专利名称：N－[4－(杂芳基甲基)苯基]－杂芳基胺类化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及N-[4-(杂芳基-甲基)苯基]-杂芳基胺类化合物、其N-氧化物与其加成盐类；也涉及其制法及含其之医药组合物。本发明的这类化合物为视黄酸(维生素A酸)-代谢的潜在抑制剂，故也叙述了其做为医药品的用途。
发表于1988年3月23日的EP-A-0,260,744揭示，经(1H-咪唑-1-基甲基)取代的苯并咪唑类，可做为由C21-固醇类形成雄性激素的抑制剂，做为生物合成凝血栓烷A2的抑制剂，且也具有增加尿酸排泄的能力。发表于1990年6月6日的EP-A-0,371,559揭示，该苯并咪唑类及类似的苯并三唑类，在血浆去除内生的或外源施用的视黄酸方面，为潜在的抑制剂。
视黄酸(RA)在上皮组织的生长调节与分化上系一种关键分子。然而，RA借一系列的酶反应会被快速代谢，使之失活。抑制RA-代谢可提高血浆与组织中的RA值。所以具有此种抑制作用[也称之为视黄酸模拟活性(retinoic mimetic activity)]的化合物，在皮肤学与肿瘤学的领域里具有治疗及/或预防的潜力。
本发明的新颖化合物具有视黄酸模拟活性，特别是在内分泌上，副作用极少或不造成影响。
本发明涉及具有如下化学式的化合物、其N-氧化物、可药用的加成盐及它们的立体异构物
式中R1代表氢、羟基、C1-6烷基或芳基；R2代表氢；C1-12烷基；C3-7环烷基；C2-8烯基；芳基；选择地经C1-4烷基或C1-4烷氧基羰基取代的吡咯烷基；或经1-2
个以下取代基取代的C1-12烷基；C3-7环烷基；羟基，C1-4烷氧基，氰基，氨基，单-与双-(C1-4烷基)氨基，单-与双-(芳基)-氨基，芳基C1-4烷基氨基，(C1-4烷基)(芳基C1-4烷基)氨基，吡咯烷基，哌啶基，选择地经C1-4烷基取代之哌嗪基，吗啉基，全氢-氮杂基，羧基，C1-4烷氧羰基，氨基羰基，单-与双-(C1-4烷基)氨基羰基，芳基，芳氧基与芳硫基；R3代表氢，C1-6烷基，芳基或经芳基取代的C1-6烷基；Het 代表选自以下的不饱和杂环咪唑基，三唑基，四唑基与吡啶基；每个不饱和杂环都可选择地带有以下取代基氨基，氢硫基，C1-6烷基，C1-6烷硫基或芳基；
代表一种不饱和的单-或双环杂环，选自下类化合物吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，喹啉基，异喹啉基，嘌呤基，酞嗪基，噌啉基，喹唑啉基与喹噁啉基；每个不饱和单-或双环杂环可选择地被1-3个下类取代基取代羟基，卤素，硝基，氨基，C1-6烷基，羟基C1-6烷基，卤代C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，甲酰基，羧基，单-或双-(C1-6烷基)氨基，C1-6烷基氧羰基或芳基；或
代表具有下面化学式的基团
式中每个X 分别代表NR8，O，S，S(＝O)或S(＝O)2；其中的R8为氢，C1-6烷基，芳基或芳基C1-6烷基；R4与R5分别代表氢，羟基，卤素，氰基，硝基，氨基，C1-6烷基，羟基C1-6烷基，卤代C1-6烷基，C1-6烷氧基，甲酰基，羧基，单-或双-(C1-6烷基)氨基，C1-6烷氧羰基或芳基；-R6-R7- 代表具下式的双价基-CR9＝CR9-CR9＝CR9-(b-1)；-N＝CR9-CR9＝CR9- (b-2)；-CR9＝N-CR9＝CR9- (b-3)；-CR9＝CR9-N＝CR9- (b-4)；-CR9＝CR9-CR9＝N- (b-5)；-CR9＝N-N＝CR9-(b-6)；-CR9＝N-CR9＝N-(b-7)；-CR9＝CR9-N＝N-(b-8)；-N＝N-CR9＝CR9-(b-9)；-N＝CR9-N＝CR9-(b-10)；-N＝CR9-CR9＝N-(b-11)；-CR9＝N-N＝N- (b-12)；-N＝CR9-N＝N- (b-13)；-N＝N-CR9＝N- (b-14)或-N＝N-N＝CR9- (b-15)；其中的每个R9分别代表氢，羟基，卤素，硝基，氨基，C1-6烷基，羟基C1-6烷基，卤代C1-6烷基，C1-6烷氧基，甲酰基，羧基，单-或双-(C1-6烷基)氨基，C1-6烷氧羰基或芳基；且芳基代表苯基或经1-3个下类取代基取代的苯基羟基，卤素，氰基，氨基，单-或双-(C1-6烷基)氨基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，羟基C1-6烷基，C1-6烷氧基，甲酰基，羧基与C1-6烷基羰基；或位于该苯基上的两个相邻碳原子可被具C1-12烷二基或卤代C1-12烷二基的单个双价基取代。
如在前面的定义和后文中使用的卤素系指氟，氯，溴与碘；C3-7环烷基系指环丙基，环丁基，环戊基，环己基与环庚基；C2-8烯基系指含有一个双键与具有2-8个碳原子的直链与支链烃基，例如乙烯基，1-丙烯基，2-丁烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，3-甲基-2-丁烯基，3-己烯基，3-庚烯基，2-辛烯基等；C1-4烷基系指具有1-4个碳原子的饱和直链与支链烃基，例如甲基，乙基，丙基，丁基，1-甲基乙基，2-甲基丙基，2，2-二甲基乙基等；C1-6烷基系指包括C1-4烷基及其具有5或6个碳原子的更高级同类物者，例如戊基，2-甲基丁基，己基，2-甲基戊基等；C1-12烷基系指包括C1-6烷基及其具有7至12个碳原子的更高级同类物，例如，庚基，辛基，壬基，癸基，十一烷基，十二烷基，2-甲基己基，3-乙基辛基等；C1-12烷二基系指具有1至12个碳原子的双价直链与支链饱和烃基，例如1，1-甲二基，1，2-乙二基，1，3-丙二基，1，4-丁二基，1，5-戊二基，1，6-己二基，1，2-丙二基，2，3-丁二基，1，7-庚二基，1，8-辛二基，1，9-壬二基，1，10-癸二基，1，11-十一烷二基，1，12-十二烷二基，1，1，4，4-四甲基丁烷-1，4-二基等；卤代C1-6烷基系指被多个卤素取代的C1-6烷基，特别是经1-6个卤素原子取代的C1-6烷基，尤其是二氟-或三氟甲基；卤代C1-12烷二基系指被多个卤素取代的C1-12烷二基，特别是经1-12个卤素原子取代的C1-12烷二基；三唑基包括1，2，4-三唑基与1，3，4-三唑基；四唑基包括1H-四唑基与2H-四唑基。
以Het代表的不饱和杂芳基可经由适当的环上碳原子或杂原子而接在式(I)分子的其余部分。所以，当杂芳基为咪唑基时，它可以为1-咪唑基，2-咪唑基，4-咪唑基与5-咪唑基；当杂芳基为三唑基时，它可以为1，2，4-三唑-1-基，1，2，4-三唑-3-基，1，2，4-三唑-5-基，1，3，4-三唑-1-基与1，3，4-三唑-2-基。
前述可药用加成盐类系指式(I)化合物所能形成具治疗活性的无毒碱与酸的加成盐类。以游离碱的形式存在的式(I)化合物的酸加成盐，可以以适当的酸处理该游离碱而得到，酸类可使用无机酸类，例如氢卤酸类，如氢氯酸或氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等；或使用有机酸类，例如乙酸，羟基乙酸，丙酸，乳酸，丙酮酸，草酸，苹果酸，琥珀酸，马来酸，富马酸，丙二酸，酒石酸，柠檬酸，甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸，对甲苯磺酸，环己烷氨基磺酸，水杨酸，对氨基水杨酸，双羟基萘酸等酸类。经适当的有机与无机碱类处理含有酸性质子的式(I)化合物可以转变成其具治疗活性的无毒性碱加成盐，即，金属或胺，加成盐型式。适当的碱性盐型式包括，例如铵盐，碱金属与碱土金属盐类，例如与锂，钠，钾，镁，钙所形成的盐，或是与有机碱类，例如苄星氨(benzathine)，N-甲基-D-葡糖胺，醇胺形成之盐类，以及与氨基酸类，例如精氨酸，赖氨酸等形成之盐类。
反之，所述的盐可经由适当的碱或酸处理，转变成游离态物。
前述的“加成盐”一词也包括式(I)化合物及其盐类可以形成的溶剂化物。这类溶剂化物包括水合物、醇化物等。
式(I)化合物的N-氧化物系指式(I)化合物中的一个或多个氮原子被氧化成所谓的N-氧化物的化合物。
说明文中所指称的“立体异构物”系指式(I)化合物可能形成的所有异构形化合物。除非另行说明或指示，化学式代表所有这类化合物可能出现的混合物，特别是外消旋混合物，也包括基本分子结构的非对映立体异构物及对映体。式(I)化合物显然系指所有这类化合物的立体异构物与其混合物。
特别是，在后面的式(I)化合物与其部分中间体在其结构上具有至少一个会产生立体结构的中心。此立体结构中心可以是R或S构型，所称R或S构型系依据Pure Appl.Chem.，1976，45，11-30叙述的规则所订。
部分式(I)化合物可能呈互变异构物存在。这类型式虽未在上式中明示，但也在本发明范围之内。特别是其R3为氢的式(I)化合物可能存在其相应的互变异构物。
后面所指的“式(I)化合物”还包括其N-氧化物、可药用的加成盐类与所有立体异构物。
一组特定的化合物包括如下的式(I)化合物，其中R1代表氢、C1-6烷基或芳基；R2代表氢；C1-12烷基；C3-7环烷基；C2-8烯基；芳基；或经1-2个以下取代基取代的C1-12烷基C3-7环烷基，羟基，C1-4烷氧基，氰基，氨基，单-与双-(C1-4烷基)氨基，单-与双-(芳基)-氨基，芳基C1-4烷基氨基，(C1-4烷基)(芳基C1-4烷基)氨基，吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基，全氢-氮杂基，羧基，C1-4烷氧羰基，氨基羰基，单-与双-(C1-4烷基)氨基羰基，芳基，芳氧基与芳硫基；
代表一种不饱和的单-或双环杂环，选自下类化合物2-吡啶基，3-哒嗪基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，2-吡嗪基，2-喹啉基，1-异喹啉基，3-异喹啉基，1-酞嗪基，3-噌啉基，2-喹唑啉基，4-喹唑啉基与2-喹噁啉基；各个不饱和单-或双环杂环可选择地被1-3个下列取代基取代羟基，卤素，硝基，氨基，C1-6烷基，羟基C1-6烷基，卤代C1-6烷基，C1-6烷氧基，甲酰基，羧基，单-或双-(C1-6烷基)氨基，C1-6烷氧羰基或芳基；或
