取物Phl P。
[0293]动物
[0294]雌性、6-10周龄BALB/cJ小鼠内部育种且在不含与针对Phl p的抗血清交叉反应的组分的限定饮食上维持。每个实验组由8只动物组成。
[0295]动物实骀
[0296]首次用于实验的小鼠通过舌下免疫疗法(SLIT)用40 μ g Phl p提取物处理2周。随后，通过10 μ g OVA和8 μ g Phl P提取物的混合物或吸附至氢氧化铝的单独的10 μ gOVA的每周三次1.P.注射免疫接种小鼠。随后，用50yg OVA鼻内(IN)攻击小鼠，以便诱导Th2驱动的免疫应答的临床相关读数。在末次攻击后一天处死小鼠，并且收集血液、支气管肺泡液(BAL)、脾和颈淋巴结用于分析。实验概述在图7中描述。
[0297]估计临床相关读数
[0298]在IN攻击最后一天时获得临床有关读数，例如气道高反应性和嗜酸性粒细胞部分。
[0299]气道高反应性:使用全身体积描记法，通过用增加浓度的气溶胶化乙酰甲胆碱攻击小鼠来诱导气流阻塞。通过在乙酰甲胆碱施用后6分钟时期的增强间歇(penh)测量肺气流阻塞。
[0300]BAL液的差异计数:将BAL液离心且去除上清液。将团块重悬浮于PBS中，通过自动化细胞计数器(Sysmex)测定嗜酸性粒细胞部分。
[0301]T细胞增殖测定法
[0302]将脾挑拨成单细胞悬浮液，并且在培养基中洗涤三次。计数细胞且调整至
1.67xl06细胞/mL。将3xl05细胞加入96孔平底培养板的每个孔中，并且通过0、5、25和125 μ g/mL OVA刺激细胞。将细胞在37°C和5%C02培养6天。通过将0.5 μ Ci 3Η-胸苷加入每个孔中至少18小时的培养期，随后收获细胞且计数掺入的放射性标记来测量增殖。
[0303]结果
[0304]通过这些实验，本发明人希望检查预防性SLIT处理是否也对变应性哮喘具有作用。简言之，在变应性哮喘诱导前，首次用于实验的小鼠用无关抗原(Phl P)或缓冲液SLIT处理。通过经由用OVA(触发免疫应答的抗原)和Phl P 一起与单独的OVA相比较的1.p.注射首次免疫接种小鼠，随后用相同OVA的鼻内攻击来诱导哮喘。如通过图8中所述的结果证实的，与缓冲液处理的小鼠(小图A)相比较，Phl P SLIT处理的小鼠显示了减少的气道高应答性，而这个抑制不能在仅用OVA (小图B)免疫接种的小鼠中观察到。小图C和D显示了在支气管肺泡灌洗(BAL)液中的嗜酸性粒细胞百分比。此处，可以看出与用缓冲液SLIT处理的小鼠相比较，嗜酸性粒细胞部分在用无关抗原SLIT处理的小鼠中下调。再次，这个抑制仅在1.P.免疫接种时无关抗原(Phl P)连同致敏抗原(OVA)—起共施用时才能观察到。小图E和F显示了颈淋巴结细胞的体外增殖。与下调BAL中的嗜酸性粒细胞的能力一致，cLN细胞的OVA特异性体外增殖在Phl P SLIT处理的小鼠中下调，但仅当致敏抗原和无关抗原在1.P.注射过程中时都存在时。
[0305]这个系列的实验中的数据显示了用无关抗原的预防性SLIT处理抑制小鼠中的变应性哮喘的临床相关读数。
[0306]实施例4
[0307]用无关抗原处理致敏小鼠以减少关于超敏性免疫应答的临床有关症状
[0308]方法:
[0309]通过用含水盐水溶液提取脱脂草花粉而获得物种猫尾草的草花粉的提取物PhlP。
[0310]
[0311]雌性、6-10周龄BALB/cJ小鼠内部育种且在不含与针对Phl p的抗血清交叉反应的组分的限定饮食上维持。每个实验组由8只动物组成。
[0312]动物实骀
[0313]在一组实验中，通过吸附至氢氧化铝的8yg Phl P提取物的每周三次1.P.注射致敏小鼠。随后，通过用250 μ g OVA的舌下免疫疗法(SLIT )4周，随后用8yg Phl p连同10 μ g OVA—起或单独的Phl P鼻内攻击2周来处理小鼠。实验概述在图9中描述。
[0314]在另一组实验中，通过吸附至氢氧化铝的10 μ g OVA的每周两次1.p.注射致敏小鼠。这之后，小鼠用40 μ g Phl P SLIT处理4周，并且随后它们用IOOyg OVA连同8ygPhl P—起或单独的8yg OVA鼻内攻击4天。这个实验概述在图13中描述。
[0315]在两组实验中，在末次攻击后一天处死小鼠，并且收集血液、支气管肺泡液(BAL)、脾和颈淋巴结用于分析。
[0316]估计临床相关读数
[0317]在IN攻击最后一天时获得临床有关读数，例如喷嚏、气道高反应性和嗜酸性粒细胞的存在。
[0318]喷嚏:在Phl P的鼻内施用后的8分钟时期中观察小鼠，并且在这个时期过程中计
数喷嚏数目。
[0319]气道高反应性:使用全身体积描记法，通过增加浓度的气溶胶化乙酰甲胆碱来诱导气流阻塞。通过在乙酰甲胆碱施用后的6分钟时期的增强间歇(penh)测量肺气流阻塞。
[0320]BAL液的差异计数:将BAL液离心且去除上清液。将团块重悬浮于PBS中，通过自动化细胞计数器(Sysmex)测定嗜酸性粒细胞部分。
[0321]结果
[0322]通讨用Phl P的SLIT处理诱导抑制
