作为stat蛋白的抑制剂的取代的2-羟基-4-(2-(苯基磺酰氨基)乙酰氨基)苯甲酸类似物的制作方法
【专利摘要】在一方面中，本发明涉及用作STAT蛋白活性抑制剂的取代的取代的2-羟基-4-(2-(苯基磺酰氨基)乙酰氨基)苯甲酸类似物、其衍生物及其相关的化合物；制备该化合物的合成方法；包含化合物的药物组合物；以及使用化合物和组合物治疗与STAT蛋白活性功能异常相关的失控的细胞增殖的病症。本摘要旨在用作在特定领域中检索目的搜索工具，而不旨在限制本发明。
【专利说明】作为STAT蛋白的抑制剂的取代的2-羟基-4- (2-(苯基磺酰氨基)乙酰氨基)苯甲酸类似物
[0001]相关申请案
[0002]该申请要求2010年8月2日提交的美国申请号61/369，796以及2010年12月10日提交的61/422，046的权益，两者均以引用方式全部并入。
[0003]关于政府赞助研究的声明
[0004]本发明由国立卫生研究院(National Institutes of Health)的国立癌症研究所(National Cancer Institute)提供的授予号CA106439和CA128865政府资助下进行。美国政府对该发明拥有部分权力。
[0005]发明背景
[0006]最初发现STAT蛋白作为介导细胞因子和生长因子应答的潜在细胞质转录因子(Darnell, J.E., Jr.(1996) Recent Prog.Norm.Res.51, 391-403 ； Darnel 1.J.E.(2005) Nat.Med.11，595-596)。家族的多个成员，STATU STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a 和 STAT5b 以及STAT6介导多种生理效应，包括生长和分化、生存、发育和炎症。STAT是含有SH2结构域的蛋白。一旦配体结合至细胞因子或生长因子受体，STAT被生长因子受体、细胞质Janus激酶(Jak)或者Src族激酶在关键Tyr残基(对于STAT3的Tyr705)上被磷酸化。两磷酸化和激活的STAT单体通过相互pTyr-SH2结构域相互作用二聚化，移位至核，并且结合靶基因的特异性DNA应答元件，从而降低基因转录(Darnell, J.E.，Jr.(1996) Recent Prog.Norm.Res.51，391-403 ； Darnel 1.J.E.(2005) Nat.Med.11，595-596)。与常见 STAT 发信号相反，许多人实体和血液肿瘤具有异常STAT3活性(Turkson, J.Expert Opin.Ther.Targets2004, 8, 409 - 422 ；Darnel I, J.Ε., Jr.(1996) Recent Prog.Norm.Res.51, 391-403 ；Darnell.J.E.(2005)Nat .Med.11,595-596)。与常见STAT发信号相反，许多人实体和血液肿瘤具有异常 STAT3 活性(3 和 Darnell.J.E.(2005)Nat.Med.11，595-596 ；Bowman, T.，等人(2000)癌基因 19，2474-2488 ；Buettner,等人(2002)Clin.Cancer Res.8，945-954 ；Yu, H.和 Jove.R.(2004)Nat.Rev.Cancer4, 97-105 ；Haura, E.B.,等人(2005)Nat.Clin.Pract.0ncol.2, 315-324).)。
[0007]构成性STAT3活性介导调节异常的生长和生存、血管生成，以及抑制肿瘤的宿主的免疫监视，使得构成性活性STAT3称为致癌作用和肿瘤进展的关键分子介体。
[0008]遗传和其他分子证据揭示STAT3的持久Tyr磷酸化由异常上游Tyr激酶介导以及显示构成性活性和二聚化的STAT3对肿瘤维持和进展的癌症细胞需求。因此，在许多概念验证(proof-of-concept)研究中(Turkson, J.;等人 Mol.Cancer Ther.2004, 3, 261 -269 ；Turkson, J.;等人 J.Biol.Chem.2001，276，45443 - 45455 ;Siddiquee, K.;等人Proc.Natl.Acad.Sc1.U.S.A.2007, 104, 7391 - 7396.；Turkson, J.;等人 Mol.CancerTher.2004，3，1533 - 1542 ；以及 Turkson, J.;等人 J.Biol.Chem.2005，280，32979 -32988)，
[0009]对STAT3激活的抑制或者二聚的破坏诱导癌症细胞死亡和肿瘤退化。尚未定义异常STAT3如何调节在恶性细胞中肿瘤特异性需求。尚无研究明确恶性细胞如何调节异常STAT3以及在开始表型改变之前该调节如何改变STAT3抑制，尽管已知这些事件有助于尝试调控用于控制人癌症的异常STAT3。因此，小分子STAT3抑制剂提供用于探查STAT3的细胞处理的分子动力学的工具，从而理解STAT3作为导致致癌作用和恶性进展的事件的发信号中间体和分子介体的作用。
[0010]通过包括磷酸酶、SOCS, PIAS和蛋白酶体降解的大量不同细胞溶质和核调节剂使在正常细胞中类似Stat3发信号的Stat5发信号瞬间激活以及失活^类似Stat3，Stat5因其在人癌症和肿瘤发生中畸变作用而臭名昭著，已经发现其在包括乳腺癌、肝癌、前列腺癌、血癌、皮肤癌、头颈部癌症的许多癌症中的构成性激活作用(MUller，J.，等人ChemBioChem2008，9，723-727)。在癌症细胞中，Stat5被常规地构成性磷酸化，其导致Stat5靶基因的畸形表达，这导致恶性转化。具有恒定激活的Stat5的癌症细胞过度表达诸如Bcl-xL、Myc和MCL-1的抗细胞凋亡蛋白，这使得其显著抵抗天然细胞凋亡细胞和施用的化疗剂8。令人感兴趣的是，已经鉴定Stat5作为急性骨髓性白血病(AML)和急性淋巴细胞白血病(ALL;GouiIleux-Gruart, V.，等人 Leukemia 和 Lymphomal997, 28, 83-88 ；Gouilleux-Gruart, V.,等人 Bloodl996, 87，1692-1697 ;Weber_Nordt，R.M.，等人Bloodl996, 88，809-816)的发展和进展的关键调节剂。而且，已经显示上游Stat5激活剂的抑制剂(例如JAK和FLT3)表现出有前景的抗癌性质(Pardanani，A.，等人 Leukemia2011, 25，218-225 ;Quint0s_Cardama，A.，等人 Nature Reviews DrugDiscovery2011, 10，127-140)。
[0011]尽管与鉴定STAT蛋白活性抑制剂相关的药物发现有进展，但仍缺乏作为STAT3和STAT5的有力、有效以及选择性激活剂以及也对治疗与STAT3、STAT5或两种蛋白的功能异常相关的癌症和其他疾病以及涉及STAT3和STAT5之一或两者的疾病的化合物。通过本发明满足这些需求和其他需求。
发明概要
[0012]依照本发明的目的，`如本文所实施和广泛描述，在一方面中，本发明涉及用作STAT的抑制剂的化合物。在进一步的方面中，制备或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物的所公开方法的公开的化合物和产物是STAT活性的调节剂、制备其的方法、包含其的药物组合物以及使用其治疗与STAT活性功能异常相关病症的方法。在又进一步的方面中，本发明涉及结合STAT蛋白以及负调节STAT活性的化合物。在一方面中，公开的化合物可表现出亚型选择性。在进一步的方面中，公开的化合物表现出对STAT蛋白家族的STAT3成员的选择性。在又进一步的方面中，公开的化合物表现出对STAT蛋白家族的STAT5成员的选择性。
[0013]也公开包含治疗有效量的公开的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。
[0014]公开在哺乳动物中治疗与STAT活性功能异常相关的病症的方法，包括向哺乳动物施用治疗有效量的公开的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物的步骤。
[0015]也公开在哺乳动物中用于抑制STAT活性的方法，包括向哺乳动物施用治疗有效量的至少一种公开的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物。
[0016]也公开在至少一种细胞中抑制STAT活性的方法，包括使至少一种细胞接触有效量的至少一种公开的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物的步骤。
[0017]也公开该公开的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物的用途。在进一步的方面中，本发明涉及包含药学上可接受的载体和有效量的公开的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物的药物组合物。
