用于治疗特发性震颤的抗惊厥衍生物的制作方法

专利名称：用于治疗特发性震颤的抗惊厥衍生物的制作方法
相关申请案的相互参照本申请要求在1999年2月17日提交的序列号为60/120,413号美国临时申请的优先权，该申请的内容引入本发明以作参考。
背景技术：
式I化合物 是结构全新的抗癫痫化合物，其在动物测试中是高度有效的抗惊厥剂(Maryanoff，B.E，Nortey，S.O.，Gardocki，J.F.，Shank，R.P.和Dodgson，S.P.J.Med.Chem.30，880-887，1987；Maryanoff，B.E.，Costanzo，M.J.，Shank，R.P.，Schupsky，J.J.，Ortegon，M.E.，和Vaught J.L.Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters3，2653-2656，1993)。这些化合物为美国专利4,513,006所覆盖。在这些化合物当中，据证明称为托吡酯的其中一个化合物2，34，5-二-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯在人癫痫临床试验中能有效地作为辅助治疗或单一治疗来治疗单纯和复杂的部分癫痫发作以及继发性全面癫痫发作(E.FAUGHT，B.J.WILDER，R.E.RAMSEY，R.A.REIFE，LD.KRAMER，G.W.PLEDGER，R.M.KARIM等人，Epilepsia36(S4)33，1995；S.K.SACHDEO，R.C.SACHDEO，R.A.REIFE，P.LIM和G.PLEDGER，Epilepsia36(S4)33，1995)，并且目前在包括美国在内的大约20个国家作为治疗具有或不具有继发性全面癫痫发作的单纯和复杂部分癫痫发作的癫痫药物销售，而且现在还在全球几个另外的国家内申请行政部门批准。
最初是在用小鼠进行的常规最大电休克癫痫发作(MES)测试中发现式I化合物具有抗惊厥活性(SHANK，R.P.，GARDOCKI，J.F.，VAUGHT，J.L.，DAVIS，C.B.，SCHUPSKY，J.J.，RAFFA，R.B.，DODGSON，S.J.，NORTEY，S.O.，和MARYANOFF，B.E.，Epilepsia35450-460，1994)。随后的研究发现，在用大鼠进行的MES测试中式I化合物也高度有效。近来发现托吡酯在几个啮齿动物癫痫模型中能有效地阻断癫痫发作(J.NAKAMURA，S.TAMURA，T.KANDA，A.ISHII，K.ISHIHARA，T.SERIKAWA，J.YAMADA，和M.SASA，Eur.J.Pharmacol.25483-89，1994)，和在引发的癫痫动物模型中有效地阻断癫痫发作(A.WAUQUIER和S.ZHOU，Epilepsy Res.24，73-77，1996)。
称为家族性、特发性和老年震颤的病症不能根据生理学的和药理学特征来辨别。这些病症属于频率为约4-8hz、并具有不同振辐的动作性震颤范畴。趋于作为常染色体特征遗传的家族型震颤可在儿童中发病，但是一般是在成年发作，并终生持续。如果遗传模式不明显，则震颤称为特发性震颤。也称为良性或自发性震颤的特发性震颤成年早期发作并持续。如果震颤在晚年变明显，则其称为老年性震颤。在本申请中，在下文中使用的术语“特发性震颤”是指并且包括家族性、特发性和老年性震颤。
这些是比较常见的震颤，并且据估计，在40岁以上的人群中每100,000人中有415患有这些病症。在发作早期，震颤可能局限在上肢，特别是在手中很明显，但是也可以表现为点头或者头的左右摆动式‘no’动作。随着患者变老，震颤一般既涉及头也涉及上肢，但是不涉及下肢。通常可能涉及到颌、唇、舌和喉。声音可能变得类似于在Kathryn Hepburn中所观察到的那样颤抖。
特发性震颤可被刺激剂例如咖啡因和焦虑或压力处境加重。术语‘良性’震颤可能被误解，因为即使十分轻的震颤也可能被禁止从事外科医生或熟练技工的工作，或者在公众中明显的震颤可能带来社交上的麻烦。
