一种环丙烷螺环乙内酰脲布洛芬衍生物及其制备方法和用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药领域，特别涉及一种环丙烷螺环乙内酰脲布洛芬衍生物及其制备 方法和用途。
【背景技术】
[0002] 惊厥是中枢神经过度兴奋的一种症状，表现为骨骼肌痉挛收缩，多见于小儿高热、 破伤风、癫痫大发作、子痫及中枢兴奋药中毒。
[0003] 常用的抗惊厥药物为苯妥英钠、乙琥胺、硫酸镁等，通过服用抗抗惊厥药物能够对 抗或缓解中枢神经系统病理性的过度兴奋状态，用于消除或缓解全身骨骼肌不自主强烈收 缩。
[0004] 在实现本发明的过程中，发明人发现现有技术至少存在以下问题：
[0005] 现有的抗惊厥药物的疗效差，且药物的起效时间缓慢，使患者饱受病痛折磨。
【发明内容】
[0006] 为了解决现有技术中抗惊厥药物的疗效差且起效时间缓慢的问题，本发明实施例 提供了一种环丙烷螺环乙内酰脲布洛芬衍生物及其制备方法和用途。所述技术方案如下：
[0007] -方面，本发明实施例提供了一种环丙烷螺环乙内酰脲布洛芬衍生物，所述环丙 烷螺环乙内酰脲布洛芬衍生物的结构式为：
[0008]
[0009] 式中Rl为4-甲基苯基、4-溴苯基、3, 5-二氯苯基或4-硝基苯基。
[0010] 另一方面，本发明实施例提供了一种制备所述的环丙烷螺环乙内酰脲布洛芬衍生 物的方法，所述方法包括：
[0011] 将碘甲烷滴加在布洛芬与四氢呋喃的混合液中并加热回流，得到布洛芬甲酯，将 所述布洛芬甲酯冷却至室温后通入氨气进行甲酯的酰胺化，搅拌后加入1-异氰酸酯-2-取 代环丙烷羧酸乙酯类衍生物，得到中间体，所述中间体为1-(3-(2-(4-异丁基苯基）丙酰 基）脲）-2_取代环丙烷羧酸乙酯中间体，将所述中间体放入柱层析后，向所述柱层析中加 入无水乙醇和乙醇钠进行关环反应，反应生成所述环丙烷螺环乙内酰脲布洛芬衍生物，其 中，1-(3-(2-(4-异丁基苯基）丙酰基）脲）-2-取代环丙烷羧酸乙酯中间体的结构式为：
[0012]
[0013] 式中Rl为4-甲基苯基、4-溴苯基、3, 5-二氯苯基或4-硝基苯基。
[0014] 具体地，所述布洛芬与所述1-异氰酸酯-2-取代环丙烷羧酸乙酯衍生物的摩尔比 为1 :1~4〇
[0015] 具体地，所述1-(3-(2-(4-异丁基苯基）丙酰基）脲）-2-取代环丙烷羧酸乙酯中 间体与所述乙醇钠的摩尔比为1 :1~3。
[0016] 具体地，所述搅拌的时间为3h。
[0017] 具体地，所述加热回流的时间为2h。
[0018] 具体地，所述布洛芬与所述碘甲烷的摩尔比为1:1-2。
[0019] 具体地，所述柱层析的淋洗液包括摩尔比为4~6 :1的乙酸乙酯和石油醚。
[0020] 具体地，所述关环反应的反应温度为室温。
[0021] 又一方面，本发明实施例提供一种所述的环丙烷螺环乙内酰脲布洛芬衍生物的应 用，所述环丙烷螺环乙内酰脲布洛芬衍生物用作抗惊厥药物。
[0022] 本发明实施例提供的技术方案带来的有益效果是：本发明实施例提供的环丙烷螺 环乙内酰脲布洛芬衍生物可作为抗惊厥药物，且该环丙烷螺环乙内酰脲布洛芬衍生物具有 良好的抗惊厥效果，同时该环丙烷螺环乙内酰脲布洛芬衍生物的起效时间短。
【具体实施方式】
[0023] 为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施方式作进一 步地详细描述。
[0024] -方面，本发明实施例提供了一种环丙烷螺环乙内酰脲布洛芬衍生物，该环丙烷 螺环乙内酰脲布洛芬衍生物的结构式为：
[0025]
[0026] 式中Rl为4-甲基苯基、4-溴苯基、3, 5-二氯苯基或4-硝基苯基。
[0027] 环丙烷螺环乙内酰脲布洛芬衍生物的具体名称为：6-(2-(4-异丁基苯基）丙酰 基）咪唑烷基-1，1-二取代-3, 3-环丙烷-4, 6-二酮类衍生物。
[0028] 另一方面，本发明实施例提供了一种制备环丙烷螺环乙内酰脲布洛芬衍生物的方 法，该方法包括：