[0018]也公开包含至少一种公开的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物以及以下一种或几种的试剂盒:(a)抑制降低STAT3活性的至少一种试剂；(b)已知增加STAT3活性的至少一种试剂；(c)抑制治疗失控的细胞增殖的疾病的至少一种试剂；(d)已知治疗牛皮癣的至少一种试剂；(e)已知治疗肺动脉高压的至少一种试剂；或者(f)治疗与STAT3功能异常相关的病症的说明书。
[0019]也公开包含至少一种公开的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物以及以下一种或多种的试剂盒:(a)已知降低STAT5活性的至少一种试剂；(b)已知增加STAT5活性的至少一种试剂；(c)已知治疗失控的细胞增殖的疾病的至少一种试剂；或者(d)治疗与STAT5功能异常相关的病症的说明书。
[0020]也公开制备药物的方法，包括合并至少一种公开的化合物或至少一种公开的产物与药学上可接受的载体或稀释剂。在进一步的方面中，本发明涉及公开的化合物在制备用于治疗与STAT活性功能异常相关的病症的药物的用途。在又进一步的方面中，STAT活性功能异常是STAT3活性功能异常。在再进一步的方面中，STAT活性功能异常是STAT5活性功能异常。在又进一步的 方面中，本发明涉及公开的化合物在制备用于治疗失控的细胞增殖的病症的药物的用途。
[0021]尽管本发明的方面可以特定法律分类来描述和要求，例如系统法律分类，但这仅为了方便，并且本领域技术人员理解，本发明的各方面可以任意法律分类来描述和要求。除非另有明确说明，并不旨在将本文所示出的任意方法或方面理解为需要以特定顺序进行其步骤。相应地，在方法权利要求实际上未引用其步骤进行的顺序或者未在权利要求或说明书中明确陈述该步骤限于特定顺序处，不应以任何方式推测顺序。这保留释义用任意可能未经表达的基础，包括关于在说明书中描述的步骤或操作流程、源于文法结构或标点符号的简单释义或者各方面的数量或类型的安排的逻辑事项。
[0022]附图简述
[0023]并入和构成该说明书的部分的附图图示多方面，并且连同描述共同用于解释本发明的原则。
[0024]图1示出版(panel) A和B，抑制Stat3激活和转录活性的各种代表性模式以及对Stat3依赖性事件、肿瘤过程和肿瘤生长的后续作用。
[0025]图2示出代表性化合物(版A)的结构以及结合STAT3的SH2结构域的指定化合物的计算模型(版B)。版B的左侧示出具有突出的亲水性残基和疏水性残基以及使用指定化合物覆盖的SH2结构域的溶剂可及表面的单体Stat3。版B的右侧示出通过指定化合物接近SH2结构域表面的三种溶剂可及子袋(sub-pocket)，将五氟苯磺酰胺组分投影至由Lys591、Gly594、Ile634和Arg595组成的第三子袋内。
[0026]图3示出代表性化合物的代表性计算模型。该图在左侧示出化合物以及在右侧示出在SH2结构域中化合物的低能G0LD20对接构象。突出疏水性和亲水性。
[0027]图4示出指定测试化合物的代表性数据。数据示出Stat3激活和细胞内分布的调控。(a和b)在(a)使用0-20 μ M测试化合物预先处理或者(b)使用0_20 μ M测试化合物处理的指定肿瘤细胞中制备的等量总蛋白的核提取物中Stat3DNA-结合活性的EMSA分析；以及(c和d)由未经处理(O)或者经在(c)指定时间下10 μ M或者((1)2411下15—的测试化合物处理的MDA-MB-231细胞制备的等量总蛋白的细胞溶质(Cyto)4S (Nuc)或线粒体(Mito)馏分的免疫印迹分析以及探查pY705Stat3、Stat3、pS727Stat3、组蛋白去乙酰化酶I (HDACl)或者β-肌动蛋白。Stat3的位置:标记凝胶中DNA复合物或蛋白；对照泳道(O)表示经0.05%DMS0处理的核提取物或者经0.05%DMS0处理的细胞制备的核提取物、全细胞裂解物或者核、细胞溶质或膜馏分。数据代表3-4个独立测定值。
[0028]图5示出代表性公开的化合物的作用的代表性数据，其中化合物ID对应如在EMSA分析中测定的表1，STAT3:STAT3结合中给出的化合物ID。
[0029]图6示出代表性公开的化合物的作用的代表性数据，其中化合物ID对应表1，在STAT3调节的基因中给出的化合物ID。该图示出由未经处理(DMS0，对照)或者经45ο (15 μ M)、45e (125 或 150 μ Μ)、27h (100 或 125 μ Μ)、27kg (150 μ Μ)以及 27nh (150 μ Μ)处理24小时的MDA-468人乳腺癌和多种骨髓瘤JJN3细胞制备以及进行(A，B)pY705Stat3、Stat3 ; (C，D) c-Myc、Bcl-Xp Mcl-1以及存活蛋白(Survivin)的免疫印迹分析的全细胞裂解物的SDS-Page和蛋白质印迹分析。示出凝胶中蛋白的位置。
[0030]图7示出公开的化合物的代表性数据，其中化合物ID对应表1，细胞凋亡中所给出的化合物ID。该图示出在经媒介物对照或者指定浓度的45ο处理24小时的JJN3细胞系中细胞凋亡诱导的结果。通过排除膜联蛋白V和PI染色来测定可变细胞％。
[0031]图8示出在有以及没有STAT3siRNA的存在下指定测试化合物对STAT3介导的细胞功能的作用的代表性数据。评估测试化合物对FAK、桩蛋白、E-钙粘着蛋白、KLF8、EPSTI1和NFIB诱导以及sICAM、G-CSF和MIF/GIF产生的作用。(版A和B)由经(a和b⑴)0-15 μ M测试化合物下24h或者(b(ii))使用对照㈠或者Stat3siRNA(+)转染处理的MDA-MB-231细胞制备的全细胞裂解物的免疫印迹分析以及探查FAK、磷酸基-FAK、桩蛋白、磷酸基-桩蛋白、E-钙粘着蛋白、KLF8、EPSTIl或β-肌动蛋白；(c)经或者未经15 μ M测试化合物处理的MDA-MB-231细胞的(c)全细胞(WC)、核(Nuc)或细胞溶质(Cyto)裂解物的免疫印迹分析。数据代表3-4个独立测定值。值，均值土S.D.，η=9.*ρ〈0.05以及**ρ-〈0.01。
[0032]图9示出在有以及没有STAT3siRNA的存在下指定测试化合物对STAT3介导的细胞功能的作用的数据。评估测试化合物对FAK、桩蛋白、E-钙粘着蛋白、KLF8、EPSTIl和,0诱导和81041、6-05?以及祖?/6正产生的作用。(版A)由MDA-MB-231细胞制备的Stat3(上版)或者RelA (下版)的免疫复合体；或者(版B)经对照(-)或Stat3siRNA (+)转染的MDA-MB-231细胞的全细胞裂解物以及探查pY705Stat3、Stat3、pRelA、RelA、β -肌动蛋白或HDACl ；以及(版C)在来自经或者未经10 μ M测试化合物处理48h的MDA-MB-231细胞的培养物的条件培养基中测定的GCSF、sICAM和MIF/GIF水平的绘图。显示在凝胶中蛋白的位置。数据代表3-4个独立测定值。值，均值土S.D.，η=9.*ρ〈0.05以及**ρ-〈0.01。
[0033]图10示出在癌症的活体模型中代表性公开的化合物的作用的代表性数据。该图示出人乳腺癌和非小细胞肺癌异种移植物的生长以及指定测试化合物的作用以及体内药物代谢动力学性质的数据。(a、b和c)将具有人乳腺癌(MDA-MB-231) (a, b)或非小细胞肺癌(A549) (c)的小鼠通过每2或3天静脉注射施用测试化合物I或3mg/kg或者媒介物(在PBS中0.05%DMS0) (a和c)或者灌胃3mg/kg或者媒介物(0.05%DMS0) (b)。将每2或3天测定的肿瘤尺寸转化为肿瘤体积以及针对处理天数绘图；以及(c^Pe)在(d)由单次给药3mg/kg经静脉注射(i)或者灌胃(ii)之后收集小鼠15-360min的血浆样品，以及(e)在最后一次给药3mg/kg，静脉注射或灌胃之后15min或24小时提取的肿瘤组织中测试化合物分析的示意图。值，均值土S.D.，η=7-10.*ρ-〈0.05，**ρ-〈0.01，以及 _ρ-〈0.005。
[0034]图11不出在表面等离子体共振技术(surface plasmon resonance) (SPR)和突光偏振(FP)测试中分析的代表性公开的化合物的代表性数据。(a)增加测试化合物的浓度对全长Stat3的结合的SPR分析；以及(b)在增加测试化合物的浓度下对固定量的纯化的His-Stat3 (200nM)的5-羧基荧光素-GpYLPQTv-NH2探针的结合的FP测定。数据代表3个独立测定值。
[0035]图12示出代表性公开的化合物对STAT3激活的诱导和转录活性、其他信号蛋白以及已知经STAT3调节的基因的作用的代表性数据。(版A和B)由经0-20μΜ ΒΡ-1-102处理24h的指定肿瘤细胞中制备的等同总蛋白的(版Α)核(Nuc)或细胞溶质(Cyto)裂解物或者(版B)全细胞裂解物的免疫印迹分析以及探查pY705Stat3、Stat3、pS727Stat3、pShc、She、pjaks、Jak、pSrc、Src、pErkl/2、Erkl/2或β-肌动蛋白。值为一式三份进行的3个各独立测定值的均值和S.D0 *ρ-<0.05以及#ρ-〈(λ 01。