[0323]在这组实验中，本发明人希望研究用一种抗原(Phl P)的SLIT处理是否可以预防在哮喘的小鼠动物模型中通过另一种抗原(OVA)诱导的哮喘临床体征。如图10小图A中所不，在用OVA (触发免疫应答的抗原)和Phl P 一起的后续鼻内攻击后，在用Phl p (无关抗原)SLIT处理的OVA致敏的小鼠对比用缓冲液SLIT处理的小鼠中，BAL液中的嗜酸性粒细胞部分显著减少。如果用单独的OVA鼻内攻击小鼠(图10，小图B)，那么不能观察到嗜酸性粒细胞的这种下调。此外，如图1lA中可见，与SLIT缓冲液处理的小鼠相比较，用Phl P的SLIT处理抑制BAL液中的IL-5水平，条件是小鼠在鼻内攻击后暴露于OVA和Phl p。这种下调不能在用单独的OVA进行IN攻击的小鼠中观察到(图11B)。最后，图12证实抑制在Phl P SLIT处理的小鼠中的气道高应答性的趋势。再次，这种效应取决于在鼻内攻击过程中OVA和Phl P的共暴露。
[0324]通讨用OVA的SLIT处理诱导的抑制
[0325]在这组实验中，本发明人研究用无关抗原(OVA)的SLIT处理是否可以预防在鼻炎的小鼠动物模型中通过另一种抗原(Phl P)诱导的哮喘的临床和免疫学体征。在采用的鼻炎模型中，主要临床读出是喷嚏数目。如图14，小图A中所示，与缓冲液SLIT处理的小鼠相比较，用OVA SLIT处理的Phl P致敏小鼠在鼻内攻击后具有显著更少的喷嚏。喷嚏中的这种减少取决于用于SLIT处理(OVA)的抗原以及负责诱导变应性鼻炎的抗原(Phl P)的存在(图14，小图B)。此外，如图15，小图A中观察到的，从OVA SLIT处理的小鼠中分离的BAL液中的嗜酸性粒细胞部分趋于减少，但仅在Phl P和OVA (无关抗原)在鼻内攻击后都存在时(图15小图B)。最后，如图16中可见，在用致敏抗原(Phl P)和OVA (无关抗原)一起鼻内攻击后，在得自用OVA SLIT处理的phi P预致敏小鼠的cLN细胞的细胞培养上清液中的IL-5水平也显著抑制。
[0326]总之，这些结果显示可以通过用无关抗原SLIT处理小鼠抑制在对抗原预致敏的小鼠中变应性鼻炎的临床相关读数，条件是小鼠在用触发抗原攻击小鼠的呼吸器官后暴露于触发变应性鼻炎的抗原和无关抗原。
[0327]实施例5
[0328]用无关抗原处理致敏小鼠以减少关于超敏性免疫应答的临床相关症状
[0329]方法:
[0330]通过用含水盐水溶液提取脱脂草花粉而获得物种猫尾草的草花粉的提取物PhlP。
[0331]动物
[0332]雌性、6-10周龄BALB/cJ小鼠内部育种且在不含与针对Phl p的抗血清交叉反应的组分的限定饮食上维持。每个实验组由8只动物组成。
[0333]动物实骀
[0334]通过吸附至氢氧化铝的10 μ g OVA的每周两次1.p.注射致敏小鼠。这之后，小鼠用40 μ g Phl P SLIT处理4周，并且随后它们用50 μ gOVA连同8 μ g Phl p —起或单独的OVA鼻内攻击4天。在鼻内攻击的最后一天，使用全身体积描记法测量气道高应答性。在末次攻击后一天处死小鼠，并且收集血液、支气管肺泡液(BAL)、脾和颈淋巴结用于分析。实验概述在图17中描述。
[0335]估计临床相关读数
[0336]在IN攻击最后一天时获得临床有关读数，例如气道高反应性和嗜酸性粒细胞的存在。
[0337]气道高反应性:使用全身体积描记法，通过增加浓度的气溶胶化乙酰甲胆碱来诱导气流阻塞。通过在乙酰甲胆碱施用后的6分钟时期的增强间歇(penh)测量肺气流阻塞。
[0338]BAL液的差异计数:将BAL液离心且去除上清液。将团块重悬浮于PBS中，通过自动化细胞计数器(Sysmex)测定嗜酸性粒细胞部分。
[0339]结果
[0340]在这组实验中，本发明人希望证实实施例4的结果。
[0341]如图18，小图A中观察到的，在用OVA(疾病诱发抗原)和Phlp —起的鼻内攻击前，与随后用缓冲液SLIT处理的小鼠相比较，气道高应答性在随后用Phl P(无关抗原)SLIT处理的OVA预致敏小鼠中显著减少。此外，可以观察到朝向Phl P SLIT处理小鼠的BAL中的嗜酸性粒细胞部分中的减少的趋势(图18，小图B)。最后，在用OVA刺激后，在phi P SLIT处理的小鼠中观察到体外脾细胞增殖中的减少(图18C)。
[0342]总之，这些结果证实实施例4的结果，并且从而加强过敏免疫应答可以通过用无关抗原处理预致敏小鼠得到抑制的观察。
[0343]实施例6
[0344]用无关抗原预防性处理首次用于实验的小鼠以便减少超敏性免疫应答。
[0345]方法:[0346]SM^I
[0347]雌性、6-10周龄BALB/cJ小鼠内部育种且在不含与针对Phl p的抗血清交叉反应的组分的限定饮食上维持。每个实验组由8只动物组成。
[0348]动物实骀
[0349]通过用50或200 μ g Phl p5共2周的舌下免疫疗法(SLIT),随后为吸附至氢氧化铝的10 μ g OVA和10 μ g Phl p5的混合物的每周三次1.P.注射处理首次用于实验的小鼠。随后，小鼠用50yg OVA鼻内攻击四天。在末次攻击后一天处死小鼠，并且收集血液、支气管肺泡液(BAL)、脾和颈淋巴结用于分析。实验概述在图7中描述。
[0350]临床数据
[0351]在IN攻击最后一天时24小时获得临床数据。
