专利名称：用于治疗牛皮癣的抗惊厥药衍生物的制作方法
背景技术：
通式Ⅰ的化合物
结构上是新型抗颠痫化合物，该化合物在动物实验中是高效抗惊厥药(Maryanoff,B.E.,Nortey,S.O.,Gardocki,J.F.,Shank,R.P．和Dodgson,S.P.《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)30,880-887,1987；Maryanoff,B.E.,Costanzo,M.J.,Shank,R.P.,Schupsky,J.J.,Ortegon,M.E.，和Vaught J.L.《生物有机和药物通讯》(Bioorganic＆Medicinal Chemistry Letters)3,2653-2656,1993,McComsey,D.F.和Maryanoff,B.E.,《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)1995)。美国专利No.4,513,006包括了这些化合物。在人癫痫临床试验中已经证明这些化合物之一、即称作托吡酯的2,3:4,5-双-O-(1一甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯作为辅助治疗或者单独治疗的药物可有效地治疗简单和复杂的局部发作以及继发性全身发作(E.FAUGHT,B.J.WILDER，R.E.RAMSEY,R.A.REIFE,L.D.KRAMER,G.W.PLEDGER,R.M.KARIM等《癫痫》(Epilepsia)36(S4)33,1995；S.K.SACHDEO,R.C.SACHDEO,R.A.REIFE,P.LIM并口G.PLEDGER,《癫痫》(Epilepsia)36(S4)33,1995)，并且在英国、芬兰、美国和瑞典普遍将销售的该药物用于治疗伴有或者不伴有继发性全身发作的简单和复杂的癫痫局部发作，而且目前在全世界许多国家有许多申请待正式批准。
最初发现通式Ⅰ的化合物在小鼠的传统最大电休克发作(MES)实验测试中具备抗癫痫活性(SHANK,R.P.,GARDOCKI,J.F.,VAUGHT,J.L.,DAVIS,C.B.,SCHUPSKY,J.J.,RAFFA,R.B.,DODGSON,S.J.,NORTEY,S.O.,和MARYANOFF,B.E.,《癫痫》(Epilepsia)35 450-460,1994)。随后的研究揭示了通式Ⅰ的化合物在大鼠的MES实验测试中也非常有效。新近发现在癫痫的几种啮齿动物模型中托吡酯可有效地阻断癫痫发作(J.NAKAMURA,S.TAMURA,T.KANDA,A.ISHII,K.ISHIHARA,T.SERIKAWA,J.YAMADA,和M.SASA,《欧洲药理学杂志》(Eur.J.Pharmacol.)254 83-89,1994)，并且在诱发癫痫的动物模型中也发现托吡酯可有效地的阻断癫痫发作(A.WAUQUIER和S.ZHOU,《癫痫研究》(Epilepsy Res.)24,73-77,1996)。
最近对托吡酯的临床前期研究已经预先揭示了该药未被发现的药理特性，这些药理特性提示托吡酯对治疗某些其它病症有效。这些病症之一就是牛皮癣。发明的描述因而，已发现下列通式Ⅰ的化合物可用于治疗牛皮癣
其中X为O或者CH2，且R1、R2、R3、R4和R5如下文所定义。优选实施方案的详细描述本发明的氨基磺酸酯的通式如下
其中X为CH2或者氧；R1为氢或烷基；且R2、R3、R4和R5独立的为氢或者低级烷基，当X为氧时，R2与R3和/或R4与R5可以同时为一种如下列通式(Ⅱ)的亚甲二氧基基团
其中R6和R7相同或者不同，并且是氢、低级烷基或者烷基且连接到一起而形成环戊基或环己基环。
R1特别是氢或大约1至4个碳原子的烷基，诸如甲基、乙基和异丙基。贯穿于本说明书的烷基包括直链和支链的烷基。R2、R3、R4、R5、R6和R7的烷基基团大约为1至3个碳原子并且包括甲基、乙基、异丙基和正丙基。
