专利名称：新的抗惊厥衍生物盐的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的抗惊厥衍生物可药用盐、含有所述盐的药物组合物及其制备方法。
背景技术：
在此引作参的美国专利US 4,513,006公开了一类新的抗癫痫化合物。其中化合物之一为2，3，4，5-二-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯(公知为托吡酯)已在人癫痫症临床试验中被证明可有效地作为附加疗法，或在治疗简单和复杂部分疾病发作及次要的无显著特点的疾病发作中作为单一疗法(E.Faught，B.J.Wilder，R.E.Ramsey，R.A.Reife，L.D.Kramer，G..Pledger，R.M.Karim，et al.，Epilepsia，36(S4)33，(1995)；S.K.Sachdeo，R.C.Sachdeo，R.A.Reife，P.Lim and G.Pledger，Epilepsia，36(S4)33，(1995))。在此引作参考的美国专利US 4,513,006、US 5,242,942和US 5,384,327公开了制备这些新的抗癫痫症化合物的方法。
在英国、芬兰、美国和瑞典，托吡酯目前在市场上用于治疗具有或不具有次要的无显著特点的疾病发作的简单或复杂部分疾病发作，而且规章批准的应用目前在世界上许多国家正在待批之中。
Ehrenberg等人在美国专利US 5,998,380公开了下式(A)可药用衍生物
其中取代基描述在美国专利US 5,998,380中。可药用衍生物是指这类式(A)化合物的酯的任何可药用酯或盐，或者是指在受者服用后能够(直接或间接)提供式(A)化合物或抗偏头痛活性代谢物或其残留物的任何其它化合物。
式(A)化合物的可药用盐包括由可药用无机或有机酸或碱衍生的那些盐。适宜酸的实例包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、富马酸、马来酸、磷酸、乙醇酸、乳酸、水杨酸、琥珀酸、对甲苯磺酸、酒石酸、乙酸、柠檬酸、甲酸苯甲酸、丙二酸、萘-2-磺酸和苯磺酸。本身并不是可药用的其它酸可用于用作获得用于该专利方法中的中间体或其可药用酸加成盐的的盐的制备中。
由适当碱衍生的盐包括碱金属(如钠)盐、碱土金属(如镁)盐、铵盐和NR4(其中R为C1-4烷基)盐。
McElroy，S.L.在PCT申请WO 00/50020中公开了式(B)化合物的可药用盐 其中取代基描述在PCT申请WO 00/50020中。式(B)化合物的可药用盐包括如碱金属盐，如钠和钾盐；铵盐、单烷基铵盐；二烷基铵盐；三烷基铵盐；四烷基铵盐及tromethamine盐。式(B)化合物的水合物和其它溶剂化物也包括在该化合物范围内。
式(B)化合物的可药用盐可通过将式(B)化合物与适当的碱反应并回收该盐制得。
Dewey等人在PCT申请WO 00/07583中公开了托吡酯的可药用盐。正如在该说明书中定义，可药用盐包括与基本上不增加该化合物毒性的酸或碱形成的那些盐。
适宜盐的实例包括无机酸盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、偏磷酸盐、硝酸盐和硫酸盐，以及无机酸盐，如酒石酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐、苯甲酸盐、乙醇酸盐、葡糖酸盐、古洛糖酸盐、琥珀酸盐、芳基磺酸盐(如对甲苯磺酸盐)等。
我们现在描述新的抗惊厥衍生物的盐形式，包括新的托吡酯盐形式，这些形式的盐适于用在药物制剂的制备中。
发明概要本发明涉及新的式(I)化合物盐形式 其中在式(I)化合物的氨基磺酸基团上形成盐。优选地，所述盐通过在式(I)化合物的氨基磺酸基团上置换至少一个氢形成。更优选地，该盐通过在式(I)化合物的氨基磺酸基团上置换一个氢形成。
在一个实施方案中，本发明涉及新的式(Ia)化合物托吡酯的盐形式， 其中该盐在式(Ia)化合物的氨基磺酸基团上形成。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物的碱金属盐和镁盐，该盐在式(I)化合物的氨基磺酸基团生形成。优选地，式(I)化合物为式(Ia)化合物。
在一个实施方案中，本发明为式(I)化合物的钠盐。在另一实施方案中，本发明为式(I)化合物的钾盐。在再一实施方案中，本发明为式(I)化合物的锂盐。在再一实施方案中，本发明为式(I)化合物的镁盐。
在一个实施方案中，本发明为托吡酯(式(Ia)化合物)的钠盐。在另一实施方案中，本发明为托吡酯(式(Ia)化合物)的钾盐。在再一实施方案中，本发明为托吡酯(式(Ia)化合物)的锂盐。在再一实施方案中，本发明为托吡酯(式(Ia)化合物)的镁盐。
一方面，本发明涉及所述式(I)化合物的盐的制备方法。另一方面，本发明涉及所述托吡酯(式(Ia)化合物)的盐的制备方法。
在再一方面，本发明涉及新的托吡酯(式(Ia)化合物)的晶体形式钠和钾盐。
本发明涉及包含上述任何盐和可药用载体的药物组合物。
例如，本发明药物组合物通过组合上述任何盐与可药用载体而制成。
作为本发明实例，制备药物组合物的方法包括组合上述任何盐与可药用载体。
本发明的另一实例涉及这里描述的任何盐在制备用于治疗癫痫症的药物中的用途。