[0352]BAL液的差异计数:将BAL液离心且去除上清液。将团块重悬浮于PBS中，通过自动化细胞计数器(Sysmex)测定嗜酸性粒细胞部分。
[0353]T细胞增殖测定法
[0354]将脾挑拨成单细胞悬浮液，并且在培养基中洗涤三次。计数细胞且调整至
1.67xl06细胞/mL。将3 xl05细胞加入96孔平底培养板的每个孔中，并且通过0、5、25和125 μ g/mL OVA刺激细胞。将细胞在37°C和5%C02培养6天。通过将0.5 μ Ci 3Η-胸苷加入每个孔中至少18小时的培养期，随后收获细胞且计数掺入的放射性标记来测量增殖。
[0355]结果:
[0356]在这个实验中，通过SLIT处理代替实施例3中使用的Phl ρ提取物使用单一抗原用于诱导耐受证实实施例3的结果。这通过用Phl ρ 5或缓冲液的SLIT处理首次用于实验的小鼠完成。在SLIT处理后，通过用OVA和Phl ρ 5 一起或单独的OVA的IP攻击诱导变应性哮喘，随后为用OVA的鼻内攻击。如图19Α中可见，当小鼠随后用OVA连同Phl ρ 一起致敏且用OVA鼻内攻击时，与缓冲液处理的小鼠相比较，在BAL液中的嗜酸性粒细胞部分在用Phl ρ 5 SLIT处理的小鼠中减少。图19Β显示了在用OVA的体外再刺激后的脾细胞增殖。在这个图中，可以看出当Phl ρ在IP致敏时存在时，用Phl ρ 5的SLIT处理能够下调脾细胞的OVA特异性体外增殖。
[0357]这个实验中的数据显示用单一抗原的预防性SLIT处理诱导对随后诱导的变应性哮喘的临床读出具有作用的旁观者抑制。
[0358]实施例7
[0359]在变应原来源材料中的无关抗原的检测
[0360]方法
[0361]通过交叉放射性免疫电泳(CIE)在花粉变应原提取物或螨变应原提取物中检测不与变应原患者的血清结合的许多抗原(无关抗原)。
[0362]通过下述提取程序制备猫尾草(Phl ρ)或螨(屋尘螨(Der ρ)和粉尘螨(Der f)变应原(螨体和培养基)的花粉变应原的含水提取物:
[0363]对于整个动物(螨体)的提取，在提取前将螨体在研钵中研磨。直接提取螨培养物和花粉。
[0364]提取1:10如下执行；将Ig花粉(Phl ρ)或Ig螨体+螨培养物(Der ρ或Der f)悬浮于0.125M NH4HCO3和15mM NaN3的IOml水溶液，并且在搅拌下在+5°C静置过夜。悬浮液以27.0OOg在+5°C离心30分钟，随后为过滤，如果需要的话。弃去沉淀物。提取物针对5mM NH4HCO3透析3x4小时，随后为针对纯化水透析4小时。透析水的体积是透析袋中体积的20-50倍。透析的提取物随后在_80°C冻干，并且在_20°C贮存于密封容器中。
[0365]分别收集21个草过敏患者和21个螨(Der ρ和/或Der f)过敏患者的血清。在该研究中包括过敏症类别>2的血清。患者分别具有阳性皮肤点刺测试和/或针对Phl ρ和螨变应原(Der f和Der ρ)的IgE抗体的存在。
[0366]通过分别用Phl ρ和螨(Der f和Der P)的含水变应原提取物免疫接种兔(以前从未免疫接种的3-4月龄)产生含多克隆IgG抗体的血清。从凝固血液中收集血清并且加入 0.09%NaN3。
[0367]通过加入Phl ρ或Der ρ或Der f的含水变应原提取物和分别的兔抗体以将抗原沉淀至CIE平板，对于每种个别血清执行一次交叉免疫电泳。将平板在冷空气中干燥，并且在具有300 μ I患者血清+7700 μ I磷酸盐缓冲液的小盒中温育过夜。将平板用0.9%NaCl洗漆4x10分钟，并且在8ml的总体积中与I125-抗IgE (Pharmacia), 300.0OOcpm/板一起温育过夜。在洗涤后(用NaCl 4x10分钟)，将平板干燥且置于X射线暗盒中，凝胶面向上并且X射线胶片(Retina)在上面。使胶片在_80°C曝光I天、3天和10天。将CIE平板染色(考马斯染色)，并且标记每个放射自显影且切掉。
[0368]检测、评分且计数所有沉淀物(放射性+非放射性沉淀物)ο放射性染色的沉淀物是能够结合患者血清的IgE的抗原，并且随后如果在I天后可见沉淀物(强)，变应原可以通过指定得分3进行评分，如果 在3天后可见(中等)，指定得分2，并且如果在10天后可见(弱)，指定得分I。没有沉淀物的放射性染色的沉淀物是不由过敏患者的IgE抗体识别的抗原，且代表本发明的无关抗原。
[0369]使用来自参考照片的沉淀物数目和与每种沉淀物反应的患者数目描绘Allergogram0
[0370]结果
[0371]Phl ρ:
[0372]总共30个沉淀物可见，其中22个识别为变应原，并且8个是本发明的无关抗原。CIE图解(51-990282)显不于图20中，并且AlIergogram显不于图21中。如由Allergogram观察到的，编号2、5、7、12、14、16、17和31的抗原是非放射性沉淀物且是本发明的无关抗原的候选物。
[0373]Der ρ:
[0374]总共24个沉淀物可见，其中19个识别为变应原，并且5个是本发明的无关抗原。CIE图解显示于图22中，并且Allergogram显示于图22中。如由Allergogram观察到的，编号1、3、7、8和9的抗原是非放射性沉淀物且是本发明的无关抗原的候选物。