[0036]图13示出代表性公开的化合物对STAT3激活的诱导和转录活性、其他信号蛋白以及已知经STAT3调节的基因的作用的代表性数据。(版C)由经或未经ΒΡ-1-102处理24_h的经Stat3-依赖性(pLucTKS3，TKS3)或Stat3_非依赖性(pLucSRE，SRE)荧光素酶报道基因瞬间转染的MDA-MB-231、Panc-1或DU145细胞制备等量总蛋白的细胞溶质提取物，然后使用发光计分析荧 光素酶活性；以及(版D)由经或未经15 μ M ΒΡ-1-102处理24h的肿瘤细胞系制备的全细胞裂解物的免疫印迹分析以及探查c-Myc、细胞周期蛋白Dl、Bcl-xL、存活蛋白、VEGF和β-肌动蛋白。标记在凝胶中蛋白的位置；对照(O)或(-)表示由经0.05%DMS0处理的细胞制备的细胞溶质或全细胞裂解物。数据代表3-4个独立测定值。值为各一式三份进行的3个独立测定值的均值和S.D0 *p-〈0.05以及#p-〈0.01。
[0037]图14示出代表性公开的化合物对恶性细胞的生存力、存活、迁移和体外侵染的抑制作用的代表性数据。该图示出在指定测试中对指定测试化合物的评估的结果。(版A-C)将具有异常活性Stat3的肿瘤细胞(MDA-MB-231、DU145、Panc-1和NIH3T3/v_Src)或者不是(NIH3T3、NIH3T3/v-Ras、小鼠胸腺基质上皮细胞、TE-71、顺钼敏感性卵巢癌症细胞、A2780或者Stat3裸鼠胚胎成纤维细胞、Stat3-/-MEF)以及在培养物中生长的细胞经0_30 μ MΒΡ-1-102处理24h —次(版A)以及进行CyQuant细胞生存力测试或者(版B)使用或不使用15 μ M ΒΡ-1-102下24-96h细胞，以及通过台盼蓝不相容/相差显微镜术每天评估细胞生存力以及绘图，或者(版C)将作为单细胞培养物接种物经0-15 μ M ΒΡ-1-102处理一次24h，并且进行培养直至可见大菌落，使用结晶紫将其染色，并且拍照(上版)或者绘点和绘图(下版)；
[0038]图15示出代表性公开的化合物对恶性细胞生存力、存活、迁移和体外侵染的抑制作用的代表性数据。该图示出在具有异常STAT3活性(MDA-MB-221、DU145、Panc-1、NIH3T3/v-Src)或者不具有(NIHT3T/v-Ras)的恶性细胞的培养物的伤口愈合测试中指定测试化合物的作用结果，使该恶性细胞受伤以及经0-15 μ M ΒΡ-1-102处理16h—次，并且使其迁移至如显微照片所示的裸露区域。
[0039]图16示出代表性公开的化合物对恶性细胞的生存力、存活、迁移和体外侵染的抑制作用的代表性数据。(版A)示出在具有异常STAT3活性(MDA-MB-221、DU145、Panc-1、NIH3T3/v-Src)或者不具有(NIHT3T/v-Ras)的恶性细胞的培养物的伤口愈合测试中指定测试化合物的作用结果，使恶性细胞受伤以及经0-15 μ M ΒΡ-1-102处理16h —次，并且使其迁移至如迁移的细胞的绘图所示的裸露区域内；以及(版e_g) Bio-Coat迁移/侵染室试验和使用0-15 μ M ΒΡ-1-102处理16_h对如(i)显微照片或者(ii)多种经侵染细胞的绘图所表示的(b)MDA-MB-231细胞的侵染的作用，或者
[0040]图17示出代表性公开的化合物对恶性细胞的生存力、存活、迁移和体外侵染的抑制作用的代表性数据。经(I)或未经(U)强力霉素(Dox)诱导的MDA-MB-231-K8ikd细胞的(版F)迁移和(版G)侵染，其表示为由在⑴中柱2比3或者5比6得到以及归一化至U条件的(i)速率或者(ii)相对抑制。通过光学显微术以IOX放大率进行目测。数据代表3-4个独立测定值。值为各一式三份进行的4个独立测定值的均值和S.D.。*p-〈0.05，**ρ-〈0.01,以及 ***ρ- 〈0.005。
[0041]图18示出代表性公开的化合物对KLF8的转录诱导以及NFk B/p65RelA的定位的作用的代表性数据。(版A)在由使用KLF8启动子驱动的荧光素酶报道基因、pLucKLF8、v-Src和β -半乳糖苷酶表达载体瞬间共转染的正常ΝΙΗ3Τ3成纤维细胞制备的等量总蛋白的细胞溶质提取物中归一化的荧光素酶报道基因活性以及使用ΒΡ-1-102的16-h处理的作用；(版B)在MDA-MB-231细胞中使用p65RelA进行Stat3共定位的免疫荧光成像/共聚焦显微镜，该MDA-MB-231细胞生长在培养物中以及经或未经5_25 μ M ΒΡ-1-102处理2或16h,经固定以及使用(i)抗-Stat3抗体和二次AlexaFluor546抗体或者(ii)抗-p65RelA和二次AlexaFluor488抗体染色或者DAPI核染色(蓝色)。使用Leica TCS SP5激光扫描共焦显微镜来获得显像；(版C)由经或未经15 μ M ΒΡ-1-102处理的MDA-MB-231细胞制备的IkB免疫复合物以及探查RelA或IkB ;以及(版D)在有或没有BP_1_102的存在下使用G-CSF刺激的MDA-MB-231细胞的全细胞裂解物的免疫印迹分析以及探查pY705Stat3、Stat3、pRelA、RelA和β -肌动蛋白。数据代表3个独立研究。值为各一式三份进行的2个独立测定值的均值和S.D.。*ρ-〈0.05，以及**ρ-〈0.01。
[0042]图19示出代表性公开的化合物对STAT3活性、经Stat3调节的基因、细胞因子产生和促进肿瘤运动的因子、迁移和侵染力以及小鼠重量的作用的代表性数据。(版A和B)荷有人乳腺(MDA-MB-231)以及经(a)每1_3天用BP-1-102静脉注射，I或3mg/kg或媒介物(在PBS中0.1%DMS0)或者(版B)灌胃I或3mg/kg或媒介物(0.1%DMS0)处理的小鼠。每天或每2天称重小鼠，并且针对处理天数来绘图重量。值是各组中7-10只荷有肿瘤小鼠的重复值的均值和S.D.。
[0043]图20示出代表性公开的化合物对STAT3活性、经Stat3调节的基因、细胞因子产生和促进肿瘤运动的因子、迁移和侵染力以及小鼠重量的作用的代表性数据。将由来自经静脉注射或灌胃测试化合物(I或3mg/kg)处理的对照(Con)人乳腺肿瘤异种移植或残余肿瘤(T1-T4)组织制备的肿瘤裂解物进行(a，上版)Stat3DNA-结合活性/EMSA分析或者(a,下版和b)免疫印迹分析以探查如所示的pY705Stat3、Stat3、c-Myc、细胞周期蛋白D1、Bcl-xL、存活蛋白、VEGF、pFAK、FAK、p 桩蛋白、桩蛋白、E-钙粘着蛋白、KLF8、EPSTIl、pRelA、RelA或β-肌动蛋白。
[0044]图21示出代表性公开的化合物对STAT3活性、经STAT3调节的基因、细胞因子产生和促进肿瘤运动的因子、迁移和侵染力以及小鼠重量的作用的代表性数据。将由来自经静脉注射或灌胃测试化合物(I或3mg/kg)处理的对照(Con)人乳腺肿瘤异种移植或残余肿瘤(T1-T4)组织制备的肿瘤裂解物进行)免疫印迹分析以探查如所示的pY705Stat3、Stat3、c-Myc、细胞周期蛋白Dl、Bcl_xL、存活蛋白、VEGF、pFAK、FAK、p桩蛋白、桩蛋白、E-钙粘着蛋白、KLF8、EPSTI1、pRelA、RelA或β -肌动蛋白(版Α)或者分析sICAM、MIG/GIF Serpinel和IL-1RA水平(版B)。标记在凝胶中Stat3:DNA复合物或蛋白的位置；对照(Con或O)表示由经0.05%DMS0处理的小鼠制备的肿瘤组织裂解物。数据代表3_4个独立测定值。值是各组中7-10只荷有肿瘤小鼠的重复值的均值和S.D.。
[0045]图22示出代表性化合物的代表性计算模型。该图示出具有突出的疏水性和亲水性残基的STAT5SH2结构域(低能GOLD45-对接)中对接的化合物。
[0046]图23示出通过代表性公开的化合物抑制STAT5的磷酸化的代表性数据。(版A)示出经BP-1-107(对应表1中化合物ID45b)、BP-l-108(对应表1中化合物ID45c)、SF-l_087和SF-1-088处理的K562细胞中Stat5抑制的蛋白质印迹分析；B (后两种化合物具有在试验方法中使用的对应化合物ID)。(版B)示出如通过磷酸化流式细胞术(phospho-flowcytometry)测定的BP_1_108 (化合物ID45c)对pStat5的剂量依赖性抑制。
[0047]图24示出通过代表性公开的化合物抑制STAT5调节的蛋白的表达的代表性数据。该图示出经BP-1-108、BP-1-75 (对应表1中化合物ID27na)、BP-l-lll (对应表1中化合物ID45k)和SF-1-087处理以及使用抗-cMyc、细胞周期蛋白D1、细胞周期蛋白D2和MCL-1抗体探查的K562全细胞裂解物的SDS-PAGE和蛋白质印迹分析。
[0048]图25示出代表性公开的化合物对c-myc的STAT5与细胞周期蛋白Dl启动子区的结合作用的代表性数据。该图 示出在经40 μ ΜΒΡ-1-108 (对应表1中化合物ID45c)处理的K562细胞中使用STAT5抗体的C-MYC和细胞周期蛋白Dl启动子的染色质免疫沉淀结果。