发明详述正如这里所使用，除非另外指明，术语“抗溶剂”是指不能溶解特定物质且加入到所述物质的溶液中能够导致所述物质沉淀的溶剂。
正如这里所使用，术语“烷基”，不论单独使用，或是用作取代基的部分，该术语包括直链和支链碳链。例如，烷基基团包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基等。除非另外指明，与烷基一起使用的“低级”是指含1-4个碳原子的碳链。
正如这里所使用，除非另外指明，术语“烷氧基”是指上述直链或支链烷基基团的氧醚基团，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正己氧基等。除非另外指明，与烷氧基一起使用的“低级”是指含1-4个碳原子的碳链氧醚基团。
本发明新的式(Ia)化合物的晶体盐形式通过其各自使用PhillipsPW3710 X-射线粉末衍射计的X-射线粉末衍射(XRD)花样表征，其中采用精制长焦CuKα放射源和下列系统条件
a)CuKα放射线，1.5406_，40KV，30mAb)光学1/12°发散狭缝，0.2mm接收狭缝c)填充氙气的比例检测器d)扫描2至35°2θ，扫描速度为0.0163°2θ/秒(步距(stepside)为0.020°2θ)e)常规Philips样品固定器本发明涉及新的式(I)化合物盐，优选新的式(Ia)化合物的盐形式；新的式(Ia)化合物的钠和钾盐的晶体形式；以及制备式(I)化合物盐的方法。特别地，新的式(I)化合物盐为碱金属盐或镁盐，其中碱金属或镁阳离子在式(I)化合物的氨基磺酸部分置换至少一个氢原子，优选置换一个氢原子。更特别地，该盐为式(I)化合物的钠、钾、锂和镁盐，其中钠、钾、锂或镁阳离子在式(I)化合物的氨基磺酸部分置换至少一个氢原子，优选置换一个氢原子。
在本发明的一个优选实施方案中，式(I)化合物为式(Ia)化合物。
在本发明的另一实施方案中，制备式(I)化合物的碱金属盐的方法包括a)将式(I)化合物与碱金属氢化物、碱金属氢氧化物、碱金属低级醇盐、碱金属氨基化合物反应，或者另一种方法，如果碱金属为锂时，可与烷基锂反应；以及b)沉淀该产物。
更特别地，在有机溶剂中，式(I)化合物与无水条件下的碱金属氢化物反应；或者与碱金属氢氧化物反应；或者优选与无水条件下的碱金属低级醇盐反应；或者与无水条件下的碱金属氨基化物反应；或者另一种方法，当碱金属为锂时，与无水条件下的烷基锂反应；沉淀该产物得到对应的碱金属盐。
在本发明的一个实施方案中，制备式(I)化合物镁盐的方法包括a)式(I)化合物与无水条件下的低级烷醇镁反应；以及b)沉淀该产物。
更特别地，在有机溶剂中，式(I)化合物与无水条件下的低级烷醇镁反应；沉淀该产物得到对应的镁盐。
在一个实施方案中，本发明为式(I)化合物钠盐。优选地，式(I)化合物钠盐为其中钠离子置换式(I)化合物的氨基磺酸基团中的氢原子之一的盐。
优选地，式(I)化合物钠盐为托吡酯(式(Ia)化合物)的钠盐。
优选地，托吡酯的钠盐为式(II)化合物， 其中钠离子置换式(Ia)化合物的氨基磺酸基团中的氢原子之一。
在本发明进一步的实施方案中，制备式(I)化合物钠盐，优选托吡酯(式(Ia)化合物)的钠盐的方法包括a)在有机溶剂中，将式(I)化合物与氢化钠、氢氧化钠、低级烷醇钠或氨基化钠反应；或者另一种方法，式(I)化合物在醇中与氢氧化钠或低级烷醇钠反应；以及b)沉淀该产物。
更特别地，在惰性有机溶剂(如THF、Et2O、甲苯、叔丁基甲基醚(MTBE)等，优选THF)中，式(I)化合物与无水条件下的氢化钠反应；沉淀该产物。
另一种方法，在有机溶剂(如THF、Et2O、MTBE、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲醇、乙醇等)或在有机溶剂的混合物(如甲醇/乙酸乙酯、甲醇/乙酸异丙酯、乙醇/乙酸乙酯、乙醇/乙酸异丙酯等)中，将式(I)化合物与氢氧化钠反应；沉淀该产物。
再一种方法，在有机溶剂(如THF、Et2O、MTBE、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲醇、乙醇等)或在有机溶剂的混合物(如甲醇/乙酸乙酯、甲醇/乙酸异丙酯、乙醇/乙酸乙酯、乙醇/乙酸异丙酯等)，优选甲醇/乙酸异丙醇混合物中，优选将式(I)化合物与无水条件下的低级烷醇钠(如甲醇钠、乙醇钠、丙醇钠、叔丁醇钠等，优选甲醇钠)反应；沉淀该产物。
再一种方法，在有机溶剂(如THF、Et2O等)中，将式(I)化合物与无水条件下的氨基化钠反应；沉淀该产物。
优选在大约25至大约-20℃的低温下，钠盐产物可利用抗溶剂(如己烷、戊烷、庚烷、环己烷等，优选己烷)沉淀出来。另一种方法，钠盐可通过蒸发溶剂沉淀出来。
钠盐可由有机溶剂，如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯等，或由醇与有机溶剂的混合物，如甲醇/乙酸乙酯、甲醇/乙酸异丙酯、乙醇/乙酸异丙酯、乙醇/乙酸乙酯等，优选由乙酸乙酯或乙酸异丙酯沉淀出来；任选加热至完全溶解该固体；优选以等于或大于大约2当量，更优选以等于大约3-5当量，最优选以等于大约3当量的量加入水；并冷却。