目前有对特发性震颤的治疗，但是这样的治疗由于其副作用和其它问题而受限制。酒精是其中一种最古老的自我进行的治疗，但是有人提出这可导致酒精中毒。其它镇静剂是有用的，特别是苯并二氮类药物和巴比土酸盐类药物，但是这些药物也具有显著的滥用可能，并且可导致过度镇静。β-阻断剂例如普萘洛尔是最为接受的治疗形式，但是反应具有相当大的变数。普萘洛尔可能帮助了50％的受治疗的患者，但是它不能治愈震颤。然而，在许多患者中可能发生不良作用例如阳萎和抑郁。还可能存在心血管方面的副作用，包括心动过缓、低血压、心律失常和甚至在撤药后发生心跳停止。因此，β-阻断剂在老年人中必须非常慎重地使用。尤其是，老年患者似乎对这类药物的反应较差，在该群体中需要较高剂量。已经采用破坏一部分丘脑的立体定位神经外科手术来作为最后的治疗手段。该技术可能带来很多并发症，包括步态、语言和四肢运动困难(R.Adams，R.Victor，Principles of Neurology，McGraw Hill，1989)。因此，一直需要对特发性震颤的有效治疗。
因此，本发明的目的是确定治疗需要治疗的患者中特发性震颤的方法。本发明的另一目的是确定具有很少目前疗法所存在的衰弱的副作用的治疗特发性震颤的方法。
发明公开因此，已经发现下述式I化合物可用于治疗特发性震颤 其中X是O或CH2，且R1、R2、R3、R4和R5如下文所定义。
优选实施方案的详述本发明氨基磺酸酯具有下述式(I)结构 其中X是CH2或氧；R1是氢或C1-C4烷基；且R2、R3、R4和R5独立地为氢或C1-C3烷基，并且当X是CH2时，R4和R5可以是连接以形成苯环的烯烃基团，并且当X是氧时，R2与R3和/或R4与R5可一起是下述式(II)所示亚甲二氧基 其中R6和R7相同或不同，并且是氢、C1-C3烷基，或者是烷基并连在一起形成环戊基或环己基环。
R1特别为氢或具有约1-4个碳原子的烷基，例如甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。在本申请说明书中，烷基包括直链和支链烷基。对于R2、R3、R4、R5、R6和R7，烷基具有约1-3个碳原子，并包括甲基、乙基、异丙基和正丙基。当X是CH2时，R4和R5可连在一起形成与6-元含X环稠合的苯环，即R4和R5是链三烯基＝C-CH＝CH-CH＝。
一组特别的式(I)化合物是这样的化合物，其中X是氧，并且R2与R3和R4与R5都一起是式(II)亚甲二氧基，其中R6和R7都是氢、都是烷基、或者连在一起形成螺环戊基或环己基环，特别是其中R6和R7都是烷基例如甲基。第二组化合物是其中X是CH2、且R4和R5连在一起形成苯环的化合物。第三组式(I)化合物是其中R2和R3都是氢的化合物。
特别优选适用于本发明方法的化合物是称为托吡酯的2，34，5-二-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯。托吡酯具有下述结构式 式(I)化合物可通过下述方法合成(a)在碱例如叔丁醇钾或氢化钠存在下，在约-20℃至25℃温度下，在溶剂例如甲苯、THF或二甲基甲酰胺中，将式RCH2OH醇与式ClSO2NH2或ClSO2NHR1氯氨基磺酸酯反应，其中R是下述式(III)所示部分 (b)在碱例如三乙胺或吡啶存在下，在约-40℃至25℃温度下，在溶剂例如乙醚或二氯甲烷中，将式RCH2OH醇与式SO2Cl2磺酰氯反应，以生成式RCH2OSO2Cl氯硫酸酯。
然后可将式RCH2OSO2Cl氯硫酸酯与式R1NH2胺在溶剂例如二氯甲烷或乙腈中于约40-25℃温度下反应，以生成式(I)化合物。T.Tsuchiya等人也在Tet.Letters，No.36，p.3365-3368(1978)中描述了用于(b)的反应条件。
(c)按照M.Hedayatullah在Tet.Lett.p.2455-2458(1975)中描述的方法，将氯硫酸酯RCH2OSO2Cl与金属叠氮化物例如叠氮化钠在溶剂例如二氯甲烷或乙腈中反应，以生成式RCH2OSO2N3叠氮基硫酸酯。然后通过催化氢化，例如使用贵金属和H2或者通过与铜金属在溶剂例如甲醇中加热来将该叠氮基硫酸酯还原成其中R1是氢的式(I)化合物。