[0375]Der f:
[0376]总共22个沉淀物可见，其中16个识别为变应原，并且6个是本发明的无关抗原。CIE图解显示于图24中，并且Allergogram显示于图21中。如由Allergogram观察到的，编号2、3、4、5、10和17的抗原是非放射性沉淀物且是本发明的无关抗原的候选物。
[0377]因此，无关抗原在多个变应原来源中发现。无关抗原的进一步鉴定可以通过本领域众所周知的技术完成，包括纯化沉淀物且进行质谱法分析。[0378]实施例8
[0379]研究特应性皮炎的小鼠模型中的旁观者抑制
[0380]研究SLIT是否还在特应性皮炎的小鼠模型中具有旁观者抑制。例如，可得自乳胶的变应原用作“触发”变应原。
[0381]方法
[0382]特应性皮炎根据由Spergel等人(1999)和Jin H等人(2009)开发的模型进行诱导。简言之，通过胶带剥离皮肤经皮致敏小鼠，并且通过灭菌纱布和生物封闭(bioocclusive)敷料确保OVA的施用。小鼠接受通过两周间隔分开的一周总共三次暴露。
[0383]随后在已去除来自第三次致敏的贴片后24小时，通过获得来自皮肤的贴片区域的样品估计特应性皮炎的程度。
[0384]样品用于组织学分析，以评估真皮和表皮的增厚以及细胞注入(例如嗜酸性粒细胞)。此外，通过免疫组织化学就细胞标记例如CD3、CD4和CD8染色样品，以便测量免疫细胞的细胞注入。最后，收集血液且使用mesoscale TH1/TH2 ELISA试剂盒测量细胞因子。
[0385]通过预防性SLIT处理或通过在OVA的第一次或第二次皮肤施用后用与OVA无关的抗原(例如Phl ρ或乳剂变应原)的SLIT处理，研究在这个模型中SLIT的作用。
[0386]实施例9
[0387]研究食物过敏的小鼠模型中的旁观者抑制
[0388]研究SLIT是否还在食物过敏的小鼠模型中具有旁观者抑制。
[0389]方法:
[0390]食物过敏根据由Dunkin等人(2011)描述的模型进行诱导。简言之，通过在麻醉小鼠的腹部皮肤上施用在50 μ L中的0，Img OVA经皮致敏小鼠。致敏程序每周重复6次。末次致敏后一周，通过增加OVA的经口剂量经口攻击小鼠，并且每10分钟记录过敏性反应的症状以及体温。
[0391 ] 除了上文提及的临床读出外，在经口攻击后从小鼠中收集血液，并且在血清中测量特异性IgE。最后，还测量在脾和局部引流淋巴结中的T细胞反应性。
[0392] 通过在致敏前的预防性SLIT处理或通过在致敏程序后用与OVA无关的抗原(例如Phl ρ或花生变应原)的SLIT处理，研究在这个模型中SLIT的作用。
【权利要求】
1.一种用于治疗或预防性治疗在有此需要的个体中的超敏性免疫应答的抗原，其中在所述个体暴露于包含变应原的来源材料后，通过所述变应原触发所述免疫应答，并且其中 i)所述抗原与在所述个体中触发超敏性免疫应答的变应原无关，并且可得自或衍生自所述来源材料；和 ii)所述抗原以治疗有效量施用于所述个体。
2.用于根据权利要求1使用的抗原，其中当所述抗原在治疗有此需要的个体中的超敏性免疫应答中使用时，所述个体具有针对所述变应原的特异性IgE抗体。
3.用于根据权利要求1使用的抗原，其中当所述抗原在预防性治疗有此需要的个体中的超敏性免疫应答中使用时，所述个体在起始所述预防性治疗时不具有针对所述变应原的特异性IgE抗体。
4.用于根据权利要求3使用的抗原，其中当所述抗原在预防性治疗有此需要的个体中的超敏性免疫应答中使用时，所述抗原与包含个体组具有针对其的特异性IgE抗体的变应原的预先所选来源材料的变应原无关，并且可得自和/或衍生自所述预先选择的来源材料。
5.用于根据权利要求2或3中任一项使用的抗原，其中所述有此需要的个体是处于对变应原致敏的危险中的个体。
6.用于根据权利要求1和2中任一项使用的抗原，其中在所述抗原不能结合得自需要待治疗的个体的IgE抗体的意义上，所述抗原与所述变应原无关。
7.用于根据权利要求3、4和5中任一项使用的抗原，其中在所述抗原不能结合得自具有针对所述变应原的特异性IgE抗体的个体组的血清IgE抗体的意义上，所述抗原与所述变应原无关。
8.用于根据前述权利要求中任一项使用的抗原，其中在所述抗原与所述变应原不共享任何B细胞和/或T细胞表位的意义上，所述抗原与所述变应原无关。
9.用于根据前述权利要求中任一项使用的抗原，其中所述抗原具有这样的氨基酸序列，其具有相对于所述变应原的氨基酸序列的小于70%同一'丨生。
10.用于根据前述权利要求中任一项使用的抗原，其中所述抗原不结合得自所述待治疗个体的IgE抗体。
11.用于根据前述权利要求中任一项使用的抗原，其中所述抗原是可得自或可衍生自所述来源材料的最初抗原的变体。
12.用于根据前述权利要求中任一项使用的抗原，其中所述来源材料是环境来源材料或饮食来源材料。
13.用于根据前述权利要求中任一项使用的抗原，其中所述抗原可得自或可衍生自各自含有相同无关抗原的超过一个来源材料。
14.用于根据前述权利要求中任一项使用的抗原，其中所述抗原或其变体从所述来源材料中分离。
15.用于根据前述权利要求中任一项使用的抗原，其中所述抗原或其变体从包含所述相同抗原或其变体的另一个来源材料中分离。