代表具有(a)或(b)的基团，其式中的R4与R5分别独立地代表氢，羟基，卤素，硝基，氨基，C1-6烷基，羟基C1-6烷基，卤代C1-6烷基，C1-6烷氧基，甲酰基，羧基，单-或双-(C1-6烷基)氨基，C1-6烷氧基羰基或芳基。一组有意义的化合物包括如下的式(I)化合物，其中R1代表氢、羟基、C1-6烷基；R2代表氢；C1-12烷基；C3-7环烷基；或经C1-4烷基或C1-4烷氧基羰基取代的吡咯烷基；芳基或经1-2个以下取代基取代的C1-12烷基羟基，C1-4烷氧基，单-与双-(C1-4烷基)氨基，(C1-4烷基)(芳基C1-4烷基)氨基，C1-4烷氧羰基，吗啉基，哌啶基，选择地经C1-4烷基取代的哌嗪基与芳氧基；R3代表氢与C1-6烷基；Het 代表选择地经C1-6烷基取代的咪唑基；吡啶基或三唑基；
代表选择地经羟基C1-6烷基，甲酰基或C1-6烷氧羰基取代的2-吡啶基，2-喹噁啉基，1-异喹啉基，2-喹啉基，选择地经C1-6烷基取代的3-哒嗪基，嘌呤基；2-吡嗪基；1-酞嗪基；选择地经芳基取代的4-喹唑啉基；2-嘧啶基；选择地经羟基C1-6烷硫基取代的4-嘧啶基；或
代表式(a)或(b)的基团，其中X 代表NH，O或S；R4与R5分别独立地代表氢，羟基，硝基，氰基，氨基，C1-6烷基或芳基；-R6-R7- 代表式(b-1)，(b-2)或(b-10)的双价基，其中的各个R9分别代表氢，C1-6烷基，羟基，卤素，氨基，卤代C1-6烷基或C1-6烷氧基。
尤其适宜的式(I)化合物为，其中的Het系选择取代的咪唑基或三唑基，特别是经C1-6烷基或芳基取代的1-咪唑基；选择地经C1-6烷基取代的2-咪唑基；选择地经C1-6烷基取代的5-咪唑基；1，3，4-三唑-1-基与1，2，4-三唑-1-基。
其他有价值的式(I)化合物，系其式中的
代表式(b)基团的化合物，特别是其中的X代表O或S；且-R6-R7- 代表式(b-1)的双价基。
其他有价值的式(I)化合物为，其中的R2代表C1-12烷基；C3-7环烷基；芳基或经单-或双-(C1-4烷基)氨基取代的C1-12烷基，C1-4烷氧羰基或芳氧基。
特别有意义的化合物为其中的Het系选择地经C1-6烷基或芳基取代的1-咪唑基；选择地经C1-6烷基取代的2-咪唑基；选择地经C1-6烷基取代的5-咪唑基；1，3，4-三唑-1-基与1，2，4-三唑-1-基；R2代表C1-12烷基；C3-7环烷基；芳基或单-与双-(C1-4烷基)氨基取代的C1-12烷基；且
代表式
的基团，其中的X为O或S。
优选的化合物系如下的式(I)化合物，其R1为氢且R2为C3-7环烷基或选择地经二(C1-6烷基)氨基取代的C1-6烷基。
最优选的化合物为下列化合物N-[4-[2-乙基-1-(1H-咪唑-1-基)丁基]苯基]-2-苯并噻唑胺；N-[4-[2-乙基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁基]苯基]-2-苯并噁唑胺；N-[4-[2-乙基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁基]苯基]-2-苯并噻唑胺；N-[4-[2-(二甲基氨基)-1-(1H-咪唑-1-基)丙基]苯基]-2-苯并噻唑胺；N-[4-[2-(二甲基氨基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]苯基]-2-苯并噻唑胺；N-[4-[2-乙基-1-(1H-咪唑-1-基)丁基]苯基]-2-苯并噁唑胺；N-[4-[2-乙基-1-(1H-咪唑-1-基)丁基]苯基]-6-甲氧基-2-苯并噻唑胺；N-[4-[2-(二甲基氨基)-1-(1H-咪唑-1-基)-2-甲基丙基]苯基]-2-苯并噻唑胺；N-[4-[2-(二甲基氨基)-2-甲基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]苯基]-2-苯并噻唑胺；N-[4-[环己基(1H-咪唑-1-基)甲基]苯基]-2-苯并噻唑胺；N-[4-[环己基(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]苯基]-2-苯并噻唑胺；以及它们的N-氧化物、各种立体异构物或可药用的加成盐。
下文中所指称的R1至R3，Het，芳基与
之定义，除非特别指明，均同于式(I)中所给定义。
通常，式(I)的化合物可通过分子中W1为适当的离去基(例如卤素，羟基或烷基磺酰氧基)的中间体(II)与中间体(III)或其官能衍生物(例如，咪唑的官能衍生物可为1，1′-羰基二咪唑)反应而得。
此反应可在反应惰性溶剂(例如乙腈或四氢呋喃)中，在适当的碱(例如碳酸钾)存在下进行。如果W1是羟基，上述反应可方便地在三苯基膦及偶氮二甲酸二乙酯或任何所述试剂的官能基衍生物存在下进行。
在本制备方法及后面将叙述的制备方法中，可利用在先有技术中已知的方法，例如萃取、结晶、蒸馏、研制与色谱等方法，将产品自反应介质中分出，有必要的话，进一步进行精制。
另外，为制备式(I)化合物，可使用其W2为一种适当的离去基(例如苯氧基)的式(V)之中间体，在惰性溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺)中，将式(IV)的中间体进行N-烷基化反应而得，
其中
为式(a)的基团且X代表S的式(I)化合物可以以式(I-a-1)表示，它可由式(VI)的中间体与其W3为适当的离去基的式(VII)的中间体，在反应惰性溶剂(例如四氢呋喃)中反应而得。
适当地，式(VII)的中间体可改用其官能衍生物，例如其缩酮化衍生物。如果式(VII)中间体的羰基被缩酮化时，此反应适于在酸(例如盐酸)存在下进行。
其R3为氢且
为式(b)的基团且X代表S之式(I)化合物可以式(I-b-1)表示，它可由式(VIII)的中间体与式(IX-1)的中间物，在反应惰性溶剂(例如四氢呋喃或1-甲基-2-吡咯烷酮)中反应而得。
上述反应中，式(IX-1)的中间体可改用式(IX-2)之中间体，因而制出其R3为氢且R4为氨基的式(I-a-1)化合物，此化合物以式(I-a-2)代表。
改变中间体(VIII)时，此反应也可使用式(X)的中间体进行。此反应可置于反应惰性溶剂(例如二甲基亚砜)中，在适当的碱(例如氢氧化钠)存在下进行。
其R1为羟基的式(I)化合物，可使用其R1与R2用连结它们的碳原子一起形成羰基的式(I)化合物，与Het-H(III)或其官能衍生物，在适当的试剂(例如正丁基锂)存在下，在反应惰性溶剂(例如四氢呋喃)中，及选择存在的一氯三乙基硅烷存在下反应而得。
其R2为C1-4烷氧基C1-12烷基的式(I)化合物，可由其R2为L-C1-12烷基，而L为适当的离去基(例如烷基磺酰氧基)的式(I)化合物，与C1-4烷基O-M+[其中的M+系一种适当的金属离子(例如钠离子)]，在适当的溶剂(例如甲醇)里反应而得。
其R2为选择经C1-12烷基取代的式(I)化合物，可由其R2通过双键与支撑R2的碳原子相连的式(I)化合物，经使用适当的还原剂(例如硼氢化钠)，在适当的溶剂(例如甲醇)里进行还原反应而得。
也可依先有技术中已知的官能基转变法，使各种式(I)的化合物相互转变。
例如，可将其R3为氢的式(I)化合物，转变成其R3不为氢的式(I)化合物。
含有C1-6烷氧羰基取代基的式(I)化合物，也可以转变成该取代基被还原成羟甲基的式(I)化合物；且如有必要，可将此羟甲基取代基进一步转变成甲酰基。
其R5为氰基的式(I-a-2)化合物，可进一步与HN＝CH-NH2或其衍生物反应，生成相应的其-R6-R7-为-N＝CH-N＝C(NH2)-的式(I-b-1)化合物。
其R1为羟基的式(I)化合物，可使用适当的试剂(例如氯化锡)转变成其R1为氢的式(I)化合物。
式(I)化合物也可借先有技术中已知的方法，将三价的氮原子变成N-氧化物形态而转变成其N-氧化物。此N-氧化反应通常可令起始的式(I)化合物与3-苯基-2-(苯基磺酰基)氧杂氮丙啶(oxaziridine)或与适当的有机或无机过氧化物反应以进行。适当的无机过氧化物类包括，例如过氧化氢，碱金属或碱土金属过氧化物类，例如过氧化钠，过氧化钾；适当的有机过氧化物可能包括过氧酸类，例如苯碳过氧酸或经卤素取代的苯碳过氧酸，例如3-氯苯碳过氧酸，过氧烷酸类，例如过乙酸，烷基过氧化氢类，例如叔丁基过氧化氢。适当的溶剂有，例如水，低级烷醇类，例如乙醇等，烃类，例如甲苯，酮类，例如2-丁酮，卤代烃类，例如二氯甲烷，以及这类溶剂的混合物。
本发明的部分式(I)化合物与部分中间体可能含有不对称碳原子。这类化合物与中间体的纯态立体异构物可使用先有技术中已知的方法取得，例如非对映立体异构体可使用物理的方法制备，例如使用选择性结晶法或色谱技术，例如对流分配，液相色谱等法。对映体可取自其外消旋混合物，先将外消旋混合物以适当的解析剂(例如手性酸类)转变成非对映立体异构体盐类或化合物；再将此非对映立体异构盐类或化合物混合物进行物理分离，例如选择性结晶或色谱技术，例如液体色谱等方法；最后将分离得到的非对映盐类或化合物转变成相关的对映体。纯态的立体异构体也可由适当中间体和原料的纯态立构体制备，只要其反应具立体专一性进行。
另种分离式(I)化合物及中间物之对映体的方法包括液相色谱法，特别是使用手性固定相的液相色谱法。
部分的中间体与起始材料为已知化合物且可买到或利用先有技术中已知的方法制得者。
特别是其R1与R3为氢、W1为羟基且
是式(b)基团的式(II)中间体，可以以式(II-b-1)表示，它可由式(IX)的中间体与式(XI-1)或(XI-2)的中间体反应，接着将所形成的中间体还原而得到。
第一步反应与前述由式(IX)的中间体与式(VIII)或(X)的中间体制备式(I-b-1)之步骤相同。还原反应可在适当的还原剂存在下，在适当的惰性溶剂(例如置于甲醇中之硼氢化钠或在四氢呋喃与水中的氢化铝锂)中进行。
就某些例子而言，可方便地将式(II-b-1)中间体的羟基换成其它离去基团，例如卤素或磺基衍生物，例如对甲苯磺酰氧基或烷基磺酰氧基，于是形成式(II-b-2)或(II-b-3)的中间体。这类反应可在惰性溶剂(例如氯仿)中，且有适当的试剂(例如硫酰氯或甲基磺酰氯)存在下进行。