另外，通过加热至完全溶解固体且之后冷却，钠盐产物可从有机溶剂中结晶或重结晶出来，所述有机溶剂如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯等，或者从醇和有机溶剂的混合物中结晶或重结晶出来，如甲醇/乙酸乙酯、甲醇/乙酸异丙酯、乙醇/乙酸异丙酯、乙醇/乙酸乙酯等，优选乙酸乙酯。
本发明的另一实施方案涉及式(I)化合物的钾盐。优选地，式(I)化合物的钾盐为其中钾离子置换式(I)化合物氨基磺酸基团中的一个氢原子的盐。
优选地，式(I)化合物的钾盐为托吡酯(式(Ia)化合物)的钾盐。
优选地，托吡酯(式(Ia)化合物)的钾盐为式(III)化合物， 其中钾离子置换式(Ia)化合物氨基磺酸基团中的一个氢原子。
在本发明进一步的实施方案中，制备式(I)化合物的钾盐，优选托吡酯(式(Ia)化合物)的钾盐的方法包括a)在有机溶剂中，将式(I)化合物与氢化钾、氢氧化钾、低级烷醇钾或氨基化钾反应；或者另一种方法，式(I)化合物在醇中与氢氧化钾或低级烷醇钾反应；以及
b)沉淀该产物。
更特别地，在惰性有机溶剂(如THF、Et2O、MTBE、甲苯等，优选THF)中，式(I)化合物与无水条件下的氢化钾反应；沉淀该产物。
另一种方法，在有机溶剂(如THF、Et2O、MTBE、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲醇、乙醇等)或在有机溶剂的混合物(如甲醇/乙酸乙酯、甲醇/乙酸异丙酯、乙醇/乙酸乙酯、乙醇/乙酸异丙酯等)中，将式(I)化合物与氢氧化钾反应；沉淀该产物。
再一种方法，在有机溶剂(如THF、Et2O、MTBE、甲醇、乙醇等)或在有机溶剂的混合物(如甲醇/乙酸乙酯、甲醇/乙酸异丙酯、乙醇/乙酸乙酯、乙醇/乙酸异丙酯等)，优选乙醇中，优选将式(I)化合物与无水条件下的低级烷醇钾(如甲醇钾、乙醇钾、丙醇钾、叔丁醇钾等，优选乙醇钾)反应；沉淀该产物。
再一种方法，在有机溶剂(如THF、Et2O等)中，将式(I)化合物与无水条件下的氨基化钾反应；沉淀该产物。
优选在大约25至大约-20℃的低温下，钾盐产物可利用抗溶剂(如己烷、戊烷、庚烷、环己烷等，优选己烷)沉淀出来。另一种方法，钾盐可通过蒸发溶剂沉淀出来。
通过加热至完全溶解固体且之后冷却，钾盐可从有机溶剂，如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、甲醇、乙醇、异丙醇等，或从有机溶剂的混合物，如甲醇/乙酸乙酯、甲醇/乙酸异丙酯、乙醇/乙酸异丙酯、乙醇/乙酸乙酯等，优选由乙酸乙酯/甲醇或乙醇的混合物中结晶或重结晶出来。
本发明的另一实施方案涉及式(I)化合物的锂盐。优选地，式(I)化合物的锂盐为其中锂离子置换式(I)化合物氨基磺酸基团中的一个氢原子的盐。
优选地，式(I)化合物的锂盐为托吡酯(式(Ia)化合物)的锂盐。
优选地，托吡酯(式(Ia)化合物)的锂盐为式(IV)化合物，
其中锂离子置换式(Ia)化合物氨基磺酸基团中的一个氢原子。
在本发明进一步的实施方案中，制备式(I)化合物的锂盐，优选托吡酯(式(Ia)化合物)的锂盐的方法包括a)在有机溶剂中，将式(I)化合物与氢化锂、氢氧化锂、低级烷醇锂、烷基锂或氨基化锂反应；或者另一种方法，式(I)化合物在醇中与氢氧化锂或低级烷醇锂反应；以及b)沉淀该产物。
更特别地，在惰性有机溶剂(如THF、Et2O、MTBE等，优选THF)中，式(I)化合物与无水条件下的氢化锂反应；沉淀该产物。
另一种方法，在有机溶剂(如THF、Et2O、MTBE、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲醇、乙醇等)或在有机溶剂的混合物(如甲醇/乙酸乙酯、甲醇/乙酸异丙酯、乙醇/乙酸乙酯、乙醇/乙酸异丙酯等)中，优选将式(I)化合物与无水条件下的氢氧化锂反应；沉淀该产物。
再一种方法，在有机溶剂(如THF、Et2O、MTBE、甲醇、乙醇等)或在有机溶剂的混合物(如甲醇/乙酸乙酯、甲醇/乙酸异丙酯、乙醇/乙酸乙酯、乙醇/乙酸异丙酯等)，优选将式(I)化合物与无水条件下的低级烷醇锂(如甲醇锂、乙醇锂、丙醇锂、叔丁醇锂等)反应；沉淀该产物。
再一种方法，在惰性有机溶剂(如THF、Et2O、MTBE等)中，将式(I)化合物与无水条件下的烷基锂(如甲基锂、乙基锂、正丁基锂等，优选正丁基锂)反应；沉淀该产物。
再一种方法，在惰性有机溶剂(如THF、Et2O等)中，将式(I)化合物与无水条件下的氨基化锂反应；沉淀该产物。
锂盐产物可通过蒸发溶剂沉淀出来。
本发明的另一实施方案涉及式(I)化合物的镁盐。优选地，式(I)化合物的镁盐为其中镁离子置换式(I)化合物氨基磺酸基团中的一个氢原子的盐。
优选地，式(I)化合物的镁盐为托吡酯(式(Ia)化合物)的镁盐。
优选地，托吡酯(式(Ia)化合物)的镁盐为式(V)化合物，
其中镁离子置换两分子式(Ia)化合物氨基磺酸基团中的一个氢原子。
在本发明进一步的实施方案中，制备式(I)化合物的镁盐，优选托吡酯(式(Ia)化合物)的镁盐的方法包括a)在有机溶剂中，将式(I)化合物与无水条件下的低级烷醇镁；以及b)沉淀该产物。
更特别地，在有机溶剂(如乙酸乙酯、乙酸异丙酯、THF、Et2O、MTBE、甲醇、乙醇等)或在有机溶剂的混合物(如甲醇/乙酸乙酯、甲醇/乙酸异丙酯、乙醇/乙酸乙酯、乙醇/乙酸异丙酯等)中，优选在甲醇中，优选将式(I)化合物与无水条件下的低级烷醇镁，如甲醇镁、乙醇镁、叔丁醇镁等，优选甲醇镁反应；沉淀该产物。