[0049]图26示出在JJN3细胞中代表性化合物对细胞凋亡作用的代表性数据。
[0050]图27示出在0PM2细胞中代表性化合物对细胞凋亡作用的代表性数据。
[0051]本发明的另外的优势部分阐述在以下描述中，以及部分从描述显而易见，或者可通过实施本发明来获知。通过所附权利要求中所指出的元件及组合的方式来实现和获得本发明的优势。理解，上述一般性描述和以下详细描述均仅为示例性和解释性，并不是对所要求的本发明的限制。
[0052]发明详述
[0053]通过参照本发明的以下详细描述以及本文中包括的例子可更容易地理解本发明。
[0054]在公开和描述本化合物、组合物、物品、体系、装置和/或方法之前，理解，除非另有说明它们并不限于具体合成方法，或者除非另有说明并不限于特定试剂，因此这些当然可变化。也理解，本文所使用的术语仅用于描述特定方面，并不旨在限制。尽管在本发明的实施或测试中可使用本文所述的那些类似或等同的任意方法和材料，但现描述例子方法和材料。
[0055]所有本文中所提及的出版物均以引用方式并入本文中以公开和描述与所引用的出版物相关的方法和/或材料。在本申请的申请日之前，提供本文所讨论的出版物仅用于它们的公开。不应将本文中任意处理解为承认:本发明不具通过该发明先于这些出版物的资格。而且，本文所提供的出版日期可与实际出版日期不同，其可能需要单独确认。
[0056]A.定义
[0057]如本文所使用，可使用通用名称、IUPAC、IUBMB或命名用CAS推荐规范来给出包括有机化合物的化合物名称。当存在一个或多个立体化学特征时，可采用立体化学的Cahn-1ngold-Prelog规则以指定立体化学优先性、E/Z规格等。如果通过使用命名规则对化合物结构系统还原或者通过诸如CHEMDRAW? (Cambridgesoft Corporation, U.S.A.)的市售软件来给出名称，则本领域技术人员可容易地确定化合物的结构。
[0058]如在说明书和所附权利要求书中所使用，除非文本中另有明确说明，单数形式“一个”、“一种”和“所述”包括复数形式。因此，例如，所提及的“官能团”、“烷基”或“残基”包括两种或多种这些官能团、烷基或残基等的混合物。
[0059]本文中范围可表示为从“约” 一个特定值和/或至“约”另一特定值。当表示这些范围时，进一步方面包括从一个特定值和/或至其他特定值。类似地，当通过使用先行词“约”将值表示为近似值时，理解，特定值构成进一步的方面。进一步理解，各范围的端点相对于其他端点为重要的，并且这些端点不同于其他端点。也理解，本文公开多个值，并且除了该值自身之外，各值也如本文所公开为“约”该特定值。例如，如果公开值“10”，则也公开“约10”。也理解，也公开在两特定单位之间的各单位。例如，如果公开10和15，则也公开
11、12、13 和 14。
[0060]在说明书和所包括的权利要求中所提及在组合物中特定元素或组分的重量份表示在表示重量份的组合物或物品中元素或组分以及任意其他元素或组分之间的重量关系。因此，在含有2重量份的组分X和5重量份组分Y的化合物中，X和Y以2:5的重量比存在，以及无论在化合物中是否含有另外的组分均以该比例存在。
`[0061]除非相反明确说明，组分的重量百分比(wt.%)基于在包括组分的制剂或组合物中的总重量。
[0062]如本文所使用，术语“任选的”或“任选地”意思是随后所述事件或情况可或可不发生，以及描述包括发生所述事件或情况以及不会发生的例子的实例。
[0063]如本文所使用，术语“STAT”和“信号传导及转录激活因子”可交换使用，以及是指至少包含以下成员的蛋白家族:STATl、2、3、4、5a、5b和6。蛋白的STAT家族是介导对细胞因子、生长因子和其他多肽配体的细胞应答的潜在细胞质转录因子。
[0064]如本文所使用，术语“STAT3”、“信号传导及转录激活因子3(急性期应答)”和“信号传导及转录激活因子3”可交换使用，以及是指通过在人中称为STAT3基因的基因编码的转录因子，其具有17q21的人基因图谱基因座以及通过Entrez Gene细胞基因带:17q21.31 ;Ensembl细胞基因带:17q21.2 ;以及HGNC细胞基因带:17q21来描述。术语STAT3是指具有770个氨基酸以及具有约88，068Da的分子量的人蛋白。术语包括拼接同种型(splice isoform)或变体，以及也包括如通过本领域技术人员使用的通过这些可选择名称表示的蛋白:APRF、MGC16063、急性期应答因子、DNA-结合蛋白APRF、HIES至通过人基因STAT3编码的蛋白。术语也包括其非人直系同源物(ortholog)或者同系物。
[0065]如本文所使用，“STAT5”是指STAT5A和/或STAT5B。如果需要特别引用STAT5A或STAT5B，则本文使用特定术语。[0066]如本文所使用，“STAT5A”和“信号传导及转录激活因子5A”可交换使用以及是指通过在人中称为STAT5A基因的基因编码的转录因子，其具有通过Entrez Gene细胞基因带:17qll.2 ；Ensembl细胞基因带:17q21.2 ;以及HGNC细胞基因带:17qll.2描述的人基因图谱基因座。术语STAT5A是指具有794个氨基酸以及具有约90，647Da的分子量的人蛋白。术语包括拼接同种型或变体，以及也包括如通过本领域技术人员使用的通过这些可选择名称表示的蛋白:MGF和STAT5至通过人基因STAT5A编码的蛋白。术语也包括其非人直系同源物或同系物。
[0067]如本文所使用，“STAT5B”和“信号传导及转录激活因子5B”可交换使用以及是指通过在人中称为STAT5B基因的基因编码的转录因子，其具有通过Entrez Gene细胞基因带:17qll.2 ;Ensembl细胞基因带:17q21.2 ;以及HGNC细胞基因带:17qll.2所描述的人基因图谱基因座。术语STAT5A是指具有787个氨基酸以及具有约89，866Da的分子量的人蛋白。术语包括拼接同种型或变体，以及也包括如通过本领域技术人员使用的通过如转录因子STAT5B的这些可选择名称表示的蛋白至通过人基因STAT5A编码的蛋白。术语也包括其非人直系同源物或同系物。
[0068]如本文所使用，术语“受试者”可以为脊椎动物，例如哺乳动物、鱼、鸟、爬行动物或两栖动物。因此，本文所公开方法的受试者可以为人、非人灵长类、马、猪、兔、狗、羊、牛、猫、豚鼠或啮齿类。术语不表示特定年龄或性别。因此，旨在涵盖成年和新生受试者，以及胎儿，无论雄性还是雌性。在一方面中，受试者是哺乳动物。患者是指罹患疾病或病症的受试者。术语“患者”包括人和畜类受试者。在所公开的方法的一些方面中，在施用步骤之前，已经诊断受试者需要治疗一种或多种肿瘤病症或者癌症。在公开的方法的一些方面中，在施用步骤之前，已经诊断受试者需要抑制或负调节STAT3。在公开的方法的一些方面中，在施用步骤之前，已经诊断受试者需要治疗与STAT3功能异常相关的一种或多种肿瘤病症或者癌症。
[0069]如本文所使用，术语“治疗”是指意图治愈、改善、稳定或预防疾病、病理病症或病症的对患者的药物管理。该术语包括积极疗法，即，针对疾病、病理病症或病症的改善的特异性定向的治疗，以及也包括对因治疗，即，针对相关疾病、病理病症或病症的病因的去除定向的治疗。此外，该术语包括姑息治疗，即，设计用于缓解症状而不是治愈疾病、病理病症或病症的治疗；预防治疗，即，最小化或者部分或完全抑制相关疾病、病理病症或病症的发展定向的治疗；以及支持性治疗，即，补充针对改善相关疾病、病理病症或病症定向的另一特异性治疗所采用的治疗。在各方面中，术语涵盖对包括哺乳动物(例如，人)的受试者的任意治疗，以及包括:(i)预防疾病在受试者中发生，该受试者可易感疾病但尚未诊断已患疾病；(ii)抑制疾病，即，组织其发展；或者(iii)缓解疾病，即，导致疾病消退。在一方面中，受试者是诸如灵长类的哺乳动物，以及在进一步的方面中，受试者是人。术语“受试者”也包括家养动物(例如，猫、狗等)、家畜(例如，牛、马、猪、羊、山羊等)以及实验室动物(例如，小鼠、兔、大鼠、豚鼠、果蝇等)。
[0070]如本文所使用，术语“预防”或“使预防”是指排除、防止、避免、阻碍、阻止或妨碍某事发生，特别是通过事先行动。理解，当本文使用降低、抑制或预防时，除非另有明确说明，其他两个词语的使用也得到明确公开。
[0071]如本文所使用，术语“经诊断”意思是已然通过诸如医生的技术人员进行物理检查，并且发现其患上可通过本文所公开的化合物、组合物或方法诊断或治疗的病症。例如，“经诊断患有通过STAT3抑制可治疗的病症”意思是已然通过诸如医生的技术人员进行物理检查，并且发现其患有通过可抑制或负调节STAT3的化合物或组合物可诊断或治疗的病症。如进一步的例子，“经诊断需要抑制STAT3”是指已然通过诸如医生的技术人员进行物理检查，并且发现患有特征在于STAT3活性的功能异常的病症。如本文所讨论，这些诊断可与诸如肿瘤病症或疾病、癌症和/或失控的细胞增殖的病症等的疾病相关。例如,术语“经诊断需要抑制STAT3活性”是指已然通过诸如医生的技术人员进行物理检查，并且发现患有通过抑制STAT3活性可诊断或治疗的病症。例如，“经诊断需要调控STAT3活性”意思是已然通过诸如医生的技术人员进行物理检查，并且发现患有通过调控STAT3活性(例如负调控)可诊断或治疗的病症。例如，“经诊断需要治疗与STAT3功能异常相关的失控的细胞增殖的一种或多种病症”意思是已然通过诸如医生的技术人员进行物理检查，并且发现患有一种或多种失控的细胞增殖的病症，例如与STAT3功能异常相关的癌症。