式(IV)的中间体可通过使P为保护基(例如C1-4烷基羰基，苯酰基或C1-4烷氧羰基)的式(XII)中间体，与式(III)的中间体反应，接着将形成的酰胺衍生物与酸(例如，氢氯酸)反应而得到。制备酰胺衍生物可使用相同于由式(II)与式(III)的中间体制备式(I)的方法。
式(VI)的中间体还可经由式(IV)的中间体与两种适当的试剂(例如NH4SCN混合苯酰氯或此试剂的任一种官能衍生物)，在惰性溶剂(例如2-丙酮)中反应来制备，如此制得的中间体可以以适当的碱(例如氢氧化钠)脱保护。
其R3为氢的式(IV)的中间体，可以以式(IV-a)表示，它也可与适当的试剂(例如CSCl2或其官能衍生物，在适当的溶剂内，及在适当的碱(例如氢氧化钠)存在下反应，形成式(VIII)的中间物。
式(IV-a)的中间体也另可用于制备式(X)之中间体。其制法包括，令中间体(IV-a)与CS2与CH3-I或其任一试剂的官能衍生物，在惰性溶剂中，且于碱(例如氢氧化钠)存在下反应。
式(I)的化合物抑制血浆移除视黄酸，例如所有的反式-视黄酸，13-顺式视黄酸和它们的衍生物，使得血浆及组织中的视黄酸浓度能维持较长时间用以改善控制各种细胞类型的分化与生长。本化合物的此种作用也称之为视黄酸模拟活性，因为施用式(I)的化合物会有与施用视黄酸同样的效果。因此，本化合物可用于控制正常的、肿瘤生成前的与赘生细胞的生长速率与分化，不管它们是表皮的或间质的细胞；不管其为外胚层、内胚层或中胚层起源的细胞。
延迟视黄酸代谢的特性可在各种活体内与活体外的实验中得到验证。特殊的活体外实验以实施例C.1举例说明并测试式(I)化合物在人类乳房癌细胞中的视黄酸代谢之抑制活性。本发明的化合物也有效于抑制因切除卵巢所引起之阴道角质化作用，如实施例C.2所叙述的对被切除卵巢的老鼠所做之实验。
此外，式(I)的化合物很少或不产生内分泌方面的副作用，且其具有很好的口服有效性。
从上述药理特性来看，特别是其视黄酸模拟活性，本化合物可用于治疗和/或预防因不正常增生和/或不正常的细胞分化所引起的疾病，特别是其生长和分化对视黄酸的作用敏感的细胞。这类疾病处于肿瘤学的领域，例如，头与颈部癌症，肺癌，乳癌，子宫颈癌，胃肠道癌，皮肤癌，膀胱癌与前列腺癌等癌症；以及在皮肤学领域之疾病，例如角质化疾病，例如酒渣鼻，痤疮，牛皮癣，严重干癣，层状鱼鳞癣，掌疣，胼胝，黑色棘皮症，扁平苔癣，软疣，黑变病，角膜表皮剥落，地图状舌，福克斯-福台斯氏病，皮肤迁移性黑色瘤与瘢瘤，表皮松懈角质过度化症，毛囊角化病毛发红糠疹，先天性鱼鳞癣红斑，掌肌与蹠肌过度角质化，黑变病，着色过度等疾病。
此外，式(I)的化合物可用于抑制外源施用或内生的1α，25-三羟基-维生素D3(骨化三醇)的代谢。式(I)化合物的此种对骨化三醇代谢降解的抑制活性，可以经测定该化合物在人类的包皮角质细胞、猪肾细胞与人类肝肿瘤细胞中对骨化三醇降解的影向而得到证明。就其对骨化三醇代谢的抑制效果而言，式(I)的化合物可用于治疗维生素D缺乏状态。维生素D化合物“典型的”应用系用于代谢性骨病上。也有报道描述骨化三醇会影响和/或产生白间素。此外，骨化三醇可用于治疗不正常的细胞增生及/或分化为特征的疾病，特别是上述提过的角质化疾病(Bouillon et al.，Endocrine Reviews，1995，16，200-257)。
就上述的式(I)化合物的用途，使本发明能提供一种方法，用其治疗温血动物以正常的、肿瘤生成前的与赘生细胞的不正常增生和/或不正常分化为特征的疾病；不管它们是来自表皮的或间质的细胞；不管其为起源自外层、内胚层或中胚层的细胞。此方法包括，进行全身性或局部性施用有治疗上述疾病效果数量的具有视黄酸模拟活性量的式(I)化合物，明确地说，用于治疗角质化疾病，例如牛皮癣，可选择地在有效量的视黄酸，其衍生物或其立体异构物存在下使用。本发明还涉及一种治疗方法，用于治疗因施用骨化三醇或其前体药物而改善病理状态的病人，特别是角质化类的疾病，例如，牛皮癣，此种疗法包括对病人施用(a)有效量的骨化三醇或其前体药物与(b)有效量的式(I)化合物。
因此本发明也涉及上述定义的式(I)化合物作为医药品的用途，特别是用来制备一种药物供治疗像牛皮癣类的角化症的用途。本发明也涉及上述定义的式(I)化合物混合视黄酸、其衍生物或其立体异构物，或混合骨化三醇或其前体药物做为医药品的用途。
为方便投药，可将本发明的化合物配制成各种药剂型式。作为适当的组合物可以举出所有习惯上用来供全身性或局部施用的药物。配制本发明的药剂组合物时，将做为活性成分的、具有视黄酸模拟效果数量的特定化合物，选择性地以加成盐类的型式，视所要的制剂类型而与各式各样的可药用载剂充分混合。这些药理组合物有必要做成适当的单一剂量型式，宜为供口服、经直肠、经皮下，或非经胃肠的注射方式。例如，制备供口服用组合物，可使用任何常用的药物介质，例如水、二醇类、油类、醇类等用于配制如悬浮剂、浆剂、酏剂与溶液等口服用液态制剂；或可使用如淀粉、糖类、高岭土、滑润剂、粘结剂、崩解剂等，用于配制粉剂、丸剂、胶囊剂与锭剂。鉴于它们投药容易，锭剂与胶囊剂代表最优选的单剂量型式，其中显然使用固态药物载体。制备非供胃肠施用的组合物时，载体通常包括灭菌水，它们至少也占有大部分，虽然其内也可包括其他成分，例如助溶剂。在制备可注射的溶液时，载体可以包括盐溶液，葡萄糖溶液或盐溶液与葡萄糖溶液的混合液。在适用于皮下注射的组合物中，载体可以选择性地包括渗透促进剂和/或适当的可湿剂，可选择性地混合适当的微量添加剂，它们不会对皮肤产生明显的伤害。这类添加剂可有助于施药至皮肤和/或有助于制备出所需的组合物。这些组合物可用各种方法施用，例如经皮贴片，例如点上或做成油膏。式(I)化合物加成盐，会因其较其相应的碱形式的水溶解度高而更适于配制含水的组合物。
作为适于局部施用的组合物可以举出所有供局部施用的药物，例如乳脂，凝胶，敷料，洗发膏，酊剂，膏剂，油膏剂，软膏，粉剂等等。此组合物之施用可以经由气溶胶，例如使用喷射剂，例如氮气，二氧化碳，氟里昂，或不加喷射剂而使用泵喷、滴剂、洗液、或一种可使用棉块擦用，增稠的半固体组合物。在特定的组合物中，半固体组合物有如软膏、乳脂、凝胶、油膏等，均便于使用。
将上述的药剂组合物制成单剂量以方便施用及均一剂量尤其有利。在说明书与权利要求中使用的单剂形式指的是适于作为单位剂量的物理上单个的单位，每单位含有预定可产生所需疗效量的活性成分与所需的药物载体。这类单位剂量型式的例子有锭剂(包括有压痕的或包衣过的)，胶囊剂，丸剂，药粉包，扁片，注射用溶液或悬浮液，茶匙剂，汤匙剂等等，以及它们的分隔多重包装。
另一些这类组合物为化妆品类的制剂，例如化妆水，发膏，洗涤剂，皮肤乳液或乳状洗液。这类制剂里，除了活性成分外，也含有在这些制剂中经常使用的其他成分。例如油、脂、腊、表面活性剂，保湿剂，增稠剂，抗氧化剂，粘度稳定剂，螯合剂，缓冲剂，防腐剂，香精，染料、低级烷醇类等。有必要的话，尚可加入其他的成分，例如消炎剂，抗菌剂，抗霉剂，抗感染剂，维生素类，防晒剂，抗生素类，或抗痤疮试剂。
本发明也提供特殊的医药或化妆品组合物，它们含有惰性载体、有效量的式(I)化合物与有效量的视黄酸、其衍生物或其立体异构物。此种含有视黄酸的组合物尤其适于供治疗痤疮或延缓皮肤老化改变肤质，特别是人类的颜面皮肤。此外，本发明也涉及特殊的医药或化妆品组合物，它们含有惰性载体、有效量的式(I)化合物与有效量的骨化三醇或其前体药物。后一种组合物尤其适用于治疗角质化疾病。
本发明也涉及一种产品，它含有视黄酸或其衍生物与具式(I)的化合物配合成的制剂，供同时、分开或相继使用于皮肤或肿瘤疾病。本发明也涉及一种产品，它含有骨化三醇或其前体药物与具式(I)的化合物配合制成的制剂，供同时、分开或相继使用于施用骨化三醇而改善的疾病。这类产品可能包括例如一种套药，它包括的一个容器内置有含式(I)的化合物的适当组合物，另一容器内置有含骨化三醇或视黄酸的组合物。这类产品的好处是医生可依据对病人的诊断选择适当的每一成分与施用的顺序与时间。
习于治疗上述疾病的医生，能够依据实验部分呈现的结果决定具有疗效的每日剂量。具有疗效的每日剂量约为对每公斤体重施用约0.01毫克至约40毫克，更优选投用约0.1毫克至约10毫克。具有疗效的剂量可予每日投用一次或分成二次、三次或多次于适当的时段施用。这些分成多次的剂量可配成单位剂量形式，例如，于每单位剂量形式中含有0.1毫克至500毫克的活性成分。
正确的剂量与施用频率要视所用的式(I)化合物性质、治疗情况、疾病严重度、特别是病人的年龄、体重与及一般的生理状况以及病人可能取用的其他药物来确定，本领域的专业人员即有这方面的充分知识。此外，所指每日有效剂量，视受治疗病人的反应和/或视给本发明化合物处方医生的指示，可予酌减或酌增，故上述的具疗效的每日剂量范围，仅供参考之用。
下述实例为了进行说明而不限制本发明的范围。实验部分在某些式(I)化合物之中，其中的立体异构碳原子的绝对立体异构物形未经实验确定。在此情况下，则将先分离的立体异构体标示为“A”，其次分离的标示为“B”，并非指其真正的立体结构。“A”与“B”型的式(I)化合物如分别有两个不对称碳原子存在时，则将其异构物分成“A1”与“A2”及“B1”与“B2”，也非指其真正结构。
文中的“THF”指四氢呋喃，“EtOAc”指乙酸乙酯，“DIPE”指二异丙基醚，“RT”表示室温。A)中间化合物的制备实施例A-1a)将苯酰氯(0.067摩尔)加到溶解在150毫升2-丙酮中的氨基硫氰酸酯(5.09克)溶液中，将混合物搅拌并回流加热20分钟。加入溶解在150毫升2-丙酮的4-[1-(1H-咪唑-1-基)-2-甲基丙基]苯胺(0.0557摩尔)溶液，将混合物搅拌并在80℃下回流加热过夜。混合物冷却后，经硅藻土过滤，将滤液浓缩。将残留物溶于二氯甲烷。将有机层干燥、过滤、蒸发除去溶剂。残存物借硅胶柱色谱提纯(洗脱液为二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵98/2/0.1)。收集各纯级分，除去溶剂，得到15.2克(72％)的(±)-N-苯酰基-N′-[4-[1-(1H-咪唑-1-基)-2-甲基丙基]苯基]硫脲(中间体1)。