16.用于根据前述权利要求中任一项使用的抗原，其中所述抗原或其变体借助于化学和/或生物学方法再生产。
17.用于根据前述权利要求中任一项使用的抗原，其中所述抗原变体具有相对于所述最初检测的无关抗原在50%-150%范围中的氨基酸链长。
18.用于根据前述权利要求中任一项使用的抗原，其中所述抗原变体具有相对于所述最初检测的无关抗原的至少50百分比同源性。
19.用于根据前述权利要求中任一项使用的抗原，其中所述抗原变体具有实施置换、缺失、复制、插入或其混合的所述最初检测的无关抗原的不超过30%氨基酸。
20.用于根据前述权利要求中任一项使用的抗原，其中所述抗原是水溶性抗原。
21.用于根据前述权利要求中任一项使用的抗原，其中所述抗原是在具有在6- 8范围中的pH的水溶液中从所述来源材料中可提取的。
22.用于根据前述权利要求中任一项使用的抗原，其中所述抗原是通过对所述来源材料实施具有在6 - 8范围中的pH的水溶液不超过60分钟的时期可提取的。
23.用于根据前述权利要求中任一项使用的抗原，其中所述抗原是通过对所述来源材料实施具有在6 - 8范围中的pH的水溶液不超过60分钟的时期，与在所述个体中触发超敏性免疫反应的所述变应原可共提取的。
24.用于根据前述权利要求中任一项使用的抗原，其中所述抗原与所述来源材料的主要变应原无关。
25.用于根据前述权利要求中任一项使用的抗原，其中所述抗原与所述来源材料的所有变应原无关。
26.用于根据前述权利要求中任一项使用的抗原，其中所述无关抗原是在含变应原的环境来源材料或含变应原饮食来源材料中未检测的变应原。
27.用于治疗或预防性治疗在有此需要的个体中的呼吸道超敏性免疫应答的用于根据权利要求1-26中任一项使用的抗原,其中在所述个体暴露于包含变应原的空气传播的环境来源材料后，通过所述变应原触发所述免疫应答。
28.用于治疗或预防性治疗在有此需要的个体中的胃肠道超敏性免疫应答的用于根据权利要求1-26中任一项使用的抗原，其中在所述个体暴露于包含变应原的饮食来源材料后，通过所述变应原触发所述免疫应答。
29.用于治疗或预防性治疗在有此需要的个体中的皮肤超敏性免疫应答的用于根据权利要求1-26中任一项使用的抗原，其中在所述个体暴露于包含变应原的环境来源材料后，通过所述变应原触发所述免疫应答。
30.用于治疗或预防性治疗在有此需要的个体中的呼吸道超敏性免疫应答的用于根据权利要求1-29中任一项使用的抗原，其中在所述个体暴露于包含变应原的空气传播的来源材料后，通过所述变应原触发所述免疫应答。
31.用于根据权利要求1-30中任一项使用的抗原，其中所述抗原与在衍生自选自动物界节肢动物门、动物界脊索动物门、真菌界子囊菌纲、植物界松柏纲、植物界百合纲和植物界木兰纲的主要分类群的环境来源材料或饮食来源材料中发现的主要变应原无关。
32.用于根据权利要求1-30中任一项使用的抗原，其中所述抗原与在衍生自选自动物界节肢动物门、动物界脊索动物门、真菌界子囊菌纲、植物界松柏纲、植物界百合纲和植物界木兰纲的主要分类群的环境来源材料或饮食来源材料中发现的所有变应原无关。
33.用于根据前述权利要求1-30中任一项使用的抗原，其中所述抗原与在衍生自属于选自下述目的属的环境来源材料或饮食来源材料中发现的主要变应原无关:无气门亚目、双翅目、膜翅目、Carminora、奇蹄目、煤炱目；散囊菌目、肉座菌目、格孢菌目、酵母菌目、松柏目、禾本目、菊目、山毛榉目、橡胶树目、唇形目和山龙眼目。
34.用于根据权利要求1-30中任一项使用的抗原，其中所述抗原与在衍生自属于选自下述目的属的环境来源材料或饮食来源材料中发现的所有变应原无关:无气门亚目、双翅目、膜翅目、Carminora、奇蹄目、煤炱目；散囊菌目、肉座菌目、格孢菌目、酵母菌目、松柏目、禾本目、菊目、山毛榉目、橡胶树目、唇形目和山龙眼目。
35.用于根据权利要求1-30中任一项使用的抗原，其中所述来源材料选自主要分类群动物界节肢动物门的螨收获物和螨粪便，衍生自主要分类群动物界脊索动物门的毛屑、毛发、唾液、大便或其他分泌物；衍生自主要分类群真菌界子囊菌纲的孢子或颗粒，衍生自主要分类群松柏纲的花粉，衍生自主要分类群植物界木兰纲的花粉，衍生自主要分类群植物界百合纲的花粉；衍生自主要分类群动物界节肢动物门的毒液或分泌物；衍生自主要分类群植物界木兰纲的树的树胶或包含此类树胶的产品。
36.用于根据权利要求1-30中任一项使用的抗原，其中所述来源材料选自主要分类群动物界节肢动物门的虾或含虾食物；主要分类群动物界节肢动物门的龙虾或含龙虾食物；衍生自主要分类群动物界百合科的果实、豆类、谷物或豆，或包含此类果实、豆类、谷物和/或豆的食物产品；衍生自主要分类群动物界木兰科的果实、豆类、谷物或豆，或包含此类果实、豆类、谷物和/或豆的食物产品；来自主要分类群动物界木兰科的坚果或含坚果食物。
37.用于根据权利要求1-30中任一项使用的抗原，其中所述来源材料选自牛乳、含牛乳食物、鸡蛋白、含鸡蛋白食物、鱼或含鱼食物。
38.用于根据权利要求1-30中任一项使用的抗原，其中所述来源材料是选自螨属、食甜螨属、嗜鳞螨属、食酪螨属、无 爪螨属、尘螨属、嗜霉螨属、小蠊属和大蠊属的螨的螨的收获物和/或粪便。