式RCH2OH原料可商购获得或者按照本领域已知方法制得。例如，其中R2与R3和R4与R5都相同并且是式(II)的式RCH2OH原料可通过R.F.Brady在Carbohydrate Research，Vol.14，p.35-40(1970)中描述的方法制得，或者通过在质子酸例如盐酸或路易斯酸例如氯化锌存在下、在溶剂例如卤化碳如二氯甲烷中将R6COR7酮或醛的三甲基甲硅烷基烯醇醚与果糖于约25℃反应而制得。G.L.Larson等人在J.Org.Chem.Volaa 38，No.22，p.3935(1973)中描述了该三甲基甲硅烷基烯醇醚反应。
此外，可通过标准还原技术将式RCOOH和RCHO羧酸和醛还原成式RCH2OH化合物，例如按照H.O.House在″Modern SyntheticReactions″，2nd Ed.，p.45-144(1972)中描述的方法，与氢化锂铝、硼氢化钠、或硼烷-THF络合物在惰性溶剂例如二甘醇二甲醚、THF或甲苯中于约0℃-100℃反应。
式I化合物也可以通过在美国专利4,513,006、5,387,700和5,387,700中公开的方法制得，所述专利公开文件均引入本发明以作参考。特别是，托吡酯可按照在US5,387,700实施例1-3中描述的方法制得。
式I化合物包括所有其单独的异构体以及外消旋体，例如由于R2、R3、R4和R5在该6元环上各种α和β挂接形式、即挂接在图平面的上面或下面所致的异构体。亚甲二氧基(II)的氧优选连接在该6元环的相同一侧。
本文所用术语“个体”是指作为治疗、观察或实验对象的动物、优选哺乳动物、最优选人。
本文所用术语“特发性震颤”包括称为家族性、特发性和老年性震颤的病症。
本文所用术语“治疗有效量”是指由研究人员、兽医、医生或其它临床医师寻找的能在组织系统、动物或人中引起生物或医学反应、包括减轻所治疗疾病或障碍的症状的活性化合物或药物活性剂的量。
为了治疗特发性震颤，对于平均成人，式(I)化合物的总日剂量可以为约15mg-约500mg、优选约100mg-约400mg，每天给药1-4次，优选每天给药1-2次。单位剂量一般含有约16mg-约300mg、优选约16mg-约200mg活性成分。
最佳给药剂量可由本领域技术人员容易地确定，并取决于所用的特定化合物、给药方式、制剂浓度、给药方式、以及疾病的病程或严重程度。此外，与所治疗的特定患者有关的因素，包括患者年龄、体重、饮食和给药时间将导致需要调节剂量。
为了制备本发明药物组合物，依据常规药物混合技术将一种或多种式(I)氨基磺酸酯化合物与药物载体充分混合，根据给药例如口服给药、通过栓剂给药、或非胃肠道给药所需的制剂形式，载体可呈多种形式。在制备口服剂型的组合物时，可使用任何常用的药物介质。因此，对于液体口服制剂，例如悬浮液、酏剂和溶液，合适的载体和添加剂包括水、二元醇、油、醇、矫味剂、防腐剂、着色剂等；对于固体口服制剂，例如粉剂、胶囊和片剂，合适的载体和添加剂包括淀粉、糖、稀释剂、制粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。由于便于给药，因此片剂和胶囊是最合适的口服单位剂型，显然，在这种情况下是使用固体药物载体。如果需要的话，可通过标准技术将片剂进行糖包衣或肠溶衣包衣。可以制备栓剂，其中可使用可可油作为载体。对于非胃肠道给药，载体通常包含无菌水，尽管为了例如增加溶解度或防腐，也可以包含其它组分。也可以制备注射溶液，对于这种制剂可以使用合适的稳定剂。托吡酯目前是在含有含有25mg、100mg或200mg活性剂的圆形片剂中口服给药施用。这样的片剂含有下述非活性组分含水乳糖、预凝胶化淀粉、微晶纤维素、甘醇酸淀粉钠、硬脂酸镁、纯化水、巴西棕榈蜡、羟丙基甲基纤维素、二氧化钛、聚乙二醇、合成氧化铁、和多乙氧基醚。
本发明药物组合物在每个剂量单位例如每单位片剂、胶囊、注射粉剂、一茶匙容量制剂、栓剂等中含有约25-约200mg活性组分。
提供下述实施例来帮助理解本发明，但是不应当理解为这是以任何方式对下文中所附权利要求书中所阐述的本发明的限制。