优选在大约25至大约-20℃的低温下，镁盐产物可利用抗溶剂(如己烷、戊烷、庚烷、环己烷等，优选己烷)沉淀出来。另一种方法，镁盐产物可通过冷却溶液至大约0至大约-20℃的温度范围沉淀出来。再一种方法，镁盐产物可通过蒸发溶剂沉淀出来。
本发明进一步涉及新的式(II)化合物和式(III)化合物的晶体形式，以及涉及式(II)化合物、式(III)化合物、式(IV)化合物和式(V)化合物的无定形形式。
在另一实施方案中，本发明涉及新的式(II)化合物的晶体形式，更特别地，本发明涉及形式Na1和形式Na2及无定形形式Na4。
式(II)化合物的无定形形式Na4可通过其物理外观(泡沫状固体)和没有XRD窄峰(无XRD花样)的特点表征。
无定形形式Na4可通过下述方法制备将式(II)化合物在有机溶剂中与氢氧化钠反应，利用抗溶剂或减压蒸发溶剂处理溶液，沉淀出该产物。
式(II)化合物的晶体形式Na1可通过其X-射线衍射花样表征，包括峰表1X-射线衍射峰，Na盐，形式Na1
式(II)化合物的晶体形式Na1可进一步通过其X-射线衍射花样表征，包括主峰表2X-射线衍射峰，Na盐，形式Na1
晶体形式Na1可根据上述方法制备，将式(Ia)化合物在有机溶剂或其混合物中与氢化钠、氢氧化钠或低级烷醇钠反应；任意地蒸发溶剂，得到该产物；在有机溶剂(如乙酸乙酯、乙酸异丙酯等)或有机溶剂混合物(如甲醇/乙酸乙酯、乙醇/乙酸乙酯、甲醇/乙酸异丙酯、乙醇/乙酸异丙酯，优选甲醇/乙酸异丙酯)中结晶或重结晶，任意地加热至完全溶解固体，然后加入水，优选加入等于或大于大约2当量的水，更优选等于或大于大约3-5当量，最优选等于大约3当量，最后冷却。
另一种方法，通过将无定形形式Na4经受高温潮湿条件而制得晶体形式Na1。
式(II)化合物的晶体形式Na2可通过其X-射线衍射花样表征，包括峰
表3X-射线衍射峰，Na盐，形式Na2
式(II)化合物的晶体形式Na2可进一步通过其X-射线衍射花样表征，包括主峰
表4X-射线衍射峰，Na盐，形式Na2
在不加水的条件下，通过加热和冷却，从无水有机溶剂(如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯等，优选乙酸乙酯)中重结晶晶体形式Na1，制得晶体形式Na2。
通过Karl-Fischer测定水含量(重量％)，式(II)化合物的晶体形式，特指形式Na1，为三水合物；而式(II)化合物的晶体形式，特指形式Na2，为一水合物，结果示于表5。
表5KARL-FISCHER值，Na盐
在另一实施方案中，本发明涉及新的式(III)化合物的晶体形式，更特别是形式K1和形式K2及无定形形式K3。
式(III)化合物的无定形形式K3可通过其物理外观(泡沫状固体)和没有XRD窄峰(无XRD花样)的特点表征。
无定形形式K3可通过下述方法制备将式(Ia)化合物在有机溶剂中与氢氧化钾反应，通过蒸发溶剂沉淀出该产物。
式(III)化合物的晶体形式K1可通过其X-射线衍射花样表征，包括峰表6X-射线衍射峰，K盐，形式K1
式(III)化合物的晶体形式K1可进一步通过其X-射线衍射花样表征，包括主峰表7X-射线衍射峰，K盐，形式K1
式(III)化合物的晶体形式K2可通过其X-射线衍射花样表征，包括峰表8X-射线衍射峰，K盐，形式K2
式(III)化合物的晶体形式K2可进一步通过其X-射线衍射花样表征，包括主峰表9X-射线衍射峰，K盐，形式K2
晶体形式K1和形式K2可通过重结晶无定形形式K3制备。更特别地，晶体形式K1可通过加热和冷却，从有机溶剂或其混合物(优选乙酸乙酯/甲醇混合物，其中甲醇含量小于或等于大约5％)中重结晶无定形形式K3制得。
另一种方法，晶体形式K1可通过加热和冷却，从有机溶剂(如乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲醇、乙醇等)或其混合物(如乙醇/乙酸异丙酯、乙醇/乙酸乙酯等)，优选乙醇中重结晶无定形形式K3、晶体形式K2或其混合物制得。
晶体形式K2可通过加热和冷却，从有机溶剂或其混合物(优选乙酸乙酯/甲醇混合物，其中甲醇含量小于或等于大约5％)中重结晶无定形形式K3制得。
另一种方法，晶体形式K2可通过加热混合物而蒸发过量甲醇(沸腾温度高于大约70℃)并冷却，从有机溶剂或其混合物(优选乙酸乙酯/甲醇混合物，其中甲醇含量小于或等于大约5％)中重结晶无定形形式K3制得。
通过Karl-Fischer测定水含量(重量％)，式(III)化合物的晶体形式K1和形式K2为一水合物，结果示于表10。
表10KARL-FISCHER值，K盐
在另一实施方案中，本发明涉及式(IV)化合物的无定形形式，更特别地涉及形式Li1。
式(IV)化合物的无定形形式Li1可通过其物理外观(泡沫状固体)和没有XRD窄峰(无XRD花样)的特点表征。
无定形形式Li1可通过下述方法制备在有机溶剂中将式(Ia)化合物与氢氧化锂反应，或于惰性有机溶剂中与无水条件下的烷基锂反应；通过蒸发溶剂沉淀出该产物。
在再一实施方案中，本发明涉及式(V)化合物的无定形形式，更特别地涉及形式Mg1。