b)搅拌溶在氢氧化钠(300毫升，3N)的中间体(1)(0.0329摩尔)，并回流二小时。将混合物冷却，倒至冰中，以浓盐酸中和后，以二氯甲烷萃取。将有机层干燥、过滤、蒸发除去溶剂。可得7.91克(88％)的N′-[4-[1-(1H-咪唑-1-基)-2-甲基丙基]苯基]硫脲(中间体2)。实施例A-2a)在-60℃下和氮气流中，将仲丁基锂(298毫升；1.3M)逐滴加到溶解在400毫升THF中的N-(4-溴苯基)乙酰胺(0.1892摩尔)溶液中，在-70℃下将混合物搅拌二小时。逐滴加入溶解在60毫升THF的1-氰基-1-甲基-N，N-二甲基乙胺(0.075摩尔)溶液，将混合物温度回复至为室温并在室温下搅拌12小时。将混合物倒入冰中，以EtOAc萃取，浓缩后，将残留物溶于盐酸(3N)与EtOAc中，以EtOAc萃取，以碳酸钾(10％)碱化，再以二氯甲烷萃取。分出有机层，干燥、过滤、蒸发除去溶剂。将残留物用二乙基醚与DIPE中重结晶，过滤沉淀并干燥，可得6.8克(36％)的N-[4-[2-(二甲基氨基)-2-甲基-1-氧代丙基]苯基]乙酰胺(中间体3)。
b)搅拌溶在盐酸(180毫升；6N)的中间体(3)(0.026摩尔)，并在100℃下搅拌二小时。将混合物倒至冰中，以乙酸乙酯洗涤、以氢氧化铵碱化，再以乙酸乙酯萃取。分离有机层，干燥、过滤、蒸发除去溶剂，得到5.1克(94％)的1-(4-氨基苯基)-2-(二甲基氨基)-2-甲基-1-丙酮(中间体4)。
c)在0℃下，将碳硫代酸二氯化物(2.45毫升)逐滴加入至溶解在氢氧化钠(10.7毫升；3N)与200毫升三氯甲烷中的中间体(4)(0.0247摩尔)溶液中，在0℃下将混合物搅拌4小时。将混合物倒至碳酸钾(10％)中，以二氯甲烷萃取。分出有机层，干燥、过滤、浓缩除去溶剂，得到6.1克(99％)的2-(二甲基氨基)-2-甲基-1-(4-异硫氰酸基苯基)-1-丙酮(中间体5)。
d)搅拌溶解于60毫升THF中的中间体(5)(0.0247摩尔)与2-氨基苯硫醇(0.0298摩尔)，加热回流2小时，再于室温下搅拌72小时。将混合物倒至水中，以EtOAc萃取，分出有机层，干燥、过滤、蒸发除去溶剂。将残留物用二乙基醚与DIPE结晶，过滤沉淀并干燥，得到5.57克(67％)的1-[4-(2-苯并噻唑基氨基)苯基]-2-(二甲基氨基)-2-甲基-1-丙酮(中间体6)。
e)在10℃下，将NaBH4(3.72克)逐滴加到溶解在甲醇(60毫升)中的中间体(6)(0.0164摩尔)溶液中，在室温下将混合物搅拌24小时。将混合物倒入水与冰中，以二氯甲烷萃取。分出有机层，干燥、过滤、浓缩除去溶剂，得到5.2克(93％)的1-[4-(2-苯并噻唑基氨基)苯基]-2-(二甲基氨基)-2-甲基-1-丙醇(中间体7)。实施例A-3a)在0℃下和氮气流中，将溶解在100毫升THF中的四氢铝锂(0.1107摩尔)逐滴加入悬浮于水的4-(2-苯并噻唑基氨基)-苯甲酸乙酯(0.1107摩尔)悬浮液中。将混合物升至室温并搅拌30分钟。逐滴加入水(8毫升)将混合物水解，再加入50毫升二氯甲烷与少量甲醇。过滤沉淀，将溶剂蒸发。残留物在2-丙酮与DIPE中结晶，过滤沉淀，干燥后得到8克(86％)的4-(2-苯并噻唑基氨基)苯甲醇(中间体8)。
b)在0℃下，将硫酰氯(10毫升)逐滴加到溶解在二氯甲烷(100毫升)的中间体(8)(0.039摩尔)中，在0℃下将混合物搅拌2小时。蒸发除去溶剂，得到10.7克的N-[4-(氯甲基)苯基]-2-苯并噻唑胺(中间体9)。实施例A-4a)在室温下，将置于200毫升二氯甲烷与N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)的中间体(8)(0.0312摩尔)与二氧化锰(0.115摩尔)的混合物搅拌12小时。再次加入二氧化锰(0.115摩尔)，在室温下再搅拌混合物12小时。经硅藻土过滤后，以二氯甲烷洗涤，将溶剂蒸发除去。加入100毫升的水，再浓缩、过滤、结晶、过滤并干燥后，得到7克(89％)的4-(2-苯并噻唑基氨基)苄醛(中间体10)。
b)在室温下和氮气流中，将溶解在60毫升THF中的1-溴-3-氟化苯溶液(0.213摩尔)逐滴加入悬浮于60毫升THF中的镁(0.213摩尔)悬浊液，将其搅拌30分钟。将混合物冷却至0℃后，逐滴加入溶解于60毫升THF的中间体(10)(0.071摩尔)溶液，将混合物搅拌15分钟，倒至水与氯化铵液中，以乙酸乙酯萃取。分出有机层，干燥、过滤、浓缩除去溶剂，残留物用硅胶柱色谱提纯(洗脱液为二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵100/0/0至90/10/0.1。收集各纯级分，将溶剂蒸发除去，得到22.4克(90％)的(±)-α-[4-(2-苯并噻唑基氨基)苯基]-3-氟苯甲醇(中间体11)。
c)在-70℃下和氮气流中，将正丁基锂(0.1836摩尔；1.6M)逐滴加入至溶解在60毫升THF中的N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(0.1836摩尔)溶液中，待混合物回温至-30℃时将混合物搅拌20分钟。在-78℃下，加入溶解在100毫升THF中的丙酸乙酯溶液，令混合物回温至-30℃，再冷却至-78℃。逐滴加入溶解在60毫升THF中的中间体(10)(0.0875摩尔)溶液，在-60℃下搅拌20分钟后，再将其倒至水与氯化铵中，以EtOAc萃取。分出有机层，干燥、过滤、蒸发除去溶剂。将残留物用硅胶柱色谱提纯(洗脱液为二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵97/3/0.5)。收集纯态级分，浓缩除去溶剂，残留物用自2-丙酮与乙醚结晶。过滤沉淀并干燥，得到18克的(±)-4-(2-苯并噻唑基氨基)-β-羟基-α-甲基苯丙酸乙酯(中间体12)。实施例A-5a)将置于200毫升二乙基醚中的3-溴戊烷(0.331摩尔)溶液，逐滴加入溶解在二乙基醚中的镁屑(0.331摩尔)中，在室温下将混合物搅拌2小时后，冷却至0℃。再逐滴加入溶解在400毫升THF中的N-(4-甲酰基苯基)乙酰胺(0.11摩尔)溶液，将混合物搅拌十分钟。再将其倒至氯化铵水溶液里，以EtOAc萃取。分出有机层，干燥、过滤、蒸发除去溶剂。将残留物用硅胶柱色谱提纯(洗脱液为二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵97/3/0.1)。收集纯态级分，浓缩除去溶剂，得到13.5克(52％)的(±)-N-4-(2-乙基-1-羟基丁基)苯基]乙酰胺(中间体13)。
b)在0℃下和氮气流中，将甲磺酰氯(0.114摩尔)逐滴加入溶解于250毫升二氯甲烷的中间体(13)(0.057摩尔)与三乙基胺(0.114摩尔)溶液，于室温下将此混合物搅拌12小时。浓缩除去溶剂后，得到17.86克(100％)的(±)-4-(乙酰基氨基)-α-(1-乙基丙基)苯甲醇甲磺酸酯(中间体14)。
c)将置于600毫升甲醇中的中间体(14)(0.187摩尔)、1H-1，2，4-三唑(0.561摩尔)与碳酸钾(0.561摩尔)混合物，搅拌并回流20小时。将混合物倒至水中并以二氯甲烷萃取。有机层经水洗过后，将其干燥、过滤、浓缩。残留物用硅胶柱色谱提纯(洗脱液为二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵96/4/0.1)。收集纯态级分，浓缩除去溶剂，得到22克的(±)-N-[4-(2-乙基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁基]苯基]乙酰胺(41％)(中间体15)。
d)将置于盐酸(10毫升；3N)中的中间体(15)(0.0073摩尔)混合物在60℃下搅拌12小时。将混合物倒入冰水中，以浓氢氧化钠溶液碱化后，以EtOAc萃取。分出有机层，干燥、过滤、蒸发除去溶剂。将残留物用硅胶柱色谱提纯(洗脱液为二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵98.5/1.5/0.1)。收集纯态级分，浓缩除去溶剂，将残留物用甲基乙基酮/DIPE结晶。过滤沉淀，干燥后得到1.8克(73％)的(±)-4-[2-乙基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁基]苯胺(中间体16)。产品以HPLC Chiralpack AS 20微米(洗脱液为己烷/乙醇65/35)分离。收集纯态级分，浓缩除去溶剂并干燥，得到0.54克的(A)-4-[2-乙基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁基]苯胺(中间体17)，与0.588克的(B)-4-[2-乙基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁基]苯胺(中间体18)。
e)将在氢氧化钠(3.8毫升；20N)中的CS2(0.0819摩尔)混合物，在室温下加到在二甲基亚砜(37毫升)中的中间体(16)(0.063摩尔)的混合物中，将混合物搅拌1小时并冷却至0℃。加入碘甲烷(4.9毫升)，在室温下将混合物搅拌3小时并冷却至0℃。加入氢氧化钠(3.8毫升；20N)与碘甲烷(4.9毫升)，混合物在室温下搅拌过夜。加入EtOAc与水，以EtOAc萃取。分出有机层，水洗后，干燥、过滤、蒸发除去溶剂，得到25克的(±)-N-[双(甲硫基)甲基]-4-[2-乙基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁基]苯胺(中间体19a)。
f)在0℃下，向在400毫升二氯甲烷与氢氧化钠(3N；72，15毫升)的中间体(16)(0.1665摩尔)溶液，逐滴加入硫逐酸二氯化物(0.216摩尔)，在2小时的时间内，边搅拌边回温至室温，然后倒入碳酸钾(10％；200毫升)中。将混合物搅拌30分钟，然后倾出有机层，干燥、过滤、蒸发除去溶剂，得到47.7克(100％)的(±)-1-[2-乙基-1-(4-异硫氰酸基苯基)丁基]-1H-1，2，4-三唑(中间体19b)。