[0029] 将碘甲烷滴加在布洛芬与四氢呋喃的混合液中并加热回流，得到布洛芬甲酯，将 布洛芬甲酯冷却至室温后通入氨气进行甲酯的酰胺化，搅拌后加入1-异氰酸酯-2-取代 环丙烷羧酸乙酯类衍生物，得到中间体，所述中间体为1-(3-(2-(4-异丁基苯基）丙酰 基）脲）-2-取代环丙烷羧酸乙酯中间体，将所述中间体放入柱层析后，向所述柱层析中加 入无水乙醇和乙醇钠进行关环反应，反应生成环丙烷螺环乙内酰脲布洛芬衍生物，其中， ]-(.V(2-(4-异丁某茏某）而酰某）脲）-2-取代环而烷羧醅7,酯中间体的结构式为：
[0031] 式中Rl为4-甲基苯基、4-溴苯基、3, 5-二氯苯基或4-硝基苯基。
[0032] 具体地，布洛芬与1-异氰酸酯-2-取代环丙烷羧酸乙酯衍生物的摩尔比为1 :1~ 4〇
[0033] 具体地，1-(3-(2-(4-异丁基苯基）丙酰基）脲）-2_取代环丙烷羧酸乙酯中间体 与乙醇钠的摩尔比为1 :1~3。
[0034] 具体地，搅拌的时间为3h。
[0035] 具体地，加热回流的时间为2h。
[0036] 具体地，布洛芬与碘甲烷的摩尔比为1:1-2。
[0037] 具体地，柱层析的淋洗液包括摩尔比为4~6 :1的乙酸乙酯和石油醚。
[0038] 具体地，关环反应的反应温度为室温。
[0039] 又一方面，本发明实施例提供一种环丙烷螺环乙内酰脲布洛芬衍生物的应用，该 环丙烷螺环乙内酰脲布洛芬衍生物用作抗惊厥药物。
[0040] 本发明的反应方程式如下：
[0042] 实施例一
[0043] 本发明实施例提供一种环丙烷螺环乙内酰脲布洛芬衍生物的制备方法，该环丙烷 螺环乙内酰脲布洛芬衍生物为：6-(2-(4-异丁基苯基）丙酰基）咪唑烷基-1-(4-甲基苯 基）-3, 3-环丙烷-4, 6-二酮（化合物I)，具体方法如下：
[0044] 向100mL三口瓶中，加入Ig布洛芬（由麦克林公司生产）和30ml无水四氢咲 喃，再向三口瓶中滴加碘甲烷〇.68g，加热回流2h，得到布洛芬甲酯，将布洛芬甲酯冷却至 室温后通入氨气进行甲酯的酰胺化，搅拌3h后，加入1-异氰酸酯-2-(4-甲基苯基）环丙 烷羧酸乙酯I. 43g，室温反应3h，得到产物，将产物进行柱层析得到1-(3-(2-(4-异丁基 苯基）丙酰基）脲）-2_取代环丙烷羧酸乙酯中间体，向1-(3-(2-(4-异丁基苯基）丙酰 基）脲）-2-取代环丙烷羧酸乙酯中间体中加入无水乙醇30ml和乙醇钠0. 28g进行关环反 应，于温室下反应3h，反应生成：6_ (2-(4-异丁基苯基）丙酰基）咪唑烷基-1-(4-甲基苯 基）-3, 3-环丙烷-4, 6-二酮（化合物I)，蒸干，柱层析（硅胶）得到白色固体产物I. 67g， 产率85 %，其中，柱层析的淋洗液包括摩尔比为4 :1的乙酸乙酯和石油醚。
[0045] 将化合物I进行核磁共振，核磁共振结果为=1H-NMR (400MHz，DMS0) :0. 82 (d，J = 6. 80Hz, 6H, 2XCH3), 1.44(d, J = 7. 12Hz, 3H, CH3), I. 76-1. 79 (m, 1H, HCH), 1.81(m, 1H, CH), 2. 09-2. 12 (m, 1H, HCH), 2. 31 (s, 3H, C4-Ar-CH3), 2. 45 (d, J = 7. 18Hz, 2H, CH2), 2. 82-2. 85 (m, 1H, Cpr-CH), 4. 82 (q, J = 6. 80Hz, 1H, CH), 6. 55 (brs, 1H, NH), 7. 12-7. 14 (m, 4H, C2j6-ArH, C2._ 6, -ArH)，7. 15-7. 17 (m, 4H, C3i5-ArH, Cr，5, -ArH)。
[0046] 13C-NMR(100Hz，DMS0) :13C-NMR(100Hz，DMS0) : (100MHz，DM SO) : 18. 2, 18. 3, 21. 4, 22. 4, 24. 6, 30. 2, 31. 9, 44. 3, 45. 3, 126. 3, 128. 4, 128. 8, 128. 9, 129. 7, 137. 2, 142. 3, 136. 3, 155. 3, 158. 7, 172. 6〇