39.用于根据权利要求1-30和38中任一项使用的抗原，其中所述抗原与选自下述的一种或多种或所有变应原无关:Aca s 13、Gly d2、Lep d 2、Lep d 5、Lep d 7、Lep d 10、Lepd 13λTyr p 2、Tyr p3、Tyr p 10、Tyr p 13、Tyr p 24、Blo t KBlo t 2、Blo t 3、Blo t4、Blo t 5、Blo t 6、Blo t 10、Blo t IK Blo t 12、Blo t 13、Blo t 19、Blo t 21、Derf 1、Der f 2、Der f 3、Der f 6、Der f 7、Der f 10、Der f 11、Der f 13、Der f 14、Derf 15、Der f 16、Der f 17、Der f 18、Der f 22、Der m KDer p KDer p 2、Der p 3、Derp 4、Der p 5、Der p 6、Der p 7、Der p 8、Der p 9、Der p 10、Der p IKDer p 14、Der p20、Der p 21、Der p 23、Eur m 1、Eur m 2、Eur m 3、Eur m 4、Eur m 14、Bla g 1、Bla g2、Bla g 4、Bla g 5、Bla g 6、Bla g 7、Bla g 8、Per a 1、Per a 3、Per a 6、Per a 7、Per a 9 和 Per a 10。
40.用于根据权利要求1-30中任一项使用的抗原，其中所述来源材料是犬属、猫属或马属的动物的毛屑、毛发、唾液或大便。
41.用于根据权利要求1-30和40中任一项使用的抗原，其中所述抗原与选自下述的一种或多种或所有变应原无关:Can f 1、Can f 2、Can f 3、Can f 4、Can f 5、Can f 6、Fel d KFel d 2、Fel d 3、Fel d4、Fel d 5w、Fel d 6w、Fel d 7、Fel d 8、Equ c KEquc 2、Equ c 3、Equ c 4 和 Equ c 5。
42.用于根据权利要求1-30中任一项使用的抗原，其中所述来源材料是选自枝孢菌属、曲霉属、青霉属、链格孢属和假丝酵母属的属的酵母、霉菌或真菌。
43.用于根据权利要求1-30和42中任一项使用的抗原，其中所述抗原与选自下述的一种或多种或所有变应原无关:Cla c 9m Cla cl4、Cla h 2、Cla h 5、Cla h 6、Cla h 7、Clah 8、Cla h 9、Cla h 10、Cla h 12.Asp fI 13、Asp f KAsp f 2、Asp f 3、Asp f 4、Aspf 5、Aspf 6、Asp f 7、Asp f 8、Asp f 9、Asp f 10、Asp f IKAsp f 12、Asp f 13、Asp f15、Asp f 16、Asp f 17、Asp f 18、Asp f 22、Asp f 23、Asp f 27、Asp f 28、Asp f 29、Asp f 34、Asp n 14、Asp n 18、Asp n 25 ；Asp o 13、Asp o 21、Pen b 13、Pen b 26、Pench 13λPen ch 18、Pen ch 20、Pen ch 31、Pen ch 33、Pen ch 35、Pen c 3、Pen c 13、Penc 19、Pen c 22、Pen c 24; Pen c 30、Pen c 32、Pen o 18、Fus c K Fus c 2、Alt a 1、Alt a 3、Alt a 4、Alt a 5、Alt a 6、Alt a 7、Alt a 8、Alt a 10、Alt a 12、Alt a 13、Cand a 1、Cand a 3 和 Cand b 2。
44.用于根据权利要求1-30中任一项使用的抗原，其中所述来源材料是主要分类群松桕纲、植物界百合纲或植物界木兰纲的花粉。
45.用于根据权利要求1-30和44中任一项使用的抗原，其中所述来源材料是选自下述的属的花粉:扁桕属、柳杉属、桕木属、剌桕属、黄花茅属、狗牙根属、鸭茅属、羊茅属、绒毛草属、大麦属、黑麦草属、稻属、雀稗属、藹草属、梯牧草属、早熟禾属、黑麦属、高粱属、小麦属、玉蜀黍属、豚草属、蒿属、桤木属、桦木属、榛属、涔属、木犀榄属和悬铃木属。