式(V)化合物的无定形形式Mg1可通过其物理外观(泡沫状固体)和没有XRD窄峰(无XRD花样)的特点表征。
无定形形式Mg1可通过下述方法制备在有机溶剂中将式(Ia)化合物与低级烷醇镁反应，利用抗溶剂或通过减压蒸发溶剂沉淀出该产物。
正如这里所使用，术语“主题”将指作为处理对象并观察实验结果的动物，优选哺乳动物，更优选人。
正如这里所使用，术语“治疗有效量”是指能够在研究者、兽医、医生或其他临床医生选择的组织系统、动物或人中获得生物学或医学响应的活性化合物或药剂的量，所述生物学或医学响应包括待治疗的疾病的症状缓解。
本发明盐可以任何剂量水平，如治疗有效量给与有这种需求的主题。给药的最佳剂量可容易地通过本领域技术人员确定，该剂量将根据所使用的特定盐、给药方式、制剂的浓度及疾病症状的发展情况而变化。此外，与特定待治疗的患者相关的因素，包括患者年龄、体重、饮食及给药时间，也会导致调节剂量。
本发明进一步提供了治疗癫痫症的方法，该方法包括服用治疗有效量的本发明所定义的任何盐。优选地，对于治疗癫痫症，盐的服用剂量为大约10至650mg/天，更优选每天分一次或两次服用大约16至325mg。
本发明盐可以通过本领域技术人员显知的任何适宜方法给药。更特别地，式(I)化合物可通过非肠道给药，包括但不局限于经口、肺部、腹膜内(ip)、肌内(im)、静内(iv)、皮下(sc)、经皮、面颊、经鼻、舌下、眼睛、直肠和阴道给药路线。式(I)化合物也可利用或不利用泵装置，通过大脑内、心室内、脑心室内、、鞘内、池内、脊柱内和/或脊骨周围给药路线给药。对于本领域的技术人员容易清楚，在本发明中，能够提供所需治疗效果的任何剂量或给药频率均是适宜的。
为了制备本发明药物组合物，这里所描述的一种或多种盐通过常规工艺与药物载体密切混合，根据所制备的给药形式(如经口、栓剂或非肠道)，载体可以是各种形式。在制备口服剂型的药物组合物中，可以使用任何常规的药物载体。由此，对于液体口服制剂，如悬浮液、酏剂和溶液，适宜的载体和添加剂包括水、乙二醇、油类、醇类、香味剂、防腐剂、着色剂、等，对于固体口服制剂，如粉剂、胶囊和片剂，适宜的载体和添加剂包括淀粉、糖、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。由于其给药容易，片剂和胶囊代表了最优的口服剂型单位形式，这种情况下显示使用固体药物载体。如果需要的话，片剂可通过标准方法包覆糖衣或肠衣。栓剂也可以制备，其中将可可脂用作载体。对于非肠道给药，尽管可包括其它成分，如用于辅助溶解或防腐目的的成分，但载体通常可包括无菌水。也可以制备注射悬浮液，其中可使用适宜的液体载体、悬浮剂等。
对于片剂、胶囊、粉剂、注射剂、茶匙量药剂、栓剂等，这里的每剂量单位药物组合物将包含大约10至大约500mg活性成分。
下列实施例详细描述了本发明，其目的是阐述本发明，而不是限制本发明。
实施例1钾盐-形式K2将托吡酯(853.6mg)溶解在THF(2.5mL)中。在冰浴中冷冻该溶液。向溶液中滴加于THF(2.5mL)中的1M丁醇钾。搅拌溶液30分钟，生成沉淀。过滤沉淀并将其置于34℃下的真空炉中，得到钾盐形式K2，为固体。
实施例2钾盐-形式K2将托吡酯(1.0007g，2.95mmol)溶解在二乙基醚(20mL)中。于N2下，在冰浴中冷冻该溶液。向溶液中滴加于THF(2.95mL，2.95mmol)中的1M叔丁醇钾。搅拌溶液30分钟，生成沉淀。在N2下过滤沉淀，利用另外的二乙基醚洗涤，在于环境温度下的真空炉中，得到钾盐产物形式K2，为白色固体。
实施例3钾盐-形式K3将托吡酯(0.7512g)溶解在甲苯(15mL)中。加入氢氧化钾(0.1440g)，在360rpm下搅拌溶液。接入Dean Stark分水器，升高热板温度，直至快速回流甲苯(在大约185℃下)。溶液维持回流24小时。将溶液慢慢地冷却，然后过滤。通过在30℃水浴中旋转蒸发除去剩余的溶剂。留在烧瓶在的固体溶解在乙酸乙酯(2mL)中。然后向溶液中加入己烷(15mL)，生成沉淀。通过真空过滤收集该沉淀，利用二乙基醚(30mL)洗涤，得到钾盐形式K3，为固体。将该固体存放在P2O5中。
实施例4钠盐-形式Na1利用戊烷漂洗氢化钠(71.1mg)(60％矿物油悬浮液)3次，在N2下干燥30分钟。滴加溶解在THF(3mL)中的托吡酯(500mg)溶液。然后加入另外的于THF(2ml)中的托吡酯(103mg)溶液。于N2下，在冰浴中搅拌该溶液过夜。向溶液中加入己烷(4ml)，该溶液再搅拌过夜，生成云状沉淀。将该溶液置于电冰箱中，然后放入冷冻箱中过夜。从冷冻箱中取出溶液，在环境温度下搅拌大约3小时。通过真空过滤收集所得沉淀并空气干燥，得到钠盐形式Na1，为固体。
实施例5钠盐-形式Na3在N2下利用己烷(30ml)漂洗氢化钠(0.1076g)(60％矿物油悬浮液)。利用干燥吸液管分离溶液上层。在N2下快速蒸发大约1小时，蒸发除去剩下的己烷。向氢化钠浆状液中加入THF(2ml)，所得浆状液在冰水浴中冷却。将托吡酯(853.8mg)的THF(2.5ml)溶液加入到冷氢化钠浆状液中。然后向混合物中加入己烷(25ml)，得到沉淀形式。真空过滤该沉淀，利用另外的己烷洗涤，然后置于34℃下的真空炉中大约1小时。
将所得固体与二乙基醚(40ml)混合并进行超声波处理。真空过滤溶液，在34℃真空炉中干燥沉淀，得到固体盐形式Na3，为固体。