[0072]如本文所使用，措辞“经鉴定需要治疗病症”等是指基于治疗病症的需要来选择患者。例如，基于通过技术人员的早期诊断，患者可被鉴定具有治疗病症(例如，与STAT3活性相关的病症)的需求，以及此后进行对病症的治疗。据预估，在一方面中，鉴定可由进行诊断的人员所不同的人员来进行。也预估，在进一步的方面中，可由随后进行施用的人员来进行施用。
[0073]如本文所使用，术语“使施用”和“施用”是指向患者提供药物制剂的任意方法。这些方法为本领域技术人员众所周知以及包括但不限于:口服；经皮施用；通过吸入施用；鼻内施用；局部施用；阴道内施用；眼部施用；耳内施用；脑内施用；直肠施用；舌下施用；颊部施用；胃肠外施用，包括诸如静脉内施用、动脉内施用、肌肉施用和皮下施用的可注射施用。施用可以为连续或间歇的。在各方面中，可将制剂治疗性施用；即，将其施用以治疗已然存在的疾病或病症 。在进一步的各方面中，可预防性施用制剂；即将其施用以用于预防疾病或病症。
[0074]如本文所使用的术语“使接触”是指直接，即，通过与靶自身相互作用；或者间接，即，通过与靶的活性依赖的另一分子、辅助因子、因子或蛋白相互作用，以化合物可影响靶(例如，剪接体、细胞等)的活性的这种方式引入公开的化合物和细胞、靶STAT3蛋白或者其他生物实体至一起。
[0075]如本文所使用，术语“有效量”以及“对……有效的量”是指充分达到所需结果或者对不期望的病症具有充分作用的量。例如，“治疗有效量”是指充分达到所需治疗结果或者对不期望症状具有充分作用、但通常不足以导致有害副作用的量。任何特定患者的具体治疗有效剂量水平取决于多种因素，包括待治疗的病症以及病症的严重程度；待采用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康、性别和饮食；施用的时间；施用的途径；采用的具体化合物的排泄速率；治疗的持续时间；与采用的具体化合物联合或一致使用的药物以及医学领域众所周知的类似因素。例如，本领域众所周知以比达到期望治疗效果所需那些剂量更低的水平开始给药化合物，并且逐渐增加剂量直至达到期望效果。如果需要，可将有效日剂量分成用于施用的多个剂量。结果，单剂量组合物可含有这些量或其约数以构成日剂量。假如发生任何禁忌症，通过个别医生可调节剂量。剂量可改变，以及可以每日一次或多次给药施用，一天或几天来施用。可在文献中找到给出药品种类的合适剂量的指导。在进一步的各方面中，以“预防有效量”，即，有效预防疾病或病症的量可施用制剂。
[0076]如本文所使用，“EC5(I ”旨在表示激动或激活生物过程或包括蛋白、亚单位、细胞器、核糖核蛋白等的过程的组分50%所需的物质(例如，化合物或药物)的浓度。在一方面中，如本文其他处进一步所定义，EC5tl可表示体内激动或激活50%所需的物质的浓度。在进一步的方面中，EC5tl是指引起介于基线和最大应答之间一半应答的激动剂或激活因子的浓度。
[0077]如本文所使用，“ IC50”旨在表示抑制生物过程或者包括蛋白、亚单位、细胞器、核糖核蛋白等的过程组分50%所需的物质(例如，化合物或药物)的浓度。在一些文本中，如本文其他处所进一步定义，IC50可表示体内抑制50%所需的物质的血浆浓度。更常见地，IC50是指体内抑制过程或活性所需的物质的半最大(50%)抑制浓度(1C)。
[0078]如本文所使用，“STAT3IC5(I”是指抑制STAT3活性50%所需的物质(例如，化合物或药物)的浓度。在一些文本中，如本文其他处所进一步定义，IC5tl可以表示抑制诸如在动物或人中肿瘤生长的体内活性或过程50%所需的物质的血浆浓度。在其他文本中，STAT3IC50是指抑制诸如无细胞或基于细胞的测定的体外环境下过程或活性所需的物质或化合物的半最大(50%)抑制浓度(1C)。例如，STAT3IC5(I可以在抑制细胞生长所需的半最大浓度的环境中。如以下所讨论，测定在具有异常STAT3活性的细胞系中应答。可选择地，在具有持续活性STAT3的细胞系中测定应答。可使用源于人乳腺癌、人胰腺癌和人前列腺癌的细胞系测定应答。例如，可测定在选自MDA-MB-231、Panc-l和DU-145的细胞系中测定应答。也可使用经特异基因转染的细胞系。例如，在经v-Src转染的细胞系中可测定应答。可选择地，经v-Src转染的细胞系是永久细胞系。在一些情况下，STAT3IC50是在诸如电泳迁移率变动分析(“EMSA”)的无细胞测定中抑制STAT3活性所需的半最大浓度。可选择地，STAT3IC5(I是抑制细胞生长、细胞生存力或细胞迁移活性所需的半最大浓度。
[0079]如本文所使用 ，术语“STAT3K/是指在体外分析中测定的STAT3与化合物或物质的亲合力。通过本领域技术人员已知的各种方法(例如平衡透析、分析超速离心和表面等离子体共振技术(“SPR”)分析)可测定蛋白与物质的KD。如本文通常所使用，STAT3KD定义为使用纯化STAT3蛋白的SPR分析测定的缔合和离解速率常数。
[0080]如本文所使用，术语“STAT3K/’是指由STAT3蛋白中置换STAT3SH2探针的抑制常数。例如，STAT3SH2可以为荧光标记的GpYLPQTV。如本文所述，尽管如本领域技术人员可行和方便测定可使用其他合适的荧光探针，但荧光标记为5-羧基荧光素。
[0081]如本文所使用，“STAT5IC5(I”是指抑制STAT3活性50%所需的物质(例如，化合物或药物)的浓度。在一些文本中，如本文其他处所进一步定义，IC5tl可以表示抑制诸如在动物或人中肿瘤生长的体内活性或过程50%所需的物质的血浆浓度。在其他文本中，STAT5IC50是指在诸如无细胞或基于细胞的测定的体外环境中抑制过程或活性所需的物质或化合物的半最大(50%)抑制浓度(1C)。例如，STAT5IC5(I可以在抑制细胞生长所需的半最大浓度的环境中。如以下所讨论，在具有异常STAT5活性的细胞系中测定应答。可选择地，在具有持续活性STAT5的细胞系中测定应答。使用源于人乳腺癌、人胰腺癌和人前列腺癌的细胞系可测定应答。例如，在选自K562和MV-4-11细胞的细胞系中可测定应答。也可使用经特异基因转染的细胞系。在一些情况下，STAT5IC5(I是在诸如电泳迁移率变动分析(“EMSA”)的无细胞测定中抑制STAT5活性所需的半最大浓度。可选择地，STAT5IC5(I是抑制细胞生长、细胞生存力或细胞迁移活性所需半最大浓度。[0082]如本文所使用，术语“STAT5K/是指在体外分析中测定的STAT5与化合物或物质的亲合力。通过本领域技术人员已知的各种方法(例如平衡透析、分析超速离心和表面等离子体共振技术(“SPR”)分析)可测定蛋白与物质的KD。如本文通常所使用，STAT5KD定义为使用纯化STAT5蛋白的SPR分析测定的缔合和离解速率常数。
[0083]如本文所使用，术语“STAT5K/’是指由STAT5蛋白中置换STAT3SH2探针的抑制常数。例如，STAT5SH2可以为荧光标记的GpYLPQTV。如本文所述，尽管如本领域技术人员可行和方便测定可使用其他合适的荧光探针，但荧光标记为5-羧基荧光素。
[0084]术语“药学上可接受的”描述不是生物或其他非期望，即，未导致不可接受水平的非期望生物作用或者以有害方式相互作用的材料。
[0085]如本文所使用，术语“衍生物”是指具有由母体化合物(例如，本文所公开的化合物)的结构衍生的结构以及其结构充分类似于本文所公开那些的结构，并且基于该类似性，本领域技术人员可期望其表现出如所要求化合物相同或类似活性和用途或者作为前体诱导如所要求的化合物的相同或类似活性和用途的化合物。示例性衍生物包括母体化合物的盐类、酯类、酰胺类、酯或酰胺的盐类以及N-氧化物。
[0086]如本文所使用，术语“药学上可接受的载体”是指无菌水性或非水性溶液、分散物、混悬物或乳剂以及用于在恰好使用之前重新组成至无菌可注射溶液或分散物内的无菌粉末。合适水性和非水性载体、稀释剂、溶剂或媒介物的例子包括水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)、羧甲基纤维素及其合适的混合物、植物油(例如橄榄油)以及诸如油酸乙酯的可注射有机酯。例如通过使用诸如卵磷脂的涂料；通过在分散物的情况下维持所需粒度以及通过使用表面活性剂可维持合适的流动性。这些组合物也可含有诸如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂的佐剂。通过并入诸如尼泊金、氯丁醇、苯酚、山梨酸等的各种抗菌剂和抗真菌剂可确保预防微生物的作用。也期望包括诸如糖、氯化钠等的等渗剂。通过并入延迟吸收的诸如单硬脂酸铅和明胶的试剂可引入可注射药物形式延长的吸收。通过形成在诸如聚交酯-聚乙醇酸交酯、 聚(原酸酯)和聚(酸酐)的可生物降解的聚合物中药物的微胶囊基质来制备可注射积存形式。取决于药物与聚合物的比率以及所采用的特定聚合物的性质，可控制药物释放的速率。也通过在与体组织相容的脂质体或微乳剂中捕获药物来制备可积存注射的制剂。例如通过保留细菌的过滤器(bacterial-retaining filter)过滤或者通过并入杀菌剂在无菌固体组合物的形式中可杀菌可注射的制剂，在恰好使用之前该无菌固体组合物可溶解或分散在无菌水或其他无菌可注射媒介物中。合适的惰性载体可包括诸如乳糖的糖类。合意地，至少95重量％的活性成分的粒子具有范围为0.01至10微米的有效粒度。