进行用托吡酯以开放标记方式治疗7名患者的特发性震颤的回顾性分析。记录震颤的特征、伴行治疗、托吡酯治疗持续时间、托吡酯剂量、对治疗的反应、和副作用。询问患者以评价标度为0-100％的改善百分比。从这7名受试患者所获得的结果表明，通过用剂量为100-400mg/天的托吡酯治疗2-14个月，个人感觉的震颤改善为50-90％，同时没有显著副作用。改善包括姿势、头和声音震颤的改善。
实施例1患者01最近10年手有震颤的43岁老年女性(书写和拿东西成问题)。已经尝试使用了引起抑郁的盐酸普萘洛尔。对于震颤，她没有尝试使用其它任何治疗。该患者在1998年9月30日开始用托吡酯进行治疗。在1998年10月30日询问时，患者报告通过用托吡酯75mg BID治疗，震颤改善了＞75％，也许＞90％。
实施例2患者02女性患者；已经尝试使用了扑痫酮、噻吗洛尔、Effexor、加巴喷丁；该患者在1997年8月20日开始用托吡酯和其它药物进行联合治疗；在1997年12月15日，表明她用托吡酯150mg BID对震颤的治疗作用有惊人的好转；从这时起逐渐减少加巴喷丁的剂量。在1998年3月23日，震颤看上去还与最后一次一样好，但是她感觉到停用加巴喷丁后变得稍微差一些，她也开始用氯氮二钾治疗焦虑和震颤。将托吡酯的剂量增加至200mg BID。在1998年7月15日，她有惊人的好转，且几乎没有任何姿势震颤，但是当书写时仍有相当程度的震颤。自服用托吡酯以来，患者的体重减轻了50磅。继续用200mg BID托吡酯和1/2扑痫酮治疗。在1998年10月30日，叫回患者，发现患者处于紧张状态下，因此震颤最近可能变得严重了，但是总体改善评价为60％。
实施例3患者03主要有头部震颤的男性患者。在过去对他使用两种药物治疗都失败了，在1998年8月11日他开始用托吡酯治疗。在1998年9月11日询问时，他报告使用75mg BID，他的震颤没有实际改善，因此将剂量提高至100mg BID。在1998年10月30日，他报告通过使用100mg BID，震颤改善了75％。
实施例4患者04从来没有治疗过的患有震颤的78岁老年女性；她还具有癫痫发作病症。她已经用过苯巴比妥，并且效果不错。它尝试了Gabitril和加巴喷丁，二者都不能耐受或没有帮助。在1998年4月29日，由于其震颤在头和手上都更严重了，该患者开始用扑痫酮进行治疗。在1998年5月27日，她没有感觉到任何有益效果，并且这时扑痫酮的剂量是200mg，于是开始用托吡酯进行治疗。一旦托吡酯的剂量达到50mg BID，即逐渐减少扑痫酮的剂量。在1998年6月6日叫回询问时，患者表示使用托吡酯50mg BID使得其震颤好转了，但是有待于进一步改善，于是将托吡酯的剂量增加至75mg BID。在1998年8月11日，由于使用75mg BID，该患者得到了更大好转。患者仍然有一些头部震颤，但是书写震颤相当好，并且其周围的人能感觉得到。患者能耐受治疗，没有任何问题，因此将托吡酯剂量增加至100mg BID，并且减少扑痫酮剂量以有希望停止该药物。在1998年8月25日，患者表示没有好转，震颤且不能睡眠，于是将托吡酯剂量增加至125mg BID，维持一周，然后增加至150mg BID。在1998年9月30日，叫回患者，患者报告其震颤更严重了，因此将托吡酯剂量增加至200mg BID。在1998年10月30日，患者报告在逐渐减少扑痫酮前震颤改善了75％，现在使用200BID托吡酯(topamax)，改善了50％。
实施例5患者05在手上有震颤、并且偶尔也有声音震颤的40岁老年女性。她已经尝试使用了盐酸普萘洛尔，但是没有什么帮助。在1997年1月开始使用扑痫酮，在1997年3月感觉有很大好转。在1998年6月，患者有许多手部震颤。在1998年7月14日访医时，患者的书写成问题，由于她的职业是教师，这给她带来了困难。在该次访医时开始使用托吡酯。在1998年8月7日，患者有了某些减轻，但是没有达到100％。使用托吡酯75mg BID出现了一些恶心问题。将托吡酯治疗转变成50mg AM和100mg PM。在1998年10月6日，她感觉改善了50％，并且书写好转了。现在她已经能没有问题地教学了。她喜欢绘画，因此增加托吡酯剂量。患者耐受得很好，具有她不介意的显著食欲抑制。