(±)-1-[1-(4-异硫氰酸基苯基)-2-乙基丁基]-1H-咪唑(中间体19c)也可借类似方法制备。实施例A-6a)将1-(4-氨基苯基)-2-甲基-1-丙酮(0.0637摩尔)与2-氯-3-吡啶羧酸甲酯(0.0637摩尔)共置于200毫升的2-甲氧基乙醇中搅拌混合并回流90分钟。将混合物溶于水与EtOAc中并以EtOAc萃取。分出有机层，干燥，过滤、蒸发除去溶剂。得到22.6克的2-[[4-(2-甲基-1-氧代丙基)苯基]氨基]-3-吡啶羧酸甲酯(中间体20)。
b)在0℃下，在置于200毫升甲醇中的中间体(20)(0.0637摩尔)混合物中，分批加入四氢硼酸钠(0.0764摩尔)。将混合物搅拌2小时。加水后，将有机溶剂蒸发。将浓缩液溶于二氯甲烷，干燥、过滤、蒸发除去溶剂，得到18.38克的(±)2-[[4-[4-(1-羟基-2-甲基丙基)苯基]氨基]-3-吡啶羧酸甲酯(中间体21)。实施例A-7a)在室温下，将氯化铝(III)(0.666摩尔)分批加入溶解在500毫升1，2-二氯乙烷中的N-苯基-2-苯并噻唑基胺(0.222摩尔)与1，2-二氯-1-丙酮(0.233摩尔)溶液中，将混合物搅拌并在80℃下加热二小时。将混合物倒至冰中并以二氯甲烷萃取。分出有机层，干燥、过滤、蒸发除去溶剂。得到68克的(±)-1-[4-(2-苯并噻唑基氨基)苯基]-2-氯-1-丙酮(95 7％)(中间体22)。
b)搅拌在150毫升甲醇中的中间体(22)(0.0423摩尔)，N-甲基乙胺(0.084摩尔)与碳酸钾(0.1237摩尔)的混合物，回流90分钟。将混合物倒至水中，以二氯甲烷萃取，倾出有机层，干燥、过滤、蒸发除去溶剂。将残留物用硅胶柱色谱提纯(洗脱液为二氯甲烷/2-丙醇/氢氧化铵95/5/0.1与90/10/0.1)。收集纯态级分，浓缩除去溶剂，得到6.85克(54％)的(±)-1-[4-(2-苯并噻唑基氨基)苯基]-2-(乙基甲基氨基)-1-丙酮(中间体23)。使用类似的方法可制备(±)-1-[4-(2-苯并噻唑基氨基)苯基]-2-(二甲基氨基)-1-丙酮(中间体24)。
c)在0至-5℃下，在溶解于250毫升甲醇中的中间体(24)(0.0584摩尔)溶液中，分批加入硼氢化钠(0.0642摩尔)，搅拌3小时。将混合物倒至水中，以二氯甲烷萃取。倾出有机层，将有机层干燥、过滤、蒸发除去溶剂，得到45克的(±)-4-(2-苯并噻唑基氨基)-α-[1-(二甲基氨基)乙基]苯甲醇(中间体25)。实施例4-8a)下面的反应在氮气气氛下进行。在-70℃下搅拌置于2700毫升THF中的N-(4-溴苯基)-2-苯并噻唑胺(0.492摩尔)。在-65℃下逐滴加入丁基锂(0.984摩尔；2.5M溶解在己烷)溶液。将混合物搅拌1小时，再于-75℃下逐滴加入溶解在300毫升THF中的2-乙基-丁醛(0.492摩尔)溶液。将混合物回温至室温过夜。加入10％的氯化铵水溶液(3000毫升)，并将混合物搅拌15分钟。分出的水溶液层则以EtOAc(1000毫升)萃取。将分出的有机层干燥、过滤、蒸发除去溶剂。残留物用甲基异丁基酮结晶，过滤沉淀，干燥后得到109克(68％)的(±)-4-(2-苯并噻唑基氨基)-α-(1-乙基-丙基)苯甲醇(中间体28)。
b)在0℃下和氮气流中，搅拌在500毫升二氯甲烷中的中间体28(0.156摩尔)与三乙基胺(0.312摩尔)混合物，逐滴加入在500毫升二氯甲烷中的甲基磺酰氯(0.314摩尔)混合物。在0℃下将混合物搅拌3小时。将溶剂蒸发除去后，得到(±)-4-(2-苯并噻唑基氨基)-α-(1-乙基丙基)苯甲醇甲磺酸酯(中间体26)。
c)将150毫升的甲苯加到中间体28(0.0582摩尔)里。在室温下搅拌此非均相混合物。逐滴加入溶解在50毫升甲苯中的亚硫酰氯(0.0644摩尔)溶液，在室温下将反应混合物搅拌2小时，再冷却至0℃。过滤沉淀，在室温下干燥，得到25克(±)-N-[4-(1-氯-2-乙基丁基)苯基]-2-苯并噻唑基氨单盐酸盐(中间体29)。实施例A-9将用实例A.2e的方法制得的(±)-α-(1-乙基丙基)-4--[[2-(甲基硫)-4-嘧啶基氨基]苯甲醇(0.0227摩尔)在甲醇(144毫升)中的混合物，在室温下，加入雷内镍(7.2克)作为催化剂进行加氢反应2天。待消耗一当量的氢气后，用硅藻土过滤出催化剂，用甲醇洗涤，浓缩滤液。残留物经硅胶柱色谱提纯(洗脱液为二氯甲烷/甲醇95/5)。收集所要级分，浓缩除去溶剂，残留物用二乙醚结晶，过滤沉淀，干燥，得到1.02克(17％)的(±)-α-(1-乙基丙基)-4-(4-嘧啶基氨基)苯甲醇(中间体27)。实施例A-10a)在0℃下将化合物130(0.009摩尔)加入至亚硫酰氯(40毫升)中，在0℃下搅拌90分钟后，浓缩除去溶剂，得到3.5克，N-[4-[2-(二甲基氨基)-1-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-1-丙烯基]苯基]-2-苯并噻唑基胺(中间体56)。
使用类似于后面实施例B-12所述类似的反应方法，可制得N-[4-[2-乙基-1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-1-丁烯基]苯基]-2-苯并基噻唑基胺)(中间体57)。
下述中间体除了No.55之中间体不具有不对称碳原子外，均为依据上述任一种方法制备得的外消旋异构混合物。表1
*Rx与Ry一起计入B)制备最终化合物实施例B-1将中间体(9)(0.0125摩尔)、1H-咪唑(0.0584摩尔)与碳酸钾(0.0586摩尔)在300毫升甲醇中的混合物搅拌并回流12小时。蒸发除去溶剂，残留物置于水与二氯甲烷中，分出有机层，干燥、过滤、浓缩除去溶剂。残留物用硅胶柱色谱提纯(洗脱液二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵96.5/3.5/0.2)。收集纯态级分，浓缩除去溶剂，使残留物在2-丙酮与DIPE中结晶。过滤沉淀，干燥，得到1.65克(28％)的N-[4-(1H-咪唑-1-基甲基)-苯基]-2-苯并噻唑胺(化合物24)。实施例B-2在氮气流中和5℃下，将三苯基膦(4.8克)与1H-1，2，4-三唑(0.018摩尔)加至在THF中的中间体(7)(0.00732摩尔)溶液里。再加入溶解在THF的氮杂二羧酸二乙酯(2.88毫升)溶液，将混合物回温至室温，再搅拌过夜。加水，蒸发除去溶剂，以3N的盐酸酸化溶液，分层。水溶液层以EtOAc洗涤后，加入氢氧化铵碱化，再以EtOAc萃取。分出有机层，干燥、过滤、浓缩除去溶剂。残留物用硅胶柱色谱提纯(洗脱液二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵96/4/0.5)。收集纯态级分，浓缩除去溶剂，残留物在二乙醚中结晶。过滤沉淀，干燥，得到1克(49％)的(±)-N-[4-[2-(二甲基氨基)-2-甲基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]苯基]-2-苯并噻唑胺(化合物38)。实施例B-3a)将在500毫升甲醇之的中间体(19b)(0.1665摩尔)与2-氨基苯硫醇(0.2摩尔)的混合物搅拌并回流过夜。冷却后，将其倒至水中，以二氯甲烷萃取。分出有机层，干燥、过滤、浓缩除去溶剂。残留物用硅胶柱色谱提纯(洗脱液二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵97.5/2.5/0.1)。收集纯态级分，浓缩除去溶剂，残留物在2-丁酮/二乙醚中结晶。过滤沉淀，干燥，得到31.2克(49.6％)的(±)-N-[4-[2-乙基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁基]苯基]-2-苯并噻唑胺(化合物25)。
b)在固定相Chiralcel.OJ(洗脱液己烷/乙醇50/50)上用手性柱色谱分离并提纯化合物(25)(0.0265摩尔)。收集两部分所需级分，分别浓缩除去其溶剂。使第一划分在2-丙醇中结晶，过滤沉淀，以2-丙醇洗涤，再干燥，得到2克(20％)的(A)-N-[4-[2-乙基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁基]-苯基]-2-苯并噻唑胺(化合物33)。
使第二级分在2-丙醇中结晶，过滤沉淀，干燥，得到1.9克(19％)的(B)-N-[4-[2-乙基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁基]-苯基]-2-苯并噻唑胺(化合物34)。蒸发经结晶第二级分的相应过滤液。将部分残留物溶解入2-丙醇内并转变成(E)-2-丁烯二酸盐(2∶3)。过滤沉淀，干燥，得到3克的(B)-N-[4-[2-乙基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁基]苯基]-2-苯并噻唑胺(E)-2-丁烯二酸盐(2∶3)(化合物35)。
c)在0℃下，在溶解在30毫升THF中的化合物(25)(0.106摩尔)溶液里，分批加入2-甲基-2-丙醇的钾盐(0.0127摩尔)，于0℃下将混合物搅拌10分钟后，慢慢加入溶解在10毫升THF中的碘甲烷(0.0127摩尔)溶液，于室温下搅拌该混合物12小时。将混合物倒至水中，以二氯甲烷萃取。分出有机层，干燥、过滤、浓缩除去溶剂。残留物用硅胶柱色谱提纯(洗脱液二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵98.5/1.5/0.1)。收集纯态级分，浓缩除去溶剂，使残留物在2-丁酮与DIPE中结晶。过滤沉淀，并干燥，将残留物在2-丁酮中重结晶。过滤沉淀，并干燥，得到1.5克(36％)的(±)-N-[4-[2-乙基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁基]苯基]-N-甲基-2-苯并噻唑胺(化合物32)。实施例B-4a)在室温下，将NaOH(6.35毫升；20N)加至溶解在115毫升二甲基亚砜的2-氨基苯硫醇(0.0637摩尔)的溶液中。于室温下搅拌此溶液30分钟。加入(±)-β-[4-[[双(甲硫基)亚甲基]氨基]苯基]-N，N，α-三甲基-1H-咪唑-1-乙胺(0.0637摩尔)，其制法如同制备中间体(19a)。于110℃下将混合物搅拌过夜，然后倒至冰上，以EtOAc萃取并以3N的盐酸洗涤，以浓氨水将水溶液层碱化并以EtOAc萃取。分出有机层，干燥、过滤、浓缩除去溶剂。残留物用硅胶柱色谱分离(洗脱液二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵97/3/0.1与90/10/0.1)。收集二部分纯态级分(F1与F2)，分别浓缩除去其溶剂。令F1在2-丙酮中结晶，过滤沉淀，干燥，令残留物溶于碳酸钾(10％)中，过滤，将溶剂蒸发，得到1.12克(5％)的(±)-(A)-N-[4-[2-(二甲基氨基)-1-(1H-咪唑-1-基)丙基]苯基]-2-苯并噻唑胺(化合物1)。使F2在2-丙酮中结晶，过滤沉淀，干燥，残留物在2-丙酮中进行重结晶。过滤沉淀，干燥，得到0.9克(4％)的(±)-(B)-N-[4-[2-(二甲基氨基)-1-(1H-咪唑-1-基)丙基]苯基]-2-苯并噻唑胺(化合物2)。