[0087]如在说明书和所附权利要求中所使用，化学物种的残基是指作为在特定反应方案或随后制剂或化学产品中化学物种的所得产物的部分，而无论该部分是否实际由化学产品获得。因此，在聚酯中乙二醇残基是指在聚酯中一个或多个-OCH2CH2O-单元，无论乙二醇是否用于制备聚酯。类似地，在聚酯中癸二酸残基是指在聚酯中一个或多个-CO(CH2)8CO-部分，无论该残基是否为获得聚酯由癸二酸或其酯反应而得到。
[0088]如本文所使用，术语“经取代”预估包括有机化合物的所有允许的取代基。在广义方面上，允许的取代基包括有机化合物的无环和环状、支链和无支链、碳环和杂环以及芳香和非芳香取代基。示意性取代基包括例如以下所述的那些。对于合适的有机化合物，允许的取代基可以为一种或多种以及相同或不同。为了该公开，诸如氮的杂原子可具有本文所述有机化合物的氢取代基和/或任意允许的取代基，其满足杂原子的化合价。该公开并不旨在通过有机化合物的允许取代基以任何方式来限制。而且，术语“取代”或“经……取代”包括隐含的附带条件，即这些取代依照取代的原子和取代基所允许的化合价，以及取代得到稳定的化合物，例如不会自发进行诸如重排、环化、消除等的转化的化合物。也预估，在某些方面中，除非另有相反明确说明，个别取代基可进一步被任选取代(即，进一步经取代或未经取代)。
[0089]在定义的各术语中，“AU’、“A2”、“A3”和“A4”本文用作种类符号以表现各种具体取代基。这些可以为任意取代基，并不限于本文所公开的那些，并且当在一种情况下它们被定义为某些取代基时，它们可在另一情况下定义为一些其他取代基。
[0090]如本文所使用的术语“烷基”是I至24个碳原子的支链或无支链饱和烃基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、S-丁基、叔丁基、正戍基、异戍基、S-戍基、新戍基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十二烷基、十四烷基、十六烷基、二十烷基、二十四烷基等。烷基可以为环状或无环。烷基可以为支链或无支链。烷基也可经取代或未经取代。例如，烷基可被一个或多个基团取代，包括但不限于如本文所述的烷基、环烷基、烷氧基、氨基、醚基、卤化物、羟基、硝基、甲娃烷基、硫代_氧代或者硫醇。“低级烷基”基团时含有I至6 (例如，I至4)个碳原子的烷基。
[0091]在说明书中，“烷基”通常用于表示未经取代的烷基和经取代的烷基；然而，本文中通过指出烷基上取代基来具体指代经取代的烷基。例如，术语“卤代的烷基”或“卤代烷基”具体是指经诸如氟、氯、溴或碘的一个或多个卤化物取代的烷基。术语“烷氧基烷基”具体是指经如下所述的一个或多个烷氧基取代的烷基。术语“烷基氨基”具体是指经如以下所述的一个或多个氨基取代的烷基，等等。当在一种情况下和诸如“烷基醇”的具体术语中使用的“烷基”用于另一情况下时，并不意味着表示术语“烷基”不能也用于指代诸如“烷基醇”的具体术语。
[0092]该规则也适用于本文所述的其他基团。即，当诸如“环烷基”的术语表示未经取代和经取代的环烷基部分时，该经取代的部分可另外在本文中具体定义；例如，特定取代的环烷基可称为诸如“烷基环烷基”。类似地，取代的烷氧基可以具体称为诸如“卤代的烷氧基”；特定取代的烯基可以为诸如“烯基醇”等。又，使用诸如“环烷基”的一般术语和诸如“烷基环烷基”的具体术语的操作并不意味着暗示，一般术语未包括具体术语。
[0093]如本文所使用的术语“环烷基”是由至少三个碳原子组成的非芳香碳基环。环烷基的例子包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、降冰片基(norbornyl)等。术语“杂环烷基”是如上所定义的环烷基类型，并且包括在术语“环烷基”的意思之内，其中环的至少一个碳原子被诸如但不限于氮、氧、硫或磷的杂原子取代。环烷基和杂环烷基可经取代或未经取代。环烷基和杂环烷基可被包括但不限于如本文所定义的烷基、环烷基、烷氧基、氨基、醚基、卤化物、羟基、硝基、甲硅烷基、硫代-氧代或硫醇的一个或多个基团取代。
[0094]如本文所使用的术语“聚亚烷基”是具有彼此连接的两个或多个CH2基团的基团。聚亚烷基可通过式一(CH2) a一表不，其中“a”是2至500的整数。
[0095]如本文所使用的术语“烷氧基”和“烷基氧基”是指通过醚键键合的烷基或环烷基；即，“烷氧基”可以定义为一0A1，其中A1是如上所定义的烷基或环烷基。“烷氧基”也包括刚刚所述的烷氧基的聚合物；即，烷氧基可以为聚醚，例如一OA1 — OA2或一OA1 — (OA2)-OA3,其中“a”是I至200的整数以及A1、A2和A3是烷基和/或环烷基。
[0096]如本文所使用的术语“烯基”是具有含有至少一个碳碳双键的结构式的2至24个碳原子的烃基。诸如(A1A2)C=C(A3Ai)的不对称结构旨在包括E和Z异构体。这可由本文中结构式推测出，其中存在不对称烯烃，或者它可通过键符号C=C明确表示。烯基可被包括但不限于如本文所述的烷基、环烷基、烷氧基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳香基、杂芳基、醛、氨基、羧酸、酯、醚、卤化物、羟基、酮、叠氮化物、硝基、甲硅烷基、硫代-氧代或硫醇的一个或多个基团取代。
[0097]如本文所使用的术语“环烯基”是由至少三个碳原子组成以及含有至少一个碳碳双键，即，C=C的非芳香碳基环。环烯基的例子包括但不限于:环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己二烯基、降冰片烯基等。术语“杂环烯基”是如上所定义的环烯基的类型，以及包括在术语“环烯基”的意思内，其中环的至少一个碳原子被诸如但不限于氮、氧、硫或磷的杂原子取代。环烯基和杂环烯基可经取代或者未经取代。环烯基和杂环烯基可被包括但不限于如本文所定义的烷基、环烷基、烷氧基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基、杂芳基、醛、氨基、羧酸、酯、醚、卤化物、羟基、酮、叠氮化物、硝基、甲硅烷基、硫代-氧代或硫醇的一个或多个基团取代。
[0098]如本文所使用的术语“炔基”是具有含有至少一个碳碳三键的结构式的2至24个碳原子的烃基。炔基可未被或被包括但不限于如本文所述的烷基、环烷基、烷氧基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基、杂芳基、醒、氣基、竣酸、酷、酿、卤化物、羟基、丽、置氣化物、硝基、甲硅烷基、硫代-氧代或硫醇的一个或多个基团取代。
[0099]如本文所使用的术语“环炔基”是由至少七个碳原子组成以及含有至少一个碳碳三键的非芳香碳基环。环炔基的例子包括但不限于:环庚炔基、环辛炔基、环壬炔基等。术语“杂环炔基”是如上所定义的环烯基类型，以及包括在术语“环炔基”的意思内，其中环的至少一个碳原子被诸如但不限于氮、氧、硫或磷的杂原子取代。环炔基和杂环炔基可经取代或未经取代。环炔基和杂环炔基可经包括但不限于如本文所述的烷基、环烷基、烷氧基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基、杂芳基、醒、氣基、竣酸、酷、酿、卤化物、羟基、丽、置氣化物、硝基、甲硅烷基、硫代-氧代或硫醇的一个或多个基团取代。
[0100]如本文所使用的术语“芳基”是含有任意碳基芳香基的基团，包括但不限于苯、萘、苯基、联苯、苯氧基苯等。术语“芳基”也包括“杂芳基”，其定义为含有芳基以及具有并入芳基环内的至少一个杂原子的基团。杂原子的例子包括但不限于氮、氧、硫和磷。类似地，也涵盖在术语“芳基”中的术语“非杂芳基”定义包含不含有杂原子的芳基的基团。芳基可经取代或未经取代。芳基可被包括但不限于如本文所述的烷基、环烷基、烷氧基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基、杂芳基、醛、氨基、羧酸、胃旨、醚、卤化物、羟基、酮、叠氮化物、硝基、甲硅烷基、硫代-氧代或硫醇的一个或多个基团取代。术语“联芳基”是芳基的特定类型，并涵盖在“芳基”的定义中。联芳基是指通过如在萘中的稠环结构键合至一起或者通过如在联苯中的一个或多个碳碳键连接的两个芳基。
[0101]如本文所使用的术语“醛”通过式一C(O)H表示。在该说明书中，“C(0)”是羰基的速记符号，即，C=O。
[0102]如本文所使用术语“胺”或“氨基”通过式一NA1A2表示，其中A1和A2可以独立地为如本文所述的氢或烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基。