通式(Ⅰ)化合物的特殊基团，其中X是氧，且R2与R3和R4与R5都是通式(Ⅱ)的亚甲二氧基基团，其中R6和R7都是氢、烷基、或者结合而形成一种螺环戊基或环己基环，特别是其中R6和R7均为烷基，诸如甲基。通式(Ⅰ)化合物的第二种特殊基团，其中X为CH2并且R4和R5连接形成苯环。通式(Ⅰ)化合物的第三种特殊基团，其中R2和R3均为氢。
通式(Ⅰ)的化合物可以通过下述方法合成(a)在大约-20°至25℃的温度下，在有一种碱、诸如丁醇钾或氢化钠存在的情况下，使通式为RGH2OH的一种醇与通式为ClSO2NH2或ClSO2NHR1的氯氨基磺酸酯在一种诸如甲苯、THF或二甲基甲酰胺这样的溶剂中反应，其中R为下列分子式(Ⅲ)的部分
(b)在大约-40°至25℃的温度下，在有一种碱、诸如三乙胺或吡啶存在的情况下，使通式为RCH2OH的一种醇与通式为SO2Cl2的磺酰氯在一种诸如乙醚或二氯甲烷这样的溶剂中反应，以制备通式为RCH2OSO2Cl的氯硫酸酯。
然后，在大约40°至25℃的温度下，在一种诸如二氯甲烷或乙腈这样的溶剂中，通式为RCH2OSO2Cl的氯硫酸酯可以与通式为R1NH2的胺反应，以制备通式(Ⅰ)的化合物。在《四氯化物通讯》(Tet.Letters),No.36,3365至3368页(1978)中，T.Tsuchiya等也描述了(b)的反应条件。
(c)正如M..Hedayatullah在《四氯化物通讯》(Tet.Lett.)第2455～2458页(1975)中所描述的，在一种诸如二氯甲烷或乙腈这样的溶剂中，氯硫酸酯RCH2OSO2Cl与一种叠氮金属、诸如叠氮化钠反应，产生一冲通式为RCH2OSO2N3的叠氮硫酸酯。然后通过例如采用一种贵金属和H2的催化加氢作用或者通过在一种如甲醇的溶剂中与铜金属加热，将叠氮硫酸酯还原成通式(Ⅰ)的化合物，其中R1是氢。
通式RCH2OH的原料可以在商业上购得或者在本领域是公知的。例如，通过在《碳水化合物研究》第14卷、35至40页(1970)中的R.F.Brady法可以获得通式RCH2OH的原料，其中R2与R3、R4与R5相同并且均属于通式(Ⅱ)的基团；或者该原料通过下列反应获得在大约25℃的温度下，在一种诸如盐酸这样的质子酸或者一种诸如氯化锌这样的路易斯酸存在的情况下，R6COR7酮或醛与果糖在诸如二氯甲烷这样一种卤代烃的溶剂中进行三甲基硅烯醇醚反应。G.L.Larson等人在《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)第38卷、22期、3935页(1973)中描述了三甲基硅烯醇醚反应。
此外，通过标准的还原技术，可以将通式为RCOOH的羧酸和通式为RCHO的醛还原成通式为RCH2OH的化合物，例如，在大约0°至100℃的温度下，在一种如二甘醇二甲醚、THF或甲苯的惰性溶剂中与氢化锂铝、氢硼化钠或者甲硼烷-THF配合物反应，例如H.O.House在“现代合成反应”、第2版、45至144页(1972)中所述。
通式Ⅰ的化合物也可以通过美国专利No.4,513,006公开的方法制备，将该文献引入本文作为参考。
通式Ⅰ的化合物包括不同的各个异构体及其外消旋物，例如，在该6元环上的R2、R3、R4和R5的各种α和β支链，即，在该通式平面图的下或上方。优选的情况是该亚甲二氧基基团(Ⅱ)的氧连接在该6元环的同侧。
首先是在进行评价托吡酯治疗癫痫的功效的临床研究中证实了通式Ⅰ的化合物治疗牛皮癣的活性。至少三个同时患有牛皮癣的患者报告牛皮癣的损害显著减少。因此，为了该药治疗牛皮癣的潜在的有益功效，进行临床前期的体外研究以评价作为一种推定作用机理托吡酯对角质化细胞功能的作用。牛皮癣损害的特点之一是出现超增生的表皮角质化细胞。一般来说，影响角质化细胞增生的药剂对分化具有一种反效应、即它们可以抑制增长并增强分化。于是评价角质化细胞功能的两种尺度就是细胞生长和分化。
在这些研究中，使角质化细胞生长在培养基154中，该培养基是一种补充了牛垂体提取物(BPE)、牛胰岛素、牛转铁蛋白、人表皮生长因子(EGF)和氢化可的松的低钙培养基。使角质化细胞生长至有60-80％融合并且采用胰岛素/EDTA将它们进行传代培养。