实施例6钠盐-形式Na4利用戊烷(10ml)漂洗氢化钠(507mg)4次，在N2下干燥。在室温下，将于THF(10mL)中的托吡酯(3.5g)溶液加入到氢化钠中并搅拌。在干冰/乙酸异丙酯浴中冷却溶液，然后温热至室温。通过0.2m尼龙滤纸过滤溶液。将溶液在N2下静置过夜，慢慢地蒸发溶剂。向残留物中加入己烷(15ml)。超声波处理所得混合物，刮出器壁上的沉淀产物。加入THF(1.5mL)，浆状物在环境温度下搅拌，在N2下静置两天。真空过滤收集所得沉淀，利用己烷(5ml)漂洗3次，放置在环境温度下的真空炉中6小时，得到钠盐形式Na4，为固体。在测试前，利用玛瑙研钵稍微研磨该固体。
实施例7制备钠盐形式Na4在室温下，将托吡酯(3.4g，10mmol)溶解在THF(40mL)中，利用50％NaOH(0.8g，10mmol)水溶液处理。在加料的最后，得到清亮溶液。减压蒸发THF，将油状残留物置于真空下，除去剩余的溶剂或水。形成的产物为白色泡沫、无定形固体。XRD分析确定该产物为无定形物。
实施例8制备钠盐形式Na1利用乙醇钠(21wt％，3.24g，10mmol)处理于THF(50ml)中的托吡酯(3.39g，10mmol)，在室温下搅拌混合物。蒸发乙醇，将残留物溶解在叔丁基甲基醚(100mL)中，利用H2O(~0.4g)处理结果生成晶体固体。过滤收集该固体并空气干燥(两次收率3.9g)。将该固体悬浮在乙酸乙酯(30ml)中，加热，正好在不失去任何水的条件下溶解该固体。通过小的棉塞迅速过滤该溶液，在室温下静置。在大约20分钟内结晶出该产物。过滤收集固体，利用少量乙酸乙酯洗涤并空气干燥。
含水(wt％，KF)14.2％。
实施例9制备钠盐形式Na1在室温下，将氢化钠(95％，0.51g，20mmol)悬浮在THF(100mL)中。向悬浮液中部分加入托吡酯(6.78g，20mmol)。在加料的最后，得到清亮溶液。通过小的棉塞迅速过滤该溶液，减压蒸发THF。将残留物溶解在乙酸乙酯(50ml)和水(1g)中。在室温下静置溶液，此时该产物开始结晶出来，然后在冰浴中冷却。过滤收集固体，利用少量乙酸乙酯洗涤并空气干燥。
含水(wt％，KF)13.5％。
实施例10制备钠盐形式Na1和Na2在室温下，将托吡酯(13.56g，40mmol)溶解在THF(120mL)中，然后利用50％NaOH(3.2g，40mmol)水溶液处理。在加料的最后，得到清亮溶液。减压蒸发THF，将残留物溶解在乙酸乙酯(150ml)中。在搅拌条件下向溶液中加入水(大约2g)。之后产物很快开始结晶。将混合物在室温下静置15分钟，然后在冰浴中冷却至大约5℃。过滤收集产物形式Na1，利用乙酸乙酯洗涤并空气干燥。
含水(wt％，KF)13.58％。
重结晶制得形式Na2
将产物样品(3g，7.2mmol)与乙酸乙酯(50mL)混合，在蒸汽浴中加热，直至固体溶解。趁热过滤朦胧溶液，然后在室温下静置。产物以白色固体结晶出来；进一步将混合物在冰浴中冷却。过滤收集固体，利用乙酸乙酯(10mL)漂洗并空气干燥，得到产物形式Na2。
含水(wt％，KF)分析1.64％。
实施例11制备钾盐-形式K1在室温下，于乙醇(50mL)中将氢氧化钾(85％，0.66g，10mmol)与托吡酯(3.39g，10mmol)一起搅拌。所有固体在数分钟内溶解。减压蒸发溶剂。将残留物溶解在乙酸乙酯(50ml)和水(0.4g)中，静置。溶液然后在冰浴中冷却，结晶出白色固体。过滤收集固体，利用少量乙酸乙酯洗涤并空气干燥。
含水(wt％，KF)1.7％。
实施例12制备钾盐-形式K1在室温下，将氢氧化钾(85％，1.32 g，20mmol)溶解在H2O(2ml)中。向KOH中加入于乙酸乙酯(75mL)中的托吡酯(6.78g，20mmol)，在室温下搅拌，得到清亮溶液。减压蒸发溶剂，将残留物再溶解在乙酸乙酯(150mL)中，静置。然后在冰浴中冷却溶液，结晶出白色固体。过滤收集固体，利用乙酸乙酯洗涤并空气干燥。
含水(wt％，KF)0.24％。
重结晶将产物样品(2g，5.3mmol)悬浮在乙酸乙酯(50mL)和甲醇(5mL)中，在蒸汽浴中加热混合物，直至固体溶解。继续加热，蒸发一些甲醇，所得溶液静置在室温下。产物以白色固体结晶出来，过滤收集并空气干燥。
含水(wt％，KF)0.23％。
实施例13制备钾盐-形式K1将叔丁醇钾(1M的THF溶液，30mmol)加入到托吡酯(10.2g，30mmol)的THF(75mL)溶液中，在室温下搅拌混合物，得到清亮溶液。减压蒸发溶剂，将残留物溶解在乙酸乙酯(150mL)和甲醇(20mL)中。加热溶液蒸发出一些甲醇(观察到沸点升至64至70℃)。溶液静置，结晶出部分产物。过滤收集固体，利用乙酸乙酯洗涤并空气干燥。
含水(wt％，KF)0.24％。
浓缩滤液，在室温下静置，得到第二次产物。
实施例14制备钾盐-K1和K2在室温下，将氢氧化钾(85％，7.26g，110mmol)加入到托吡酯(39g，115mmol)的THF(250mL)和甲醇(50mL)溶液中。在室温下搅拌反应混合物30分钟，直至KOH溶解，得到清亮溶液。减压蒸发溶剂，将油状残留物(51.2 g)与乙酸乙酯(300mL)和甲醇(15mL)混合，然后在蒸汽浴中加热。残留物变成白色，然后完全溶解，得到清亮溶液。将溶液冷却至室温，利用几个K-盐晶体作为晶种，使其在室温下静置过夜。过滤收集固体，利用乙酸乙酯洗涤并空气干燥，得到形式K1，为固体。