b)利用HPLC Chiralpack AS分离化合物(2)(0.021摩尔)(洗脱液为己烷/乙醇87/13至70/30)。收集纯态级分，将溶剂蒸发除去。第一级分置入DIPE内，过滤沉淀，干燥，得到2.54克的(B1)-N-[4-[2-(二甲基氨基)-1-(1H-咪唑-1-基)丙基]苯基]-2-苯并噻唑胺(32％)(化合物3)。将第二级分置入二乙醚内，过滤沉淀并干燥，得到2.41克的(B2)-N-[4-[2-(二甲基氨基)-1-(1H-咪唑-1-基)丙基]苯基]-2-苯并噻唑胺(30.3％)(化合物4)。实施例B-5a)在60℃下，将1，1′-羰基双-1H-咪唑(0.122摩尔)加到在250毫升THF的中间体(21)(0.0612摩尔)混合物中。将混合物搅拌过夜，倒至水中，以EtOAc萃取，分出有机层，干燥、过滤、浓缩除去溶剂。残留物用硅胶柱色谱提纯(洗脱液二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵99.25/0.75/0.1)。收集纯态级分，浓缩除去溶剂。一部分残留物部分(2克)在甲醇/2-丙酮/DIPE中结晶，过滤沉淀，干燥，得到1.6克(40％)的(±)2-[[4-[1-(1H-咪唑-1-基)-2-甲基丙基]苯基]氨基]-3-吡啶羧酸甲酯(化合物52)。
b)在0℃下和氮气流中，在100毫升的THF中，分批加入氢化铝锂(0.0242摩尔)。再于0℃下，逐滴加入溶解在200毫升THF中的化合物(52)(0.022摩尔)溶液，将混合物搅拌7小时，再冷却至0℃，用EtOAc及水一起水解后，经硅藻土过滤。浓缩除去溶剂，得到6.5克(93％)的(±)-2-[[4-[1-(1H-咪唑-1-基)-2-甲基丙基]苯基]氨基]-3-吡啶甲醇(化合物54)。
c)将化合物(54)(0.02摩尔)及二氧化锰(65克)在200毫升二氯甲烷中的混合物在室温下搅拌16小时。混合物经硅藻土过滤后，经浓缩除去溶剂，得到5.2克(81％)的(±)-2-[[4-[1-(1H-咪唑-1-基)-2-甲基丙基]苯基]氨基]-3-吡啶羧醛(化合物55)。实施例B-6将2-苯氧基-1，3-苯并噁唑(0.123摩尔)加至溶解于20毫升N，N-二甲基甲酰胺(20毫升)中的中间体(16)(0.0123摩尔)内。在室温下将混合物回流搅拌12小时，然后过夜，加入EtOAc。将混合物倒至水中，以EtOAc萃取，分出有机层，干燥、过滤、浓缩除去溶剂。残留物用硅胶柱色谱提纯(洗脱液环己烷/2-丙醇/氢氧化铵90/10/0.5)。收集纯态级分，浓缩除去其溶剂。令残留物在DIPE中结晶，过滤沉淀，干燥，得到2.04克(49.5％)的N-[4-[2-乙基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁基]苯基]-2-苯并噁唑基胺(化合物52)。实施例B-7将混合于1-氯-2-丙酮(1.08毫升)与乙醇(20毫升)中的中间体(2)，搅拌并回流三小时。混合物冷却后，浓缩除去溶剂。使残留物溶解入二氯甲烷，以碳酸钾(10％)与水洗涤。分出有机层，干燥、过滤、浓缩除去溶剂。残留物在2-丙酮与二乙醚中结晶，得到3.08克(80％)的(±)N-[4-[1-(1H-咪唑-1-基)-2-甲基丙基]苯基]-4-甲基-2-噻唑胺(化合物50)。实施例B-8将混合于盐酸(11.8毫升；3N)与乙醇(200毫升)中的中间体(2)(0.0269摩尔)与2-溴-1，1-二乙氧基乙烷(0.035摩尔)一起搅拌并回流3小时。冷却后，浓缩除去溶剂。使残留物溶解入二氯甲烷与碳酸钾(10％)中，并以二氯甲烷萃取。分出有机层，干燥、过滤、浓缩除去溶剂。残留物用硅胶柱色谱提纯(洗脱液二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵96/4/0.2)。收集纯态级分，浓缩除去其溶剂。令残留物在2-丙酮与DIPE中结晶，得到0.9克(11％)的(±)N-[4-[1-(1H-咪唑-1-基)-2-甲基丙基]苯基]-2-噻唑胺(化合物51)。实施例B-9将甲基咪唑酰胺乙酸盐(0.0309摩尔)加至溶解在35毫升1-甲基-2-吡咯烷酮中的化合物113(0.0155摩尔溶液中，将混合物搅拌并回流2小时后，冷却，倒至水中，以二氯甲烷萃取。分出有机层，干燥、过滤、浓缩除去溶剂。残留物(28.4克)用硅胶柱色谱提纯(洗脱液二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵96/4/0.1)。收集纯态级分，浓缩除去溶剂。令残留物在甲醇中结晶，过滤沉淀，以二乙醚洗涤，干燥后得到1.66克的(±)-N2-[4-[2-乙基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁基]苯基]噻唑并[5，4-d]嘧啶-2，7-二胺(化合物117)。实施例B-10将混合于甲醇(81毫升)中的中间体(43)(0.0089摩尔)与溶解于甲醇的30％甲醇钠(0.0445摩尔)一起搅拌并回流15小时。冷却后，将其倒至水中，以氯化钠饱和并以二氯甲烷萃取。分出有机层，干燥、过滤、浓缩除去溶剂。残留物(3.3克)用硅胶柱色谱提纯(洗脱液二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵95/5/0.2；15-40微米)。收集二部分纯态级分，分别浓缩除去其溶剂。令第一级分在2-丁酮与二乙醚中结晶。过滤沉淀，干燥后得到0.6克(A)-N-[4-[1-(1H-咪唑-1-基)-3-甲氧基-2-甲基丙基]苯基]-2-苯并噻唑胺(化合物86)。实施例B-11在-4℃下氮气流中，将NaBH3CN(0.009摩尔)分批加入溶解于100毫升甲醇中的中间体56(0.009摩尔)溶液里，将混合物搅拌1小时后倒入10％的碳酸钾溶液与冰里，以二氯甲烷萃取。分出有机层，干燥、过滤、浓缩除去溶剂。残留物用硅胶柱色谱提纯(洗脱液二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵95.5/4.5/0.2至93/7/0.3；15-40微米)。收集两部分纯态级分，浓缩将其溶剂除去。令残留物在2-丁酮中结晶。过滤沉淀，以二乙醚洗涤并干燥后，得到0.61克(B)-N-[4-[2-(二甲基氨基)-1-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)丙基]苯基]-2-苯并噻唑胺(18％)(化合物109)。实施例B-12将SnCl2(0.156摩尔)与12N的HCl(0.562摩尔)加至置于159毫升醋酸中的化合物126(0.039摩尔)的混合物中，将混合物搅拌并回流过夜，再将其倒至冰中，以浓氨水碱化并以二氯甲烷萃取。分出有机层，经硅藻土过滤，干燥、过滤、浓缩除去溶剂。将残留物用硅胶柱色谱提纯(洗脱液二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵97.5/2.5/0.2；15-40微米)。收集纯态级分，浓缩除去其溶剂。令残留物在2-丙酮与二乙醚中结晶。过滤沉淀，干燥后得到1.19克(8％)-(±)-N-[4-[2-乙基-1-(1-甲基-1H咪唑-2-基)丁基]苯基]-2-苯并噻唑胺(化合物110)。实施例B-13将化合物34(0.0053摩尔)溶解在沸腾的乙酸乙酯(15毫升)中。搅拌下逐滴加入磷酸(85％；2.5毫升)，产生油质沉淀，倾去上层澄液，倒入20毫升的2-丙酮(20毫升)，激烈搅拌该混合物。过滤沉淀，干燥、过滤后，得到3.0克(82％)(B)-N-[4-[2-乙基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁基]苯基]-2-苯并噻唑胺单水合物磷酸盐(1∶3)(化合物87)。实施例B-14将置于乙腈(800毫升)中的中间体(26)(0.156摩尔)，1H-1，2，4-三唑(0.313摩尔)与碳酸钾(0.313摩尔)混合物搅拌并回流12小时后，将溶剂蒸发去除。残留物置入二氯甲烷与水中。分出有机层，干燥、过滤、浓缩除去溶剂。残留物用硅胶柱色谱提纯(洗脱液二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵98/2/0.1)。收集纯态级分，浓缩除去其溶剂。将残留物在二乙醚中结晶，过滤沉淀，干燥后得到16.8克(±)-N-[4-[2-13-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁基]苯基]-2-苯并噻唑胺(26％)(化合物25)。实施例B-15在-70℃下和氮气流中，将正丁基锂(1.6M；0.0607摩尔)逐滴加入溶解于THF(60毫升)中的1-甲基-1H-咪唑(0.0607摩尔)溶液，于-70℃下将混合物搅拌30分钟。逐滴加入溶解于THF(60毫升)中的中间体24(0.0243摩尔)溶液，搅拌混合物，将其倒至水与氯化铵中。分出有机层，干燥、过滤、浓缩除去溶剂。残留物用硅胶柱色谱提纯(洗脱液二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵98/2/0.2；收集两部分纯态级分并浓缩除去溶剂。