马来酸咪达唑仑分散片发明领域本发明涉及一种含马来酸咪达唑仑的药物组合物，更具体地说，本发明涉及一种马来酸咪达唑仑分散片，临床用于麻醉前用药，局部麻醉时辅助用药，诊疗操作时（如儿童心超、心血管造影、心律转复、支气管镜检查、消化道内镜检查等）时病人镇静剂。本发明还涉及所述的马来酸咪达唑仑分散片的制备方法。发明背景马来酸咪达唑仑(Midazolam)是一种苯二氮卓类镇静催眠药,具有抗焦虑、镇静、安眠、肌肉松弛、抗惊厥、抗癫痫等作用。马来酸咪达唑仑属于亲脂性物质，在pH＜4的酸性溶液中形成稳定的水溶性盐，临床制剂多用其盐酸盐或马来酸盐。马来酸咪达唑仑盐进入人体后在生理性pH值条件下可重新具有高亲脂性，可迅速透过血脑屏障，因此起效迅速。目前市售的马来酸咪达唑仑制剂有片剂和注射剂，临床用于麻醉前用药、椎管内麻醉及局部麻醉时辅助用药、诊疗时操作（如心血管造影、心律转复、支气管镜检查、消化道内镜检查等）时病人镇静、ICU病人镇静和全麻诱导及维持，在一些国家含15mg马来酸咪达唑仑的口服片剂已经被批准作为安眠药使用。经静脉内和肌肉注射马来酸咪达唑仑可迅速达到治疗作用，但此种给药方式存在一些不尽如人意之处：注射给药会给患者带来疼痛感，特别是对儿童患者注射给药会增加患者的恐惧感，因而影响药物的镇定作用，药物的顺应性差；另外，注射剂的使用需要专业医护人员，其使用受到限制。口服给药也是比较常用的途径，但由于药物吸收后存在较大的肝脏首过效应，并且还有起效慢及观察到较低血药峰浓度的缺点。特别是当马来酸咪达唑仑用于治疗癫痫发作用时，口服给药难以快速见效。此外，经口释放的马来酸咪达唑仑经首过消除被大量降解，而且也已发现马来酸咪达唑仑为肠内药物流出转运蛋白的底物，在儿童中的绝对生物利用度范围仅为15-27%，在健康成人中为31-72%(例如参见中国专利公开CN1929816A)。公开号为CN1830447A的专利申请中公开了一种马来酸咪达唑仑口服膜剂，其提高了马来酸咪达唑仑给药剂量的可控性，并且使用方便，但其不能从根本上改善马来酸咪达唑仑口服生物利用度低的缺陷。公开号为CN1929816A的专利申请中公开了一种高浓度的马来酸咪达唑仑通过鼻腔给药，其避免了首过效应，但也存在不足之处，因为所给药物为高浓度的马来酸咪达唑仑溶液，其稳定性是一个至关重要的问题，药物在给药部位的析出是很难避免的，本发明人以高浓度的马来酸咪达唑仑溶液（50mg/ml，丙二醇和甘油增溶）进行蟾蜍粘膜给药时发现，一旦药物溶液与粘膜接触后，立即有大量药物析出。另外，由于药物析出带来的局部刺激也是客观存在的，此外如专利中所提到的组合药物可能会在鼻内给药时产生吐咽现象，即使有矫味剂的存在，由于马来酸咪达唑仑极苦，因此也很难避免给患者带来不悦感特别是儿童患者。分散片是近年来发展起来的一种药物新剂型，英国药典早在1993年即收载了这一剂型。中国药典直到2000才将其作为一种新的剂型收入其中。相比普通片而言，分散片要求片剂在崩解介质的温度在20℃左右时，崩解时间小于3分钟，且崩解后的颗粒应该能全部过710μm筛网，该制剂具有释药速度快、生物利用度高、不良反应少等优点。临床应用时，既可以象普通片剂服用，又可以放入水中迅速分散后送服，在特殊情形，还可以咀嚼或含服，携带和使用方便，同时兼有固体制剂和液体制剂的优点，特别适用于老人、儿童和吞咽困难的患者使用。尽管早在二十世纪八十年代初，人们就对马来酸咪达唑仑用药后的体内行为进行了诸多研究，然而迄今为止，尚未见有关于马来酸咪达唑仑在使用便利、生物利用度良好等方面有更好的报道或者产品上市。因此，临床上仍然需要具有吸收迅速、生物利用度高、顺应性好、使用方便、稳定性好、剂量可控等优点的马来酸咪达唑仑制剂。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种崩解快、吸收迅速，能有效提高药物的生物利用度和血药浓度，同时改善口味、服用方便、副作用少的马来酸咪达唑仑分散片及其制备方法。本发明采用的具体技术方案如下：一方面，本发明涉及一种马来酸咪达唑仑分散片，其中所述分散片包括：7.5重量份的马来酸咪达唑仑；15-80重量份的微晶纤维素；8-12重量份的微粉硅胶；25-40重量份的粘结剂；1.5-3重量份的隔湿润滑剂，所述润滑剂为硬脂酸镁或硬脂酸钙；和5-12重量份的调味剂，所述调味剂为枸橼酸。在其中一些实施方案，本发明所述的分散片，其中所述调味剂进一步包括甜味剂和香精类矫味剂，枸椽酸：甜味剂：香精类矫味剂三者的重量比是10-20：3-5：1。在其中一些实施方案，本发明所述的分散片，其中所述甜味剂选自阿斯巴甜、A-K糖、蔗糖、甜菊糖甙中的一种或多种。在其中一些实施方案，本发明所述的分散片，其中所述香精类矫味剂选自薄荷脑、柠檬香精、葡萄香精、樱桃香精的一种或多种。在其中一些实施方案，本发明所述的分散片，其中所述分散片还包括：0.1-0.5重量份的着色剂，该着色剂选自着色剂水果绿、或水果橙。在其中一些实施方案，本发明所述的分散片，其中粘结剂选自交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠，预胶化淀粉，淀粉浆，或糊精粘结剂中的一种或多种。在其中一些实施方案，本发明所述的分散片，其中所述分散片包含如下组分：马来酸咪达唑仑7.5g微晶纤维素75g微粉硅胶10g交联聚乙烯吡咯烷酮10g阿斯巴甜5g葡萄香精1g枸橼酸10g水果绿0.3g淀粉浆10g(以淀粉计)硬脂酸镁3g制成1000片。在其中一些实施方案，本发明所述的分散片，其中所述分散片包含如下组分：马来酸咪达唑仑7.5g微晶纤维素65g微粉硅胶10g羧甲基淀粉钠20g阿斯巴甜5g薄荷脑1g枸橼酸10g水果橙0.2g硬脂酸镁3g制成1000片。另一方...