专利名称：具有抗惊厥作用的新的4－氨基－1－芳基吡啶－2－酮类化合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及新的4-氨基-1-芳基吡啶-2-酮类化合物，其制备方法，及其作为药物的应用，尤其是作为治疗不同类型癫痫的药物的应用。
依据现有技术，通过将4-羟基-1H-吡啶-2-酮类与胺衍生物反应可制得在1-位未被取代的4-氨基吡啶-2-酮类[Synthesis；9(1984)；765-766]。在1-位进一步芳基化来制得通式1化合物是不可能的，因此不能依据该方法制得本发明化合物。
另一方法描述了1-芳基-4-氨基-3-氰基-5-烷氧基羰基吡啶-2-酮类的合成[Chem.Ber.114(11)；(1981)；3471-3484]。因为在该方法中使用了二聚氰基乙酸酯作为原料，在该吡啶-2-酮的3-位和5-位上需要取代基，所以同样不能依据该方法制得本发明化合物。
现有技术中没有描述过通式1所示4-氨基-1-芳基吡啶-2-酮类。
大量具有抗惊厥活性的化合物是已知的。然而，仍然非常需要新的抗惊厥剂，这是因为即使在现在也不是所有癫痫病症都能得到令人满意的治疗。
本发明的目的是获得具有良好药理特性的、可尤其是作为具有抗惊厥活性的药物使用的新化合物。
依据本发明，这些新化合物是通式1所示4-氨基-1-芳基吡啶-2-酮类化合物 n＝0，1，2，3，4，5其中X＝氢、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基或卤素，且A＝氨基、C1-C4-烷基氨基、C1-C4-二烷基氨基、吗啉代、哌啶子基或吡咯烷子基(Pyrrolidino)。
可提及的通式1化合物的实例有4-氨基-1-苯基吡啶-2-酮4-氨基-1-(2-氯苯基)吡啶-2-酮4-氨基-1-(4-氯苯基)吡啶-2-酮4-氨基-1-(2-甲基苯基)吡啶-2-酮4-氨基-1-(3-甲基苯基)吡啶-2-酮4-氨基-1-(4-甲基苯基)吡啶-2-酮4-氨基-1-(4-甲氧基苯基)吡啶-2-酮4-氨基-1-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-2-酮4-氨基-1-(2，6-二氯苯基)吡啶-2-酮4-氨基-1-(2-氟苯基)吡啶-2-酮4-氨基-1-(4-氟苯基)吡啶-2-酮4-氨基-1-(2，6-二氟苯基)吡啶-2-酮4-氨基-1-(2-氯-4-氟苯基)吡啶-2-酮1-(2-氯苯基)-4-二甲基氨基吡啶-2-酮1-(2-氯苯基)-4-(4-吗啉代)吡啶-2-酮。
依据本发明，通式1化合物可依据新方法通过将通式2化合物反应来制得， n＝0，1，2，3，4，5其中X＝氢、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基或卤素，且R＝C1-C4-烷基。
通式2嘧啶衍生物可通过简单方法合成(Chem.Heterocycl.Compd.；24(8)；(1988)；914-919；Khim.Geterotsikl.Soedin.；8；(1988)；1109-1114)。
通式1化合物可通过两个步骤制得，将通式2嘧啶衍生物在碱性介质中、优选在5-50％氢氧化钠溶液中于50℃-150℃加热0.1-10小时、优选1小时。然后将该混合物与强酸、优选50-98％硫酸在100℃-200℃加热10-30分钟。可依据已知方法将该伯氨基一烷基化或二烷基化。优选用硫酸二甲酯、碘甲烷、1，4-二溴丁烷、1，5-二溴戊烷或二(2-氯乙基)醚进行烷基化。
本发明通式1化合物适于制备药物组合物。这些药物组合物含有至少一种本发明通式1化合物。可使用常规药物赋形剂和辅料来制备药物制剂。
本发明药物可例如非胃肠道给药(例如静脉内给药、肌内给药、皮下给药)或者口服给药。
可依据制药领域中的常规已知方法制备合适的给药剂型。
对本发明化合物进行的试验表明它们具有强的抗惊厥作用。
依据国际惯例标准(Pharmac.Weekblad.Sc.Ed.14，132(1992)和Antiepileptic Drugs，Third Ed.，Raven Press，New York 1989)，对小鼠腹膜内给药或对大鼠口服给药后，测定本发明化合物的体内抗惊厥作用。
例如，对于施用于大鼠的化合物4-氨基-1-苯基吡啶-2-酮(实施例1)，对于最大电休克所测定的ED50(p.o.)为3.1mg/kg，对于rotorod所测定的ED50＝200mg/kg。与其相比，已知的抗癫痫剂仅在最大电休克模型中在相当高的剂量下起反应，或者具有相当强的不利的(神经毒性)副作用。