46.用于根据权利要求1-30和44和45中任一项使用的抗原，其中所述抗原与选自下述的一种或多种或所有变应原无关:Cha ο K Cha o 2、Cup a U Cup s U Cup s 3、Jun a1、Jun a 2、Jun a 3、Jun o 4 、Jun s 1、Jun v I 和 Jun v 3、Ant o 1、Cyn d 1、Cyn d 7、Cyn d 12、Cyn d 15、Cyn d 22w、Cyn d 23 Λ Cyn d 24、Dac g KDac g 2、Dac g3、Dac g 4、Dac g 5、Fes p 4、Hol I KHol I 5、Hor v KHor v 5、Lol p KLol p 2、Lol p 3、Lol p4、Lol p 5、Lol p 11、Pas n 1、Pha a 1、Pha a 5、Phl p 1、Phl p 2、Phl p 4、Phl p 5、Phl p 6、Phl p 7、Phl p 11、Phl p 12、Phl p 13、Poa p 1、Poa p 5、Sec c 1、Sec c 5、Sec c 20、Sor h KTri a 15、Tri a 21、Tri a 27、Tri a 28、Tri a 29、Tri a 30、Tri a31、Tri a 32、Tri a 33、Tri a 34、Tri a 35、Zea m I Zea m 12、Amb a 1、Amb a 2、Amba 3、Amb a 4、Amb a 5、Amb a 6、Amb a 7、Amb a 8、Amb a 9 和 Amb a 10 ；Amb p 5 ；Amb t5 ；Art V 1、Art v 2、Art v 3、Art v 4、Art v 5、Art v 6、Aln g 1、Aln g 4、Bet v 1、Bet V 2、Bet v 3、Bet v 4、Bet v 6、Bet v 7、Cor a 10、Fra e K Ole e K Ole e 2、01ee 3、01e e 4、01e e 5、01e e 6、01e e 7、01e e 8、01e e 9、01e e 10、01e e IK Pla al、Pla a 2、Pla a 3、Pla or K Pla or 2 和 Pla or 3。
47.用于根据权利要求1-35中任一项使用的抗原，其中所述抗原用于治疗或预防性治疗在有此需要的个体中的呼吸道超敏性免疫应答中使用。
48.用于根据权利要求1-30中任一项使用的抗原，其中所述来源材料是选自蜜蜂属、熊蜂属、长黄胡蜂属、马蜂属、Polybia、胡蜂属和黄胡蜂属的蜂的毒液。
49.用于根据权利要求1-30和48中任一项使用的抗原，其中所述抗原与选自下述的一种或多种变应原无关:Api c UApi d I ；Api m UApi m 2、Api m 3、Api m 4、Api m 5、Apim 6、Api m 7、Api m 8、Api m 9、Api m 10、Api m 11、Bom p 1、Bom p 4 ;Bom t 1、Bom t.4、Dola 5、Dol m KDol m 2、Dol m 5、Pol a KPol a 2 和 Pol a 5、Pol d KPol d 4、Pol d 5、Pol e K Pol e 4 和 Pol e 5、Pol f 5 ;Pol g K Pol g 5、Poly p K Poly s 5;Vesp c 1、Vesp c 5、Vesp ma 2、Vesp ma 5、Vesp m 1、Vesp m 5、Ves g 5、Ves m 1、Vesm 2、Ves m 5 ；Ves p 5 ；Ves s KVes s 5 ；Ves vi 5 ；Ves v KVes v 2、Ves v 3 和 Ves v5。
50.用于根据权利要求1-30和48和49中任一项使用的抗原，其中所述抗原用于在治疗或预防性治疗皮肤超敏性免疫应答和/或过敏性反应中使用。
51.用于根据权利要求1-30中任一项使用的抗原，其中所述来源材料是衍生自橡胶树属的树胶或包含此类树胶的产物。
52.用于根据权利要求1-30和51中任一项使用的抗原，其中所述抗原与选自下述的一种或多种变应原无关:Hev b 1、Hev b 2、Hev b 3、Hev b 4、Hev b、5、Hev b 6、Hev b 7、Hev b 8、Hev b 9、Hev b 10、Hev b 11、Hev b 12、Hev b 13 和 Hev b 14。
53.用于根据权利要求1-30和51-52中任一项使用的抗原，其中所述抗原用于在治疗或预防性治疗皮肤超敏性免疫应答中使用。 .53.用于根据权利要求1-30中任一项使用的抗原，其中所述来源材料是衍生自选自大麦属、稻属、黑麦属、小麦属、玉蜀黍属、落花生属、榛属、胡桃属、李属、腰果属、黄连木属和大豆属的属的饮食来源材料。
54.用于根据权利要求1-30和53中任一项使用的抗原，其中所述抗原与选自下述的一种或多种变应原无关:Hor V 12、Hor v 15、Hor v 16、Hor v 17、Hor v 21、Ory s 12、Sec c 20、Tri a 12、Tri a 14、Tri a 18、Tri a 19、Tri a 21、Tri a 25、Tri a 26、Tria 36、Zea m 14、Zea m 25、Ara h 1、Ara h 2、Ara h 3、Ara h 4、Ara h 5、Ara h 6、Arah 7、Ara h 8、Ara h 9、Ara h 10、Ara h 11、Cor a 1、Cor a 2、Cor a 8、Cor a 9、Cor a11、Cor a 12、Cor a 13、Cor a 14、Jug n 1、Jug n 2、Jug r 1、Jug r 2、Jug r 3、Jug r4、Pru du 3、Pru du 4、Pru du 5、Pru du 6、Ana o 1、Ana o 2、Ana o 3、Pis v 1、Pis v2、Pis V 3、Pis v 4、Pis v 5、Gly m KGly m 2、Gly m 3、Gly m 4、Gly m 5 和 Gly m 6。