[0103]如本文所使用的术语“烷基氨基”通过式一NH(_烷基)表示，其中烷基如本文所述。代表性例子包括但不限于:甲基氣基、乙基氣基、丙基氣基、异丙基氣基、丁基氣基、异丁基氨基、(仲丁基)氨基、(叔丁基)氨基、戊基氨基、异戊基氨基、(特戊基)氨基、己基氨基等。
[0104]如本文所使用的术语“二烷基氨基”通过式一N(_烷基)2表示，其中烷基如本文所述。代表性例子包括但不限于:二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基，二异丙基氨基、二丁基氨基、二异丁基氨基、二(仲丁基)氨基、二(叔丁基)氨基、二戊基氨基、二异戊基氨基、二(特戍基)氛基、二己基氛基、N-乙基-N-甲基氛基、N-甲基-N-丙基氛基、N-乙基-N-丙基氣基等。
[0105]如本文所使用的术语“羧酸”通过式一C (O) OH表示。
[0106]如本文所使用的术语“酯”通过式一OC(O)A1或一C(O)OA1表示，其中A1可以为如本文所述的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基。如本文所使用的术语“聚酯”通过式一(A1O (O) C-A2-C (O) O) a—或一 (A1O (O) C-A2-OC (O)) a—表示，其中 A1 和 A2 可以独立地为本文所述的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基以及“a”是I至500的整数。“聚酯”是如本文所使用的术语以描述通过在具有至少两个羧基的化合物与具有至少两个羟基的化合物之间的反应产生的基团。
[0107]如本文所使用的术语“醚”通过式A1OA2表示，其中A1和A2可以独立地为本文所述的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基。如本文所使用的术语“聚醚”通过式一 (A1O-A2O) a—表示，其中A1和A2可以独立地为本文所述的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基以及“a”是I至500的整数。聚醚的例子包括聚氧化乙烯、聚氧化丙烯和聚氧化丁烯。
[0108]如本文所使用的术语“卤化物”是指卤素氟、氯、溴和碘。
[0109]如本文所使用的术语“杂环”是指单和多环芳香或非芳香环体系，其中至少一个环成员不是碳。杂环包括吖丁啶；二噁烷；呋喃；咪唑；异噻唑；异噁唑；吗啉；噁唑；噁二唑，包括1，2，3-噁二唑、1，2，5-噁二唑和1，3，4-噁二唑；哌嗪；哌啶；吡嗪；吡唑；哒嗪；吡啶；喃啶；吡咯；吡咯烷；四氢呋喃；四氢吡喃；四嗪，包括1，2，4，5-四嗪；四唑，包括I, 2，3，4-四唑和I, 2，4，5-四唑；噻二唑，包括I, 2，3-噻二唑、I, 2，5-噻二唑和I, 3，4-噻二唑；噻唑；噻吩；三嗪，包括1，3，5-三嗪和1，2，4_三嗪；三唑，包括1，2，3-三唑、1，3，4-三唑等。
[0110]如本文所使用的术语“羟基”通过式一OH表示。
[0111]如本文所使用的术语“酮”通过式A1C (O) A2表示，其中A1和A2可以独立地为如本文所述的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基。
[0112]如本文所使用的术语“叠氮化物”通过式一N3表示。
[0113]如本文所使用的术语“硝基”通过式一NO2表示。
[0114]如本文所使用的术语“腈”通过式一CN表示。
[0115]如本文所使用的术语“甲硅烷基”通过式一SiA1A2A3表示，其中A^A2和A3可以独立为如本文所述的位氢或烷基、环烷基、烷氧基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基。
[0116]如本文所使用的术语“硫代_氧代”通过式一S(O)A1、一S(O)2A1' —OS(O)2A1或一OS(O)2OA1表示，其中A1可以为如本文所述的氢或烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基。在说明书中，“S(0)”是S=O的速记符号。本文所使用的术语“磺酰基”是指通过式一S(O) A1表示的硫代-氧代基团，其中A1可以为如本文所述的氢或烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基。如本文所使用的术语“砜”通过式A1S (O)2A2表不，其中A1和A2可以独立地为如本文所述的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基。如本文所使用的术语“亚砜”通过A1S (O) A2表示，其中A1和A2可以独立地为如本文所述的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基。
[0117]如本文所使用的术语“硫醇”通过式一SH表示。
[0118]如本文所使用的“Κ--?11”(其中η是整数)可独立地具有以上所列出的一个或多个基团。例如，如果R1是直链烷基，则烷基的一个氢原子可任选被羟基、烷氧基、烷基、卤化物等取代。取决于选择的基团，可将第一基团并入第二基团内，或者可选择地，第一基团可附接(即，连接)第二基团。例如，对于措辞“包含氨基的烷基”，氨基可并入烷基的主链内。可选择地，氨基可连接烷基的主链。如果第一基团嵌入或连接第二基团，则会决定选择的基团的性质。 [0119]如本文所述，本发明的化合物可含有“任选取代的”部分。通常，无论是否之前跟有术语“任选地”的术语“经取代的”意思是指定部分的一个或多个氢被合适的取代基取代。除非另有说明，“任选取代的”基团在基团的各可取代位置处可具有合适的取代基，并且当在任意给定结构中多于一个位置被选自规定基团的多于一个取代基取代时，在各位置处取代基可以相同或不同。本发明设想的取代基的组合优选为导致形成稳定或化学上可行化合物的那些。也预估，在某些方面中，除非相反明确说明，个别取代基可进一步任选取代(即，进一步经取代或未经取代)。
[0120]如本文所使用，术语“稳定的”是指当在使得它们产生、消除以及在某些方面中，将它们回收、纯化以及用于本文所公开的一个或多个目的时，基本上不会改变的化合物。
[0121]在“任选取代的”基团的可取代碳原子上合适的单价取代基独立地为卤素；-(CH2) 0_4Ro ； - (CH2)0^4OR ° ；-O (CH2)0^4R ° ； -O- (CH2)0^4C(O) OR ° ； - (CH2)0-4CH(OR0)2 ； - (CH2)0^4SRo ； - (CH2)Q_4Ph，其可被R?取代；-(CH2) Q_40 (CH2) ^1Ph,其可被R°取代；-CH=CHPh ;其可被R°取代；-(CH2)tl-W(CH2)c^1-吡啶基，其可被1?°取代；_ NO2 ;-CN ； - N3「(CH2)c^4N(R0)2 ； - (CH2)0^4N(R0)C(O)R0 ；-N(R0)C(S)R0 ； - (CH2)0_4N(R〇)C(O)NR02 ；-N(R0)C(S)NR02 ； - (CH2)0^4N(Ro)C(O)0R° ； -N(R0)N(R0)C(O)R0 ；-N(R°)N(R°)C(O)NR02 -N(R0)N(R0)C(O)OR0 ； - (CH2)Q_4C(O)R? ; -C(S)R0 ; - (CH2)Q_4C(0)OR?；-(CH2) 0_4C (O)SR ° (CH2) 0_4C (O)OSiR ° 3 ； - (CH2) 0_4OC (0) R ? ； - OC(O) (CH2)0^4SR-；SC(S) SR ° ； - (CH2)0^4SC(O)R ° ； - (CH2)0_4C(0)NR ° 2 ； -C(S)NR ° 2 ； -C(S) SR ° ； - SC(S)SR。；-(CH2)0^4OC(0)NR02 ；-C(O)N(OR0)R0 ； -C(O)C(O)R0 ； -C(O) CH2C(O)R0 ； - C(N0R°)R0 ；-(CH2)0^4SSR ° ； - (CH2)0^4S(O)2R ° ； - (CH2)0^4S(O)2ORo ； - (CH2)0^4OS (O)2R ° ；-S(O)2NR02 ；-(CH2)0^4S(O)R0 ;-N(Ro)S(0)2NRo2 ； -N(R0)S(O)2R0 ； -N(OR0)R0 ； -C(NH)NR02 ； -P(O)2R0 ；-P(O)R02 ；-0P(O)R02 ； -OP(O) (OR0)2 ；SiR°3 ； - ((^4 直链或支链亚烷基)0-N(Rq)2 ;或者-(Ci_4直链或支链亚烷基)C(O)O-N(Rq)2，其中1^可被如下所定义取代以及独立地为氢Α_6脂肪族；-CH2Ph ； -O(CH2)0^1Ph ;-CH2-(5-6元杂芳环)；或者具有O - 4个杂原子的5 - 6元饱和、部分未饱和或芳香环，该杂原子独立地选自氮、氧或硫，或者尽管如上定义，两个独立出现的1^连同它们的介于中间的原子一起形成具有独立地选自氮、氧或硫的O - 4个杂原子的3 - 12元饱和、部分未饱和或芳香单或二环，其可如下所定义被取代。