表1
表1的脚注1)小鼠，腹膜内给药；MES＝最大电休克Rotorod＝神经毒性2)mg/kg3)保护动物所占的％或者表现出可见神经毒性作用的动物所占的％
结果发现本发明所要求保护的化合物具有抗惊厥活性并具有低的副作用，这使得本发明化合物能用于制备治疗不同类型癫痫的药物。
制备实施例通过下述实施例来更详细地解释本发明化合物的制备。
这些实施例只是举例性列举，并不是对本发明范围的限制。
制备表1实施例1-15所示式1化合物的一般方法一般合成方法将0.05mol通式2嘧啶衍生物在100ml 10％氢氧化钠溶液中加热回流1小时。冷却后，将该反应混合物过滤，用水(每次50ml)将滤器上的残余物洗涤2次。用100ml 75％硫酸处理该固体，并在预热的油浴中加热至180℃。几分钟(依据表2的反应时间)后，将该反应混合物迅速冷却，用200ml水稀释，并用氨水将其碱化。分离出沉淀并重结晶。
制备表1实施例16和17所示式1化合物的一般方法A 在甲醇钠存在下，用合适的烷化剂例如硫酸二甲酯或二(2-氯乙基)醚将依据上述一般方法制得的4-氨基吡啶-2-酮(实施例1-15)烷基化。将该反应混合物置于水中。分离出沉淀并重结晶。
表权利要求
1.通式1新化合物 n＝0，1，2，3，4，5其中X＝氢、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基或卤素，且A＝氨基、C1-C4-烷基氨基、C1-C4-二烷基氨基、吗啉代、哌啶子基或吡咯烷子基。
2.权利要求1的化合物4-氨基-1-苯基吡啶-2-酮4-氨基-1-(2-氯苯基)吡啶-2-酮4-氨基-1-(4-氯苯基)吡啶-2-酮4-氨基-1-(2-甲基苯基)吡啶-2-酮4-氨基-1-(3-甲基苯基)吡啶-2-酮4-氨基-1-(4-甲基苯基)吡啶-2-酮4-氨基-1-(4-甲氧基苯基)吡啶-2-酮4-氨基-1-(4-三氟甲氧基苯基)吡啶-2-酮4-氨基-1-(2，6-二氯苯基)吡啶-2-酮4-氨基-1-(2-氟苯基)吡啶-2-酮4-氨基-1-(4-氟苯基)吡啶-2-酮4-氨基-1-(2，6-二氟苯基)吡啶-2-酮4-氨基-1-(2-氯-4-氟苯基)吡啶-2-酮1-(2-氯苯基)-4-二甲基氨基吡啶-2-酮1-(2-氯苯基)-4-(4-吗啉代)吡啶-2-酮。
3.制备通式1化合物的方法，其特征在于，将通式2化合物 n＝0，1，2，3，4，5其中X＝氢、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基或卤素，且R＝C1-C4-烷基，在碱性介质中于50C-150℃加热0.1-10小时，然后与强酸在100℃-200℃加热10-30分钟。
4.权利要求3的制备通式1化合物的方法，其特征在于，优选使用5-50％氢氧化钠溶液。
5.权利要求3的制备通式1化合物的方法，其特征在于，加热优选在碱性介质中进行1小时。
6.权利要求3的制备通式1化合物的方法，其特征在于，优选使用50-98％硫酸。
7.制备其中A＝C1-C4-烷基氨基、C1-C4-二烷基氨基、吗啉代、哌啶子基或吡咯烷子基的通式1化合物的方法，其特征在于，将通式2化合物 n＝0，1，2，3，4，5其中X＝氢、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基或卤素，且R＝C1-C4-烷基，在碱性介质中于50℃-150℃加热0.1-10小时，然后与强酸在100℃-200℃加热10-30分钟，之后在碱性介质中烷基化。
8.权利要求7的制备通式1化合物的方法，其特征在于，优选用硫酸二甲酯、碘甲烷、1，4-二溴丁烷、1，5-二溴戊烷或二(2-氯乙基)醚进行烷基化。
9.药物制剂，其特征在于，所述药物制剂含有至少一种通式1化合物作为活性组分，并且如果适当的话，还含有药物赋形剂和辅料。
10.权利要求9的药物制剂，其特征在于，所述药物制剂含有至少一种权利要求2的化合物作为活性组分。
11.通式1化合物在制备用于治疗不同类型癫痫病症的药物中的应用。
12.权利要求2的化合物在制备用于治疗不同类型癫痫病症的药物中的应用。
全文摘要
本发明涉及式(1)新的4－氨基－1－芳基吡啶－2－酮类化合物,其中n=0、1、2、3、4、5,X是氢、C
文档编号A61P25/08GK1322197SQ99811849
公开日2001年11月14日 申请日期1999年7月28日 优先权日1998年8月7日
发明者H·－J·兰考, K·翁维尔菲尔斯, T·阿诺, R·巴特施, A·罗斯托克, V·格拉尼克, S·格利兹克 申请人:德雷斯顿药品工厂有限公司