实施例6患者06患有逐年加重的震颤、尤其是在手上有震颤(但是头部和全身看上去似乎不时摇摆)的43岁老年女性。从来没有针对震颤作任何治疗。在1996年5月尝试了扑痫酮。在1996年11月，患者报告使用扑痫酮使得震颤改善了50％。在1997年10月，震颤仍然改善了50％，但是希望能得到更好控制；增加扑痫酮剂量，并且如果没有有益效果的话加入盐酸普萘洛尔。在1998年9月30日，震颤对于她而言仍不能令人满意，她仍有许多书写问题，使用盐酸普萘洛尔由于疲劳等原因效果不够理想。患者开始使用托吡酯，并且如果患者感觉好的话，就停用盐酸普萘洛尔。在1998年10月26日，患者感觉有很大改善，于是停用盐酸普萘洛尔，并将托吡酯剂量增加至100mg BID。在1998年11月17日，患者感觉好了很多，并报告总体改善了75％，在姿势测试中几乎不能注意到震颤。手上偶尔会发生一些感觉异常，但是不能认识到。患者停用盐酸普萘洛尔，但仍然使用扑痫酮。
实施例7患者07具有手部震颤史的71岁老年女性。其在1993年尝试使用了萘丁乐，但是没有从中很多有益效果。在吃饭或书写时她具有加重的震颤。在1993年开始使用扑痫酮。在1997年9月的访医时，该患者表示其使用25mg BID托吡酯没有什么改变。同时患者有一些背部问题，使得她此时很烦恼。她不能耐受大于25mg BID的托吡酯，并且她感觉体重有少量下降。在1997年10月也开始氯氮二钾。在1998年7月，停用扑痫酮，并由另一个医生负责开始使用司来吉兰(Seligiline)进行治疗。几个月后，震颤加重了。再使用扑痫酮并停用司来吉兰。在1998年8月10日，患者报告震颤加重了。她不能确信可以采用什么药物治疗，于是医生再给她使用托吡酯和扑痫酮。在1998年9月4日，重新开始使用托吡酯后，该患者感觉有惊人好转，震颤改善了90％，并且非常令人满意。由于火灾患者处于相当大的压力下。她采用25mgBID，并试着逐渐增加至50BID。在1998年10月29日，患者用50mg托吡酯BID感觉很好，并报告改善了75％，而且体重下降了12-14镑。她的家属认为她损失了一些记忆，但是医生感觉她象过去一样敏锐。
虽然上述说明书指出了本发明的原则，并用实施例作了举例说明，但是应当理解，本发明的实施包括所有通常的变化、改变形式和/或修饰，只要其在下述权利要求书和其同等形式的范围内即可。
权利要求
1.一种治疗需要这种治疗的个体中特发性震颤的方法，该方法包含给所述个体施用治疗有效量的式I化合物 其中X是CH2或氧；R1是氢或C1-C4烷基；且R2、R3、R4和R5独立地为氢或C1-C3烷基，并且当X是CH2时，R4和R5可以是连接以形成苯环的烯烃基团，并且当X是氧时，R2与R3和/或R4与R5可一起是下述式(II)所示亚甲二氧基 其中R6和R7相同或不同，并且是氢、C1-C3烷基，或者R6和R7与它们所连的碳连在一起形成环戊基或环己基环。
2.权利要求1的方法，其中所述式I化合物是托吡酯。
3.权利要求1的方法，其中所述治疗有效量是约15mg-约500mg/天。
4.权利要求1的方法，其中所述治疗有效量是约100mg-约400mg/天。
5.权利要求1的方法，其中所述化合物是作为药物组合物给药的。
6.一种减轻需要减轻的个体中震颤的方法，该方法包含给所述个体施用治疗有效量的式I化合物 其中X是CH2或氧；R1是氢或C1-C4烷基；且R2、R3、R4和R5独立地为氢或C1-C3烷基，并且当X是CH2时，R4和R5可以是连接以形成苯环的烯烃基团，并且当X是氧时，R2与R3和/或R4与R5可一起是下述式(II)所示亚甲二氧基 其中R6和R7相同或不同，并且是氢、C1-C3烷基，或者R6和R7与它们所连的碳连在一起形成环戊基或环己基环。
7.权利要求6的方法，其中所述式I化合物是托吡酯。
8.权利要求6的方法，其中所述治疗有效量是约15mg-约500mg/天。
9.权利要求6的方法，其中所述治疗有效量是约100mg-约400mg/天。
10.权利要求6的方法，其中所述化合物是作为药物组合物给药的。
全文摘要
本发明公开了用于治疗特发性震颤的式I的抗惊厥衍生物，其中，其中X是CH
文档编号A61K31/35GK1433306SQ00806341
公开日2003年7月30日 申请日期2000年2月15日 优先权日1999年2月17日
发明者G·S·康诺 申请人:奥索-麦克尼尔药品公司