55.用于根据权利要求1-30中任一项使用的抗原，其中所述来源材料是衍生自牛乳、含乳食物、鸡蛋白、含鸡蛋白食物、鱼或含鱼食物的饮食来源材料。
56.用于根据权利要求1-30和55中任一项使用的抗原，其中所述抗原与选自牛乳的酪蛋白、牛乳的β -乳球蛋白、鸡蛋白的卵白蛋白、鸡蛋白的卵类粘蛋白和鱼的变应原M中的一种或多种变应原无关。
57.用于根据权利要求53-56中任一项使用的抗原，其中所述饮食来源材料是食物成分或包含此类食物成分的产品。
58.用于根据前述权利要求中任一项使用的抗原，其中所述超敏性免疫应答与过敏免疫应答相关。
59.用于根据前述权利要求中任一项使用的抗原，其中所述超敏性免疫应答是I型超敏性免疫应答。
60.用于根据前述权利要求中任一项使用的抗原，其中所述超敏性免疫应答与特应性皮炎、荨麻疹、接触性皮炎、变应性结膜炎、变应性鼻炎、变应性哮喘、过敏反应、食物过敏和/或药物过敏相关。
61.用于根据前述权利要求中任一项使用的抗原，其中所述抗原施用于口腔粘膜。
62.用于根据前述权利要求中任一项使用的抗原，其中所述抗原施用于舌下粘膜。
63.用于根据前述权利要求中任一项使用的抗原，其中对于所述口腔的施用不包含所述抗原的后续吞咽。
64.用于根据前述权利要求中任一项使用的抗原，其中所述变应原不连同所述无关抗原一起共施用。
65.用于根据前述权利要求中任一项使用的抗原，其中当所述来源材料是空气传播的环境来源材料时，所述无关抗原还在与所述个体暴露于所述来源材料至少部分或完全相合的时期内施用于所述呼吸道。
66.用于根据前述权利要求中任一项使用的抗原，其中当所述来源材料是空气传播的环境来源材料时，所述无关抗原还在与所述个体暴露于所述来源材料至少部分或完全相合的时期内施用于所述鼻腔。
67.用于根据前述权利要求中任一项使用的抗原，其中当所述含变应原来源材料是饮食来源材料时，所述无关抗原还在与所述个体暴露于所述来源材料至少部分或完全相合的时期内施用于所述胃肠道。
68.用于根据前述权利要求中任一项使用的抗原，其中当所述含变应原来源材料是饮食来源材料时，所述无关抗原还在与所述个体暴露于所述来源材料至少部分或完全相合的时期内摄入或口服施用。
69.用于根据前述权利要求中任一项使用的抗原，其中当所述含变应原来源是树胶或含树胶产品时，所述无关抗原还在与所述个体暴露于所述来源材料至少部分或完全相合的时期内施用于所述皮肤。
70.用于根据前述权利要求中任一项使用的抗原，其中所述无关抗原对所述口腔粘膜的组合施用和所述相同无关抗原或其变体的施用以任一次序同时、同时期、分开或顺次执行。
71.用于根据前述权利要求中任一项使用的抗原，其中施用于所述呼吸道、胃肠道或皮肤的所述无关抗原是施用于所述口腔的无关抗原的无关抗原的变体或反之亦然。
72.用于根据前述权利要求中任一项使用的抗原，其中所述无关抗原对所述呼吸道、胃肠道或皮肤的施用在对触发超敏性免疫应答的变应原的暴露期外执行。
73.用于根据前述权利要求中任一项使用的抗原，其中在所述无关抗原对所述呼吸道、胃肠道或皮肤的施用前起始所述无关抗原对所述口腔的施用。
74.用于根据前述权利要求中任一项使用的抗原，其中所述无关抗原对所述呼吸道、胃肠道或皮肤的施用至少在所述个体暴露于在所述个体中触发超敏性免疫应答的变应原过程中执行。
75.用于根据前述权利要求中任一项使用的抗原，其中所述无关抗原对所述呼吸道、胃肠道或皮肤的施用在所述无关抗原施用于所述口腔的时期中起始，且在对所述口腔的施用已停止后继续。
76.用于根据前述权利要求中任一项使用的抗原，其中每天一次、每周两次、每周一次或每月两次执行所述无关抗原对所述口腔的施用。
77.用于根据前述权利要求中任一项使用的抗原，其中每天一次、每周两次、每周一次或每月两次执行所述无关抗原对所述呼吸道、胃肠道或皮肤的施用。
78.一种用于治疗或预防性治疗在有此需要的个体中的超敏性免疫应答的方法，例如用于旁观者抑制在有此需要的个体中的超敏性免疫应答的方法，其中在所述个体暴露于包含变应原的来源材料后，通过所述变应原触发所述免疫应答，并且其中: iii)所述抗原与在所述个体中触发超敏性免疫应答的变应原无关，并且可得自或衍生自所述来源材料；和 iv)所述抗原以治疗有效量施用于所述个体。
79.抗原在制造用于治疗或预防性治疗在有此需要的个体中的超敏性免疫应答的药物中的用途，例如抗原在制造用于旁观者抑制在有此需要的个体中的超敏性免疫应答的药物中的用途，其中在所述个体暴露于包含变应原的来源材料后，通过所述变应原触发所述免疫应答，并且其中 i)所述抗原与在所述个体中触发超敏性免疫应答的变应原无关，并且可得自或衍生自所述来源材料；和 ii)所述抗原以治疗有效量施用于 所述个体。
【文档编号】A61K39/36GK103547287SQ201180049617
【公开日】2014年1月29日 申请日期:2011年10月14日 优先权日:2010年10月15日
【发明者】J·布里莫奈斯, K·兰德 申请人:爱尔开-阿贝优公司