令残留物在二乙醚与甲乙酮中结晶。过滤沉淀，干燥后得到2.4克(24％)(A)-α-[4-[2-苯并噻唑基氨基)苯基]-α-[1-(二甲基氨基)乙基]-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醇(化合物127)与0.66克(6％)(B)-α-[4-[2-苯并噻唑基氨基)苯基]-α-[1-(二甲基氨基)乙基]-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醇(化合物128)。实施例B-16依描述于实施例B-15的类似方法，只是于加入中间体24之前在反应混合物中加入一氯三乙基硅烷(与1-甲基-1H-咪唑等当量)，可制得(A)-α-[4-[2-苯并噻唑基氨基)苯基]-α-[1-(二甲基氨基)乙基-1-甲基-1H-咪唑-5-甲醇(化合物130)实施例B-17将置于1-甲基-2-吡咯烷酮(40毫升)中的中间体19b(0.0409摩尔)的混合物逐滴加至溶解于1-甲基-2-吡咯烷酮(100毫升)中的氨基-丙二腈(0.045摩尔)溶液里。在室温下将混合物搅拌15小时，再将其倒至水中，以EtOAc萃取。分出有机层，干燥、过滤、浓缩除去溶剂。残留物用硅胶柱色谱提纯(洗脱液二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵97/3/0.1)。收集纯态级分，浓缩除去其溶剂。令残留物在甲乙酮与二乙醚中结晶。过滤沉淀，干燥后得到0.96克的(±)-5-氨基-2-[[4-[2-乙基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁基]苯基]氨基-4-噻唑碳腈(化合物113)。
表1至表6所列的式(I)化合物是按上述实施例之一的方法制备的。表1
表2
<
>表3
表4
表5
表6
依上述实验部分制备得的化合物，其碳、氢与氮之元素分析，实测值与理论值同列于表7。表7
C.药理实施例实施例C.1视黄酸(RA)代谢的抑制作用依先有技术所知的程序法，培养一些MCF-7人类乳房癌细胞做为原培养物。实验前某一天，加RA至原培养物中以刺激RA-代谢。于实验开始时，将细胞悬浮液培育于含有3H-RA为受质的组织培养液中。在培育的混合物中加入(溶解在1％DMSO)不同浓度的受试化合物，而于培育结束时，将未被代谢的RA从其极性代谢物中分开。收集含有经极性3H标示的代谢物并使用闪光计数器计数。每一实验均同时进行对照组与空白培育试验。受试化合物，即编号为1-4、8、10、16-18、24、25、27、29-31、33、34、35、37、40、44-47、49-51、53、56、与58的化合物，其IC50值均少于1×10-8M，IC50值定义为能减少对照组的代谢物达50％的受试化合物浓度。实施例C.2“被切除卵巢的老鼠阴道角质化试验”以皮下注射方式，对被切除卵巢的老鼠，按每100克体重注射0.1毫升含100微克十一烷酸雌二醇的芝麻油溶液，对照组则仅注射芝麻油。于第一、二与第三天，每天一次经口服用受试化合物，对照组则服用药物载体(PEG 200)，经最后一次治疗后某天，将动物宰杀，并依据在J.Pharmacol.Exp.Ther.261(2)，773-779(1992)叙述的方法对其阴道进行组织学检查。活性剂量定义为使受试老鼠有50％达到完全抑制因十一烷酸雌二醇所引起的角质化效果的剂量。编号为2-5、8、15-19、25、27-29、31、32、34、42、46与56之化合物，全部具有相当于或低于2.5毫克/千克之最低活性剂量(LAD)。其他受试化合物具有高于2.5毫克/千克之LAD。D.组合物实施例下述配方为例示本发明适于供动物与人类做全身性或局部给药的典型药剂组合物。
各实施例中所指“活性成分”(A.I)，系指式(I)的化合物或其可药用的酸加成盐类。实施例D.1口服溶液将9克的4-羟基苯甲酸甲酯与1克的4羟基-苯甲酸丙酯一起溶解于4升的沸腾的纯净水中。在3升的此种溶液中先溶解入10克的2，3-二羟基丁二酸，再溶解入20克的A.I.。将此溶液与前面剩下的溶液合并，再加入12升的1，2，3-丙烷-三醇与3升的山梨糖醇70％溶液。将40克糖精钠溶解于0.5升的水中，加入2毫升的覆盆子香精及2毫升的醋栗香精。将后一种溶液与前一种溶液合并，加水至总体积达20升，制成每茶匙(5毫升)含有5毫克A.I.的口服液。将所得溶液充填至适当的容器里。实施例D.2口服滴剂在60-80℃下，将500克的A.I.溶解于0.5升的2-羟基丙酸与1.5升的聚乙二醇中。待冷却至30-40℃，加入35升的聚乙二醇，将混合物充分搅拌。然后加入溶解于2.5升的纯净水中的1750克糖精钠，边搅拌下，边加入2.5升的可可香料并加聚乙二醇至总体积为50升，制成含有10毫克/毫升A.I的口服滴剂。将所得溶液充填至适当的容器里。实施例D.3胶囊剂将20克A.I.，6克月桂基硫酸钠，56克淀粉，56克乳糖，0.8克的胶体二氧化硅，与1.2克硬脂酸镁，经激烈搅拌使它们混合在一起。接着将所得的混合物充填至1000个适当的硬明胶囊内，各含有20毫克的A.I.。实施例D.4注射剂将0.5毫克A.I.1.50毫克无水葡萄糖与0.332毫升浓盐酸与0.8毫升水混合成为注射液。加入氢氧化钠使pH＝3.2±0.1，再加水至1毫升。将溶液灭菌并充填至无菌容器内。实施例D.5经薄膜包衣的片剂片芯之制备............
将100克A.I.、570克乳糖与200克淀粉充分混合，以约200毫升水溶解着5克月桂酰硫酸钠及10克聚乙烯基吡咯烷酮(Kollidon-K90)的水溶液将其弄湿。将混合湿粉过筛、干燥、再过筛。其后加入100克微晶纤维素(Avicel)与15克经氢化过植物油(Sterotex)。充分混合后，将其压制成片，可得10,000片片剂，各含有10毫克的活性成分。包衣......
在溶解于75毫升变性乙醇的10克甲基纤维素(Methocel 60 HG)溶液中，加入溶解于150毫升二氯甲烷中的5克乙基纤维素(Ethocel 22cps)溶液。再加入75毫升的二氯甲烷与2.5毫升的1，2，3-丙三醇。将10克的聚乙二醇熔化，溶解在75毫升的二氯甲烷中，将其加在前面的溶液中，再加入2.5克的十八烷酸镁，5克的聚乙烯基吡咯烷酮及30毫升的浓缩染料悬浮剂(OpasprayK-1-2109)，将全部物质均化。用包衣机将此混合物涂布于前述的片芯上。实施例D.62％乳剂将75毫克的硬脂醇，2毫克的鲸腊醇，20毫克的山梨糖醇酐单硬脂酸酯与10毫克的十六烷酸异丙酯，一起置于壁夹套釜中，加热使混合物完全熔化。将混合物加至另行准备，温度介于70至75℃，由纯净水、200毫克丙二醇与15毫克吐温60(polysorbate 60)所成的溶液中，使用均质机液化。继续搅拌使乳剂的温度冷却至25℃以下。加入由20毫克A.I.、1毫克聚山梨酸酯80与纯净水所成溶液，再在搅拌下，加入溶解在纯净水中的2毫克无水亚硫酸钠。将含有A.I.的1克乳脂均化并充填至适当的管子里。实施例D.72％局部用凝胶剂将20克A.I.在搅拌下加入到溶解在纯净水中的200毫克羟丙基b-环状糊精溶液里。加入氢氯酸至完全溶解，再加氢氧化钠调整pH至6.0。搅拌下，将此溶液加至分散于50毫克丙二醇之中的10毫克角叉胶PJ溶液中。慢慢搅拌下将混合物加热至50℃，并让其冷却至约35℃，此间加入50毫克95％的乙醇(v/v)，补足纯净水至1g，将混合物均质化。实施例D.82％局部用乳脂将20克A.I.搅拌下加入到溶解在纯净水中的200毫克羟丙基b-环状糊精溶液里。加入氢氯酸至完全溶解，再加氢氧化钠调整pH至6.0。搅拌下，加入50毫克的甘油与35毫克的吐温60，将混合物加热至70℃，慢慢搅拌下，将所得混合物加至温度为70℃，由100毫克矿物油、20毫克硬脂醇、20毫克鲸蜡醇、20毫克甘油单硬脂酸酯与15毫克山梨酸酯60所成混合物中。待冷却至25℃以下，补足纯净水至1g，将混合物均质化。实施例D.92％脂微粒配方搅拌由2克A.I.微晶粒、20克卵磷脂、5克胆固醇与10克乙醇组成的混合物，在55-60℃下加热直至完全溶解，将其加至含有0.2克对羟基苯甲酸甲酯、0.02克对羟基苯甲酸丙酯、0.15克EDTA与0.3克氯化钠的净水溶液里，予以均质化，加入溶在纯净水中的羟甲基纤维素至约100克，继续混合直至充分膨胀。
权利要求
1.式(I)的化合物
其N-氧化物、其可药用的加成盐或其立体异构物，式中R1代表氢、羟基、C1-6烷基或芳基；R2代表氢；C1-12烷基；C3-7环烷基；C2-8烯基；芳基；任选地经C1-4烷基或C1-4烷氧羰基取代的吡咯烷基；或经1或2个以下取代基取代的C1-12烷基；C3-7环烷基；羟基，C1-4烷氧基，氰基，氨基，单-与双-(C1-4烷基)氨基，单-与双-(芳基)-氨基，芳基C1-4烷基氨基，(C1-4烷基)(芳基C1-4烷基)氨基，吡咯烷基，哌啶基，任选地经C1-4烷基取代之哌嗪基，吗啉基，全氢-氮杂基，羧基，C1-4烷氧羰基，氨基羰基，单-与双-(C1-4烷基)氨基羰基，芳基，芳氧基与芳硫基；R3代表氢，C1-6烷基，芳基或经芳基取代的C1-6烷基；Het 代表选自以下的不饱和杂环咪唑基，三唑基，四唑基与吡啶基；每个所述的不饱和杂环可任选地带有以下取代基氨基，氢硫基，C1-6烷基，C1-6烷硫基或芳基；
代表一种不饱和的单-或双环杂环；选自下类化合物吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，喹啉基，异喹啉基，嘌呤基，酞嗪基，噌啉基，喹唑啉基与喹噁啉基；每个所述的不饱和单-或双环杂环可任选地被一、二或三个下类取代基取代羟基，卤素，硝基，氨基，C1-6烷基，羟基C1-6烷基，卤代C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，甲酰基，羧基，单-或双-(C1-6烷基)氨基，C1-6烷氧羰基或芳基；或
代表具有(a)或(b)化学式的基团