[0122]在Rq上合适的单价取代基(或者通过两个独立出现的Rq连同它们的介于中间的原子一起形成的环)独立地为卤素；-(CH2) q_2R.； - (haloR*) ； - (CH2)0^2OH ； - (CH2) 0_20R * ； - (CH2)0^2CH(OR * )2 ；-0(haloR.) ； - CN ； - N3 ； - (CH2)0_2C(O)R.； - (CH2)0^2C(O)OH ； - (CH2)0^2C (O) OR * ； - (CH2)0^2SR.； - (CH2)0^2SH ； - (CH2)0^2NH2 ； - (CH2)0^2NHR.；-(CH2)0^2NRe2 ； - NO2 ； - SiRe3 ； - OSiRe3「C (O) SR.； - (Ch直链或支链亚烷基)C (O) OR.；或-SSR.，其中各R ?未经取代或者在前面跟着“卤代”处，仅被一个或多个卤素取代，以及独立地选自Ch脂肪族、-CH2PK -O(CH2)0^1Ph或者具有独立地选自氮、氧或硫的O _ 4个杂原子的5 - 6元饱和、部分未饱和或芳香环。在Rc3的饱和碳原子上合适的二价取代基包括=0和=S ο
[0123]在“任选取代的”基团的饱和碳原子上合适的二价取代基包括以下基团:=0;=S ； =NNR*2 ； =NNHC (O) R* ； =NNHC (O) OR* ； =NNHS (0) 2R* ； =NR* ； =NOR* ; - O (C (R*2)) 2 _ 30 -；或-S(C(R*2))2_3S-，其中各独立出现的R*选自氢Α_6脂肪族，其可被如下所定义取代；或者具有独立地选自氮、氧或硫的0-4个杂原子的未经取代的5-6元饱和、部分未饱和或芳香环。键合“任选取代的”基团的邻位可取代的碳的合适的二价取代基包括:-O(CIf2)2-30_，其中各独立出现的R*选自氢K1 _6脂肪族，其被如下所定义取代；或者具有独立地选自氮、氧或硫的O - 4个杂原子的未经取代的5 - 6元饱和、部分未饱和或芳香环。
[0124]在R*的脂肪族基团上合适的取代基包括卤素；-Re ；-(haloRe) ;_0H ; _ ORe ;-0(haloR.) ； - CN ； - C(0) OH ； -C(O) OR.； - NH2 ； -NHRe ； -NRe2 ;或-NO2，其中各 R.未经取代或者在前面跟着“卤代”处，仅被一个或多个卤素取代，以及独立地为Ci_4脂肪族；-CH2Ph ； -O(CH2)0^1Ph ;或者具有独立地选自氮、氧或硫的0-4个杂原子的5-6元饱和、部分未饱和或芳香 环。
[0125]在“任选取代的”基团的可取代氮上合适的取代基包括—Rt'-NRt2'
-C(O)Rf、 -C(O)OR'5'、 -C(O)C(O)R5'、 -C(O)CH2C(O)R'1'、
-S(0)2R'；\ -S(O)2NRi2^ -C(S)NR'V -C(NH)NRt2 或芥-N(Rf)S(O)2R'5',其中每个
Rt独立地为氢Α_6脂肪族，其被如下所定义取代；未经取代的-Oph ;或者具有独立地选自氮、氧或硫的O - 4个杂原子的未经取代的5 - 6元饱和、部分未饱和或芳香环；或者，尽管如上所定义，两个独立出现的Rt连同它们介于中间的原子一起形成具有独立地选自氮、氧或硫的0-4个杂原子的未经取代的3-12元饱和、部分未饱和或者芳香单或二环。
[0126]在；[^的脂肪族基团上合适的取代基独立地为卤素、-Re、-(haloR.)、_0H、-OR.、-0(haloR.)、- CN、_C(0)0H、-C(O)OR*.-NH2, -NHR.、- NRe2 或-NO2，其中各 R.未经取代或者在前面跟着“卤代”处，仅被一个或多个卤素取代，以及独立地为C1 _4脂肪族；-CH2Ph ； -O(CH2)0^1Ph ;或者具有独立地选自氮、氧或硫的O - 4个杂原子的5 - 6元饱和、部分未饱和或芳香环。
[0127]术语“离去基团”是指具有吸电子能力的原子(或者原子的基团)，其连同成键电子一起可被稳定部分置换。合适的离去基团的例子包括卤化物-包括氯、溴和碘-以及拟卤化物(磺酸酯)-包括三氟甲基磺酸盐(triflate)、甲磺酸盐、甲苯磺酸盐和对溴苯磺酸盐。也预估，可通过Mitsunobu反应将羟基部分转化至离去基团内。
[0128]术语“可水解基团”和“可水解部分”是指例如在碱性或酸性条件下能够进行水解的官能团。可水解残基的例子包括但不限于酸性卤化物、活化的羧酸以及本领域已知的各种保护基团(参见，例如，“Protective Groups in Organic Synthesis,，，Τ.W.Greene, P.G.M.Wuts, ffiley-1nterscience, 1999)。
[0129]术语“有机残基”定义含碳残基，即，包含至少一个碳原子的残基，并且包括但不限于本文以上所定义的含碳基团、残基或游离基。有机残基可含有各种杂原子，或者通过包括氧、氮、硫、磷等的杂原子使其键合至另一分子。有机残基的例子包括但不限于烷基或经取代的烷基、烷氧基或经取代的烷氧基、单或二取代的氨基、酰胺基等。有机残基可优选包含I至18个碳原子；1至15个碳原子；1至12个碳原子；1至8个碳原子；1至6个碳原子；或者I至4个碳原子。在进一步的方面中，有机残基可包含2至18个碳原子；2至15个碳原子；2至12个碳原子；2至8个碳原子；2至4个碳原子；或者2至4个碳原子。
[0130]如在说明书和所附权利要求中所使用的术语“残基”的非常接近同义词是术语“游离基”是指本文所述分子的片段、基团或结构，而无论分子如何制备。例如，在特定化合物中2，4-噻唑烷二酮游离基具有以下结构:
[0131]
【权利要求】
1.一种具有由下式表示的结构的化合物:
2.一种具有由下式表示的结构的化合物:
3.一种具有由下式表示的结构的化合物:
4.一种具有由下式表示的结构的化合物:
5.权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中所述化合物表现出小于约300μ M的IC5tl的STAT的抑制。
6.权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中所述化合物表现出小于约300μ M的Ki的抑制。
7.一种包含权利要求1-6中任一项所述的治疗有效量的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。
8.一种在哺乳动物中治疗与STAT3活性相关的病症的方法，包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的具有由下式表示的结构的化合物的步骤:
9.一种在哺乳动物中治疗与STAT3活性相关的病症的方法，包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的具有由下式表示的结构的化合物的步骤:
10.一种在哺乳动物中治疗与STAT3活性相关的病症的方法，包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的具有由下式表示的结构的化合物的步骤:
11.一种在哺乳动物中治疗与STAT3活性相关的病症的方法，包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的具有由下式表示的结构的化合物的步骤:
12.权利要求8-11中任一项所述的方法，其中在所述施用步骤之前已经诊断所述哺乳动物需要治疗所述病症。
13.权利要求8-11中任一项所述的方法，其中所述病症选自牛皮癣和肺动脉高压。
14.权利要求8-11中任一项所述的方法，其中所述病症是失控的细胞增殖的疾病。
15.权利要求14所述的方法，其中所述失控的细胞增殖的疾病是选自头部癌症、颈部癌症、胰腺癌、脑癌、结肠癌、直肠癌、皮肤癌、卵巢癌、肾癌、前列腺癌、乳腺癌、肺癌、结肠癌、子宫癌以及肝癌的癌症。
16.一种在哺乳动物中治疗与STAT5活性相关的病症的方法，包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的具有由下式表示的结构的化合物的步骤:
17.一种在哺乳动物中治疗与STAT5活性相关的病症的方法，包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的具有由下式表示的结构的化合物的步骤:
18.权利要求16或 权利要求17所述的方法，其中在所述施用步骤之前已经诊断所述哺乳动物需要治疗所述病症。
19.权利要求16或权利要求17所述的方法，其中所述病症是失控的细胞增殖的疾病。
20.权利要求19所述的方法，其中所述失控的细胞增殖的疾病是选自头部癌症、颈部癌症、胰腺癌、脑癌、结肠癌、直肠癌、皮肤癌、卵巢癌、肾癌、前列腺癌、乳腺癌、肺癌、结肠癌、子宫癌以及肝癌的癌症。
【文档编号】A61K31/18GK103608010SQ201180047549
【公开日】2014年2月26日 申请日期:2011年8月2日 优先权日:2010年8月2日
【发明者】J·塔克森, P·冈宁 申请人:中央佛罗里达大学研究基金公司, 多伦多大学管理委员会