在六天的治疗之后，进行四种独立的实验以评价托吡酯对由成熟期所测定的角质化细胞生长的剂量依赖性作用。在DMSO中溶解托吡酯以制备100mM的储液。所有实验中，DMSO在细胞培养基中的最终浓度是0.1％。每次实验中均包括载体对照组(0.1％DMSO)。通过联用生长因子EGF和BPE来诱导细胞的生长。在这些检测条件下，托吡酯对细胞生长具有适度的抑制作用；然而，没有观察到剂量依赖性生作用(R.W Johnson药物研究所实验室手册12183和12540页)。在10微摩尔、32±10％抑制作用下观察到最大反应。当存在一种细胞生长抑制的趋势时，这并没有达到统计学意义(p＞0.05)。
在三天的治疗之后，通过转谷氨酰胺酶-1蛋白质的表达测定托吡酯对角质化细胞分化的作用。进行三个独立的实验。在低钙和高钙两种培养条件下均评价分化。在低钙条件下最容易观察到分化的增长，而在高钙诱导分化的条件下可以检测到分化的抑制。在两种条件下托吡酯可引起转谷氨酰胺酶-1蛋白质适度增长，这表证实了一种增强作用。进行随后延长培养期至5天的研究以寻找进一步的增强作用。在后者的研究中没有观察到转谷氨酰胺酶-1额外的增长。
这些研究的结果表明，托吡酯对角质化细胞功能的作用与一种药剂一致，人们期望这种药剂可以影响与牛皮癣、细胞生长的抑制作用和细胞分化的增强作用相关的超增生角质化细胞反应。
为了治疗牛皮癣，可以以每天大约50至400mg的剂量范围来使用通式(Ⅰ)的化合物，对于普通的成年人来说，通常是一天分二次剂量给予。一个单位剂量可以包含大约25至200mg的活性组分。另一方面，可以对皮肤的感染区域局部给予5至50mg剂量范围的通式(Ⅰ)的化合物、每天一次或两次。
为了制备本发明的药物组合物，按照常规的药物配制技术、将分通式(Ⅰ)的一种或多种氨基磺酸酯化合物与一种药学上的载体完全地混合，该载体可以采用多种形式，这取决于要求给药的制剂形式，例如口服给药、通过栓剂给药、或者非肠道给药。在制备口服剂型的组合物中，可以采用任何常用的药物介质。因此，适于液体口服制剂的是诸如混悬液、酏剂和溶液，合适的载体和添加齐包括水、乙二醇、油、醇、调味剂、防腐剂、着色剂等；适于固体口服制剂的是诸如散剂、胶囊剂和片剂，合适的载体和添加剂包括淀粉、糖、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。由于给药简便，片剂和胶囊剂是最便利的口服单位剂型，这种情况下显然采用固体药物载体。如果需要，可以采用常规技术对片剂包糖衣或者肠溶衣。也可制备栓剂，这种情况下可将可可脂用做载体。对于非肠道制剂来说，载体通常包括无菌水，不过，也可包括其它的组分，例如用于增加溶解度或用于防腐目的的组分。也可以制备可注射用混悬剂，在这种情况下采用的是合适的液体载体、助悬剂等。
目前口服给药用的圆片形托吡酯含有25mg、100mg或200mg的活性成分。该片剂含有下列非活性组分水合乳糖、预胶凝的淀粉、微晶纤维素、羟基乙酸淀粉钠、硬脂酸镁、纯水、巴西棕榈蜡、羟丙基甲基纤维素、二氧化钛、聚乙二醇、合成氧化铁和多氧乙基醚。
本文的药物组合物中，每种剂型的组合物例如片剂、胶囊剂、粉针剂，一茶匙的量，栓剂等均含有约25至约200mg的活性组分。
权利要求
1．一种用于治疗牛皮癣的方法，包括对患有牛皮癣的患者给予治疗有效量的用于治疗这类疾病的通式Ⅰ的化合物，该化合物的通式为
其中X为CH2或氧；R1是氢或烷基；且R2、R3、R4和R5独立的为氢或者低级烷基，且当X为CH2时，R4和R5可以是连接在一起形成苯环的烯烃基团，并且当X为氧时，R2和R3和/或R4和R5可以同时为一种如下列通式(Ⅱ)的亚甲二氧基基团
其中R6和R7相同或者不同，并且是氢、低级烷基或者是烷基且连接到一起而形成一种环戊基或环己基环。
2．权利要求1的方法，其中通式Ⅰ的化合物是托吡酯。
3．权利要求1的方法，其中治疗有效量大约是50至400mg。
4．权利要求1的方法，其中治疗有效量大约是25至200mg。
全文摘要
本发明公开了一种抗惊厥药衍生物在治疗牛皮癣中的用途。
文档编号A61K31/35GK1223577SQ97195908
公开日1999年7月21日 申请日期1997年6月24日 优先权日1997年6月24日
发明者R·P·尚克, C·K·德里安 申请人:奥索·麦克尼尔药品公司