式中各个X 分别代表NR8，O，S，S(＝O)或S(＝O)2；其中的R8为氢，C1-6烷基，芳基或芳基C1-6烷基；R4与R5分别代表氢，羟基，卤素，氰基，硝基，氨基，C1-6烷基，羟基C1-6烷基，卤代C1-6烷基，C1-6烷基氧基，甲酰基，羧基，单-或双-(C1-6烷基)氨基，C1-6烷氧羰基或芳基；-R6-R7-代表具下式的双价基-CR9＝CR9-CR9＝CR9- (b-1)；-N＝CR9-CR9＝CR9-(b-2)；-CR9＝N-CR9＝CR9-(b-3)；-CR9＝CR9-N＝CR9-(b-4)；-CR9＝CR9-CR9＝N-(b-5)；-CR9＝N-N＝CR9- (b-6)；-CR9＝N-CR9＝N- (b-7)；-CR9＝CR9-N＝N- (b-8)；-N＝N-CR9＝CR9- (b-9)；-N＝CR9-N＝CR9- (b-10)；-N＝CR9-CR9＝N- (b-11)；-CR9＝N-N＝N-(b-12)；-N＝CR9-N＝N-(b-13)；-N＝N-CR9＝N-(b-14)或-N＝N-N＝CR9-(b-15)；其中的各个R9分别代表氢，羟基，卤素，硝基，氨基，C1-6烷基，羟基C1-6烷基，卤代C1-6烷基，C1-6烷氧基，甲酰基，羧基，单-或双-(C1-6烷基)氨基，C1-6烷氧羰基或芳基；且芳基代表苯基或经一、二或三个下类取代基取代的苯基羟基，卤素，氰基，氨基，单-或双-(C1-6烷基)氨基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，羟基C1-6烷基，C1-6烷氧基，甲酰基，羧基与C1-6烷基羰基；或位于该苯基上的两个相邻碳原子可被具有通式为C1-12的烷二基或卤代C1-12烷二基的单个双价基取代。
2.根据权利要求1的化合物，其中R1代表氢、C1-6烷基或芳基；R2代表氢；C1-12烷基；C3-7环烷基；C2-8烯基；芳基；或经一或二个以下取代基取代的C1-12烷基C3-7环烷基，羟基，C1-4烷氧基，氰基，氨基，单-与双-(C1-4烷基)氨基，单-与双-(芳基)-氨基，芳基C1-4烷基氨基，(C1-4烷基)(芳基C1-4烷基)氨基，吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基，全氢-氮杂基，羧基，C1-4烷氧羰基，氨基羰基，单-与双-(C1-4烷基)氨基羰基，芳基，芳氧基与芳硫基；
代表一种不饱和的单-或双环杂环；选自下类化合物2-吡啶基，3-哒嗪基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，2-吡嗪基，2-喹啉基，1-异喹啉基，3-异喹啉基，1-酞嗪基，3-噌啉基，2-喹唑啉基，4-喹唑啉基与2-喹噁啉基；各个不饱和单-或双环杂环可任选地被一、二或三个下类取代基取代羟基，卤素，硝基，氨基，C1-6烷基，羟基C1-6烷基，卤代C1-6烷基，C1-6烷氧基，甲酰基，羧基，单-或双-(C1-6烷基)氨基，C1-6烷氧羰基或芳基；或
代表具有式(a)或(b)的基团，其式中的R4与R5分别独立地代表氢，羟基，卤素，硝基，氨基，C1-6烷基，羟基C1-6烷基，卤代C1-6烷基，C1-6烷氧基，甲酰基，羧基，单-或双-(C1-6烷基)氨基，C1-6烷氧羰基或芳基。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中R1代表氢、羟基、C1-6烷基；R2代表氢；C1-12烷基；C3-7环烷基；或任选地经C1-4烷基或C1-4烷氧羰基取代的吡咯烷基；芳基或经一或二个以下取代基取代的C1-12烷基羟基，C1-4烷氧基，单-与双-(C1-4烷基)氨基，(C1-4烷基)(芳基C1-4烷基)氨基，C1-4烷氧羰基，吗啉基，哌啶基，任选地经C1-4烷基取代之哌嗪基，与芳氧基；R3代表氢与C1-6烷基；Het 代表任选地经C1-6烷基取代之咪唑基；吡啶基或三唑基；
代表任选地经羟基C1-6烷基，甲酰基或C1-6烷氧羰基取代的2--吡啶基；2-喹噁啉基；1-异喹啉基；2-喹啉基；任选地经C1-6烷基取代的3-哒嗪基；嘌呤基；2-吡嗪基；1-酞嗪基；任选地经芳基取代的4-喹唑啉基；2-嘧啶基；任选地经羟基C1-6烷硫基取代的4-嘧啶基；或
代表具有式(a)或(b)之基团，其中X 代表NH，O或S；R4与R5分别独立地代表氢，羟基，硝基，氰基，氨基，C1-6烷基或芳基；-R6-R7- 代表具有式(b-1)，(b-2)或(b-10)的双价基，其中的各个R9分别代表氢，C1-6烷基，羟基，卤素，氨基，卤素C1-6烷基或C1-6烷氧基。
4.根据权利要求1至3中任一项的化合物，其中的Het是选择地经C1-6烷基或芳基取代的1-咪唑基；选择地经C1-6烷基取代的2-咪唑基；选择地经C1-6烷基取代的5-咪唑基；1，3，4-三唑-1-基与1，2，4-三唑-1-基。
5.根据权利要求1至4中任一项的化合物，其中的
代表具有式(b)之基团，其中的X 代表O或S；且-R6R7代表具有式(b-1)的双价基。
6.根据权利要求1至5中任一项的化合物，其中的R2代表C1-12烷基；C3-7环烷基；芳基或经单-与双-(C1-4烷基)氨基取代的C1-12烷基，C1-4烷氧羰基或芳氧基。
7.根据权利要求1的化合物，该化合物为N-[4-[2-乙基-1-(1H-咪唑-1-基)丁基]苯基]-2-苯并噻唑胺；N-[4-[2-乙基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁基]苯基]-2-苯并噁唑胺；N-[4-[2-乙基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丁基]苯基]-2-苯并噻唑胺；N-[4-[2-(二甲基氨基)-1-(1H-咪唑-1-基)丙基]苯基]-2-苯并噻唑胺；N-[4-[2-(二甲基氨基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]苯基]-2-苯并噻唑胺；N-[4-[2-乙基-1-(1H-咪唑-1-基)丁基]苯基]-2-苯并噁唑胺；N-[4-[2-乙基-1-(1H-咪唑-1-基)丁基]苯基]-6-甲氧基-2-苯并噻唑胺；N-[4-[2-(二甲基氨基)-1-(1H-咪唑-1-基)-2-甲基丙基]苯基]-2-苯并噻唑胺；N-[4-[2-(二甲基氨基)-2-甲基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]苯基]-2-苯并噻唑胺；N-[4-[环已基(1H-咪唑-1-基)甲基]苯基]-2-苯并噻唑胺；N-[4-[环己基(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]苯基]-2-苯并噻唑胺；以及它们的N-氧化物、其各种立体异构物或其可药用的加成盐。
8.一种组合物，它包括可药用的载体与做为活性成分、具有治疗效果量的按照权利要求1至7项中任一项的化合物。
9.一种按照权利要求8的组合物的制法，其中的可药用的载体与具有治疗效果量的如权利要求1至7项中任一项的化合物密切混合。
10.利用根据权利要求1至7中的任一项所定义的化合物做为医药品之用途。
11.一种如权利要求1的化合物的制法，其特征在于a)在反应惰性的溶剂中、在适当的碱与选择地使用的三苯基膦与氮杂二羧酸二乙酯，或所述任一种试剂的官能衍生物存在下使式(II)的中间体与Het-H(III)或其官能衍生物反应
其中的R1至R3与
的定义与根据申请专利范围第1项所给定义相同，而W1为一种适当的释离基，式中的Het之定义同于权利要求1所给定义；b)在反应惰性溶剂中，使具有式(IV)的中间体与式(V)的中间物体进行N-烷基化反应
其中的R1至R3与Het等的定义与权利要求1所给定义相同；
其中的
定义同于权利要求1中所给，且W2是一种适当的离去基c)在反应惰性溶剂中及选择存在的酸中使具有式(VI)的中间体与式(VII)的中间体或其官能衍生物反应
其中的R1至R3与Het等的定义与权利要求1中所给定义相同，
其中的R4至R5的定义同于权利要求1中所给定义相同，且W3是一种适当的离去基；反应生成式(I-a-1)的化合物；
d)在反应惰性溶剂中使具有式(VIII)的中间体与式(IX-1)的中间体反应
其中的R1，R2与Het等的定义与权利要求1所给定义相同，
其中的-R6-R7-的定义同于权利要求1所给定义相同，反应后生成式(I-b-1)的中间体；
e)在反应惰性溶剂中，使具有式(VIII)的中间体与式(IX-2)的中间体反应
其中的R1，R2与Het等的定义与权利要求1所给定义相同，
其中的-R5的定义同于权利要求1所给定义相同，反应后生成式(I-a-2)的中间体；
f)在反应惰性溶剂中及适当的碱存在下，使具有式(X)的中间体与式(IX-1)的中间体反应；反应后生成式(I-b-1)的化合物；
其中的R1，R2与Het等的定义与权利要求1所给定义相同，g)将分子中R1、R2与连结它们的碳原子一起形成羰基的式(I)化合物，与Het-H(III)或其官能衍生物(其Het的定义同于权利要求1所给定义)反应，该反应在适当的试剂存在下，在反应惰性的溶剂中，及选择使用之一氯三乙基硅烷存在下进行；反应后生成其R1为羟基的式(I)化合物；h)将其R2为L-C1-12烷基且L为一种适当的离去基之式(I)化合物，与C1-4烷基O-M+反应(其中的M+是一种适当的金属离子)，反应在适当的溶剂中进行，反应后生成其R2为C1-4烷氧基C1-12烷基的式(I)化合物；i)使用适当的还原剂，在适当的溶剂中，将分子中R2与支持R2的碳原子借双键相连的式(I)化合物还原；反应后生成其R2为经选择取代的C1-12烷基的式(I)化合物；有必要的话，可借先有技术已知的转变方法将式(I)的各种化合物互相转变，且进一步有必要时，可经酸处理，将式(I)之化合物转变成其具有治疗活性的无毒性酸加成盐，或经碱处理，转变成其具有治疗活性的无毒性碱加成盐，或相反地，使用碱处理将其酸加成盐转变成其游离碱，或使用酸将其碱加成盐转变成其游离酸；且如果有必要的话，制备其立体异构物或其N-氧化物。
全文摘要
本发明涉及具有式(Ⅰ)的化合物，其N－氧化物、可药用的加成盐类与其立体异构物,式中的R
文档编号A61K31/52GK1223654SQ97195865
公开日1999年7月21日 申请日期1997年6月19日 优先权日1996年6月27日
发明者M·G·韦内, D·J·-P·马比雷, J·F·A·拉克拉姆佩, G·C·桑兹 申请人:詹森药业有限公司