Karl-Fischer含水(wt％)0.16％。
加热滤液，分离出大多数甲醇(沸点升至64至75℃，总体积降至300mL)。溶液在室温下静置大约1小时，沉淀出硬的白色固体，在过滤前被破碎。利用乙酸乙酯漂洗固体并空气干燥，得到K2，为固体。该固体在空气干燥前起初为吸湿性材料(发粘)，干燥后其没有吸湿性能。
Karl-Fischer含水(wt％)1.09％。
实施例15制备钾盐-形式K3将氢氧化钾(85％，13.2g，200mmol)溶解在水(25mL)中，在室温下将其加入到托吡酯(68.6g，202mmol)的THF(500mL)溶液中，然后在室温下搅拌10分钟。减压蒸发溶剂，得到泡沫状固体(80.9g)。XRD分析确定固体为无定形物。
实施例16制备锂盐-形式Li1在大约25～35℃下，将正丁基锂(10mL，2M环己烷溶液，20mmol)慢慢地加入到托吡酯(7.0g，20.6mmol)的THF(50mL)溶液中。减压蒸发溶剂，得到亮黄色泡沫状无定形固体。XRD分析确定该固体为无定形物。
实施例17制备镁盐-形式Mg1在蒸汽浴中加热于甲醇(100mL)中的镁粉(0.24g 10matm)，直至Mg溶解。将托吡酯(6.78g，20mmol)加入到甲醇镁溶液中，在蒸汽浴中加热大约5分钟，然后冷却至室温。避免任何与水接触。减压蒸发溶剂，残留物进一步在室温下于真空中干燥至重量恒定，得到白色泡沫状无定形固体。XRD分析确定该固体为无定形物。
实施例18制备钠盐-形式Na1将托吡酯(50g，0.147mol)溶解在乙酸异丙酯(600mL)中，利用于甲醇(28.5mL)中的30％NaOCH3处理。回流加热亮黄色溶液，蒸馏出一些溶剂(共沸甲醇/乙酸异丙酯，70.2/29.8，bp.64℃)，直至观察烧瓶中的温度升至大约85℃。然后将反应混合物冷却至大约20～25℃。通过硅藻土过滤反应混合物(除去不溶残留物)，利用乙酸异丙酯(60mL)漂洗。然后将溶液加热至50℃。在1分钟内向溶液加入水(7.9mL)。在大约20～25℃下过夜结晶出产物。过滤收集固体，利用乙酸异丙酯(50mL)洗涤，在30℃下，于含有一碗水的真空炉中干燥24小时。
含水(wt％，KF)13％。
实施例19制备钠盐-形式Na1
将托吡酯(50g，0.147mol)溶解在乙酸异丙酯(367ml，2.5L/mol)中。在室温下加入于甲醇(27.2ml，1eq.)中的30％甲醇钠。搅拌混合物10分钟，然后在大约22～25℃下过滤。将滤液加热至35℃，然后加入水(8ml，3eq.)，晶种后开始结晶。将混合物在30分钟内冷却至大约22～25℃，然后进一步利用冰水冷却至大约0～5℃。过滤沉淀，利用乙酸乙酯(50ml，0.35L/mol)洗涤，在35℃下真空干燥18小时。
实施例20重结晶钾盐形式K1将托吡酯的固体钾盐(66g；两种多形形式K2和K3的混合物)悬浮在乙醇(250mL)中，将混合物加热至沸腾，直至所有的固体溶解。通过硅藻土过滤热溶液，利用另外的乙醇，将混合物稀释至最终体积360mL。利用数个形式K1固体晶体作为晶种，趁热接种清亮溶液，在没有外部冷却条件下于室温下静置。当溶液开始冷却时，固体产物慢慢地结晶出来。将结晶烧瓶放置在冰箱中过夜，过滤冷的混合物，分离出固体产物。利用冷乙醇漂晶体固体，然后空气干燥。
滤液浓缩至大约150mL，在室温下放置2天。过滤收集所得固体，利用乙醇漂洗，然后空气干燥。XRD花样显示形式K1。
实施例21制备钾盐形式K1将托吡酯(163.8g，483mmol)悬浮在乙醇(500mL)中。然后相混合物中加入于乙醇中的乙醇钾(24％，168g，479mmol)。在加料最后，几乎所有的托吡酯均溶解(总体积～750mL)。初始结晶得到糊状固体。在蒸汽浴中逐渐加热混合物，直至其变成流体。在搅拌条件下，于热板上继续加热，直至所有的固体均溶解。通过硅藻土过滤热溶液，利用热乙醇(50mL)漂洗。再将溶液加热至沸腾，生成清亮溶液。利用形式K1晶体趁热接种溶液，然后在室温下放置过夜。烧瓶在冰浴中冷却2小时，过滤收集固体。先利用冷乙醇(100mL)漂洗固体，再利用二乙基醚漂洗，然后空气干燥。固体进一步于大约40～45℃下，在真空炉中干燥过夜。XRD花样显示形式K1。
含水(wt％，KF)0.14％。
滤液浓缩至大约200mL。将溶液放置在室温下，得到第二次产物形式K1。
实施例22最大电休克(MES)发作试验利用下述文献描述的MES试验确定抗惊厥活性Swinyard EA，Woodhead JH，White HS，Franklin MR.Experimental selection，quantification，and evaluation of anticonvulsants；Levy RH，etal.，eds.Antiepileptic Drugs.3rded.New YorkRaven Press，198985-102。
在该方法中，利用能够精确调节电流强度和持续时间的设备，通过角膜电极传递60-Hz交流电(小鼠50mA，大鼠150mA)0.2秒钟。电极凹面一侧(对于小鼠，直径为2mm；对于大鼠，直径为4.0mm)放置在各个角膜上。在所有啮齿动物中，电流稳定地产生了单一的痉挛性发作，作为构成部分，包括后肢紧张伸展。在放置角膜电极之前，立即在每个电极上滴一滴盐(电解质，促进电流分布并减少致命性)。在此过程中，用手抓住啮齿动物，但在刺激后立即松开，观察其整个过程中的惊厥情况。