[0047] 由上述核磁共振结果证实，本实施例所获得的产物为6- (2- (4-异丁基苯基）丙酰 基）咪唑烷基-1-(4-甲基苯基）-3, 3-环丙烷-4, 6-二酮。
[0048] 实施例二
[0049] 本发明实施例提供一种环丙烷螺环乙内酰脲布洛芬衍生物的制备方法，该环丙 烷螺环乙内酰脲布洛芬衍生物为：6-(2-(4-异丁基苯基）丙酰基）咪唑烷基-1-(4-溴苯 基）-3, 3-环丙烷-4, 6-二酮（化合物II)，具体方法如下：
[0050] 向100mL三口瓶中，加入Ig布洛芬和30ml无水四氢呋喃，再向三口瓶中滴加碘甲 烷1.37g，加热回流2h，得到布洛芬甲酯，将布洛芬甲酯冷却至室温后通入氨气进行甲酯的 酰胺化，搅拌3h后，加入1-异氰酸酯-2-(4-甲基苯基）环丙烷羧酸乙酯2. 89g，室温反应 3h，得到产物，将产物进行柱层析得到1-(3-(2-(4-异丁基苯基）丙酰基）脲）-2-取代环 丙烷羧酸乙酯中间体，向1-(3-(2-(4-异丁基苯基）丙酰基）脲）-2-取代环丙烷羧酸乙酯 中间体中加入无水乙醇30ml和乙醇钠0. 58g进行关环反应，于温室下反应3h，反应生成： 6- (2- (4-异丁基苯基）丙酰基）咪唑烷基-1- (4-溴苯基）-3, 3-环丙烷-4, 6-二酮（化合 物II)，蒸干，柱层析得到白色固体产物I. 56g，产率82%，其中，柱层析的淋洗液包括摩尔 比为6 :1的乙酸乙酯和石油醚。
[0051] 将化合物II进行核磁共振，核磁共振结果为：1H-NMR(400MHz，DMS0) :0. 86 (d，J = 6. 78Hz, 6H, 2XCH3), 1.51(d, J = 7. 22Hz, 3H, CH3), I. 72-1. 75 (m, 1H, HCH), 1.86(m, 1H, CH) ,2. 11-2. 14 (m, 1H, HCH) ,2.41 (s, 3H, C4-Ar-CH3), 2. 53 (d, J = 7. 18Hz, 2H, CH2), 2. 87-2. 89 (m, 1H, Cpr-CH), 4. 77 (q, J = 6. 78Hz, 1H, CH), 6. 83 (brs, 1H, NH), 6. 91-6. 93 (m, 4H, C2, 6-Ar H, C2'，6' -ArH), 7. 11-7. 14(m, 4H, C3, 5-ArH, C3'，5' -ArH)。
[0052] 13C-NMR(100Hz, DMSO) : ( I 0 0 M H z , DM SO) : 18. 3, 18. 5, 21. 3, 22. 2, 24. 5, 30. 5, 32. I, 44. 2, 45. 7, 126. I, 128. 3, 128. 4, 129. I, 130. 3, 136. 7, 136. 9, 142. 5, 157. 2, 159. I, 172. 4〇
[0053] 由上述核磁共振结果证实，本实施例所获得的产物为6- (2- (4-异丁基苯基）丙酰 基）咪唑烷基-1-(4-溴苯基）-3, 3-环丙烷-4, 6-二酮。
[0054] 实施例三
[0055] 本发明实施例提供一种环丙烷螺环乙内酰脲布洛芬衍生物的制备方法，该环丙烷 螺环乙内酰脲布洛芬衍生物为：6-(2-(4-异丁基苯基）丙酰基）咪唑烷基-1-(3,5-二氯 苯基）-3, 3-环丙烷-4, 6-二酮（化合物III)，具体方法如下：
[0056] 向100mL三口瓶中，加入Ig布洛芬和30ml无水四氢呋喃，再向三口瓶中滴加碘甲 烷〇.76g，加热回流2h，得到布洛芬甲酯，将布洛芬甲酯冷却至室温后通入氨气进行甲酯的 酰胺化，搅拌3h后，加入1-异氰酸酯-2-(3, 5-二氯苯基）环丙烷羧酸乙酯4. 72g，室温反 应3h，得到产物，将产物进行柱层析得到1-(