经口服(强饲法)给药路线，对头天晚上禁食的啮齿动物给用试验化合物或相应的载体(试验化合物或载体可通过腹膜内、静内、皮下或肌内给药路线择一地给用)。接着，在对应于所希望出现试验化合物峰值时间的时刻，对啮齿动物进行电刺激。当观察到惊厥整个过程时(典型地，时间小于电刺激后一分钟)，试验完全结束，然后立即通过吸入二氧化碳，对啮齿动物施行安乐死。
将废除发作的后肢紧张伸肌部分作为本次试验的终点。没有该部分，则表明试验化合物具有通过神经中枢组织预防捕捉电荷的传播。试验化合物的ED50值为将被试啮齿动物中MES诱导发作的后肢紧张伸肌部分阻滞50％的计算剂量。
根据上述方法，通过口服给药，在大鼠中测试托吡酯(式(Ia)化合物)的钾盐形式K1。在两个独立测定(给药3.1mg/kg和8.1mg/kg后2小时)中确定计算ED50值。
根据上述方法，通过口服给药，在小鼠中测试托吡酯(式(Ia)化合物)的钾盐形式K1。得到的IP给药时的计算ED50值如下口服给药，ED50@ 2小时＝40.6mg/kgIP给药，ED50@ 2小时＝26.8mg/kgIV给药，ED50@ 5分钟＝41.51mg/kg根据上述方法，通过口服给药，在大鼠中测试托吡酯(式(Ia)化合物)的钾盐形式Na1。在给药4.8mg/kg后2小时测定中确定计算ED50值。
根据上述方法，通过口服给药，在小鼠中测试托吡酯(式(Ia)化合物)的钠盐形式Na1。得到的IP给药时的计算ED50值如下IP给药，ED50@ 30分钟＝45.44mg/kgIV给药，ED50@ 5分钟＝46.18mg/kg尽管前述说明书讲授了本发明的原理，提供了为了阐述发明目的的实施例，但应当理解为本发明实际包括了所有一般变化、改编和/或修饰，它们包括在下述权利要求书及其等同物的范围中。
权利要求
1.式(I)化合物的盐，
其中式(I)化合物的盐在氨基磺酸基团上生成。
2.根据权利要求1的盐，其中式(I)化合物为托吡酯。
3.根据权利要求1的盐，其中碱金属或镁离子置换氨基磺酸中的一个氢原子。
4.根据权利要求1的盐，其中式(I)化合物的盐为托吡酯钠盐。
5.根据权利要求4的盐，该盐为式(II)
6.根据权利要求5的盐，其基本上通过下述X-射线衍射花样表征
7.根据权利要求5的盐，其基本上通过下述X-射线衍射花样表征
8.根据权利要求5的盐，其基本上通过下述X-射线衍射花样表征
9.根据权利要求5的盐，其基本上通过下述X-射线衍射花样表征
10.根据权利要求1的盐，其中式(I)化合物的盐为托吡酯钾盐。
11.根据权利要求1的盐，该盐为式(III)
12.根据权利要求11的盐，其基本上通过下述X-射线衍射花样表征
13.根据权利要求11的盐，其基本上通过下述X-射线衍射花样表征
14.根据权利要求11的盐，其基本上通过下述X-射线衍射花样表征
15.根据权利要求11的盐，其基本上通过下述X-射线衍射花样表征
16.根据权利要求1的盐，其中式(I)化合物的盐为托吡酯锂盐。
17.根据权利要求16的盐，该盐为式(IV)
18.根据权利要求1的盐，其中式(I)化合物的盐为托吡酯镁盐。
19.根据权利要求18的盐，该盐为式(V)
20.一种药物组合物，该药物组合物包含权利要求1的盐和可药用载体。
21.一种药物组合物，该药物组合物由权利要求1的盐与可药用载体组合制得。
22.制备药物组合物的方法，该方法包括将权利要求1的盐与可药用载体组合。
23.制备式(I)化合物的碱金属盐的方法，该方法包括在有机溶剂中，将式(I)化合物 与无水条件下的碱金属氢化物、碱金属氢氧化物、碱金属低级烷醇或无水条件下的碱金属氨基化物反应；沉淀该产物。
24.根据权利要求23的方法，其中碱金属氢化物为氢化钠，碱金属氢氧化物为氢氧化钠，碱金属低级烷醇为低级烷醇钠，或碱金属氨基化物为氨基化钠。
25.根据权利要求23的方法，其中碱金属氢化物为氢化钾，碱金属氢氧化物为氢氧化钾，碱金属低级烷醇为低级烷醇钾，或碱金属氨基化物为氨基化钾。
26.制备式(I)化合物的锂盐的方法，该方法包括在有机溶剂中，将式(I)化合物 与无水条件下的氢化锂、氢氧化锂、低级烷醇锂、无水条件下的烷基锂或无水条件下的氨基化锂反应；沉淀该产物。
27.制备式(I)化合物的镁盐的方法，该方法包括在有机溶剂中，将式(I)化合物 与无水条件下的低级烷醇镁反应；沉淀该产物。
28.根据权利要求23的方法，其中式(I)化合物为托吡酯。
29.根据权利要求24的方法，其中式(I)化合物为托吡酯。
30.根据权利要求25的方法，其中式(I)化合物为托吡酯。
31.根据权利要求26的方法，其中式(I)化合物为托吡酯。
32.根据权利要求27的方法，其中式(I)化合物为托吡酯。
全文摘要
本发明涉及新的抗惊厥衍生物的可药用盐、含有所述盐的药物组合物的制备方法以及在治疗癫痫症中的用途。
文档编号C07D493/14GK1551882SQ02817203
公开日2004年12月1日 申请日期2002年7月3日 优先权日2001年7月9日
发明者A·阿布德尔·马吉德, C·马里亚诺夫, A 阿布德尔 马吉德, 镅桥捣 申请人:奥索·麦克尼尔药品公司, 奥索 麦克尼尔药品公司