专利名称：乳清酸中间体5-烷氧基甲叉乙内酰脲的合成方法
技术领域：
本发明涉及ー种乳清酸中间体5-烷氧基甲叉こ内酰脲的合成方法，具体涉及ー种以苯的同系物为溶剤，2-酮-丁ニ酸酯和尿素为原料，在固体超强酸催化下合成5-烷氧基甲叉こ内酰脲的新方法。
背景技术：
5-烷氧基甲叉こ内酰脲(结构式如下A所示)是合成乳清酸的ー个重要的中间体，其在碱性条件下进行水解重排反应即可得到乳清酸(结构式如下B所示)。乳清酸又名维生素B13，通常含有一分子结晶水，在水中难溶解，在绝大多数的有机溶剂中的溶解性也较差。·
H yPH
;cYnY0
v 、。COOH
(R = CR；.. C2H5, I-C3H7, n-C3H7, I-C4H9, D-C4Hy.. terf C4Hy)
AB乳清酸及其衍生物在医药上用途广泛，主要用作肝脏药物。除此之外，在化妆品行业，乳清酸作为基质，可以促进细胞新陈代谢，增强细胞活力，延缓皮肤衰老，在欧洲国家被广泛应用。在养殖业，将乳清酸加入饲料中可以加速鸡雏的生长，増加母鸡产蛋量。在食品及保健行业，乳清酸可以作为饮料和多维片的成份之一，另外乳清酸还是生物核酸代谢研究中ー个重要的生物代谢中间体，对生物代谢的研究也起着重要的作用。由于乳清酸用途广泛，因而对其研究越来越得到重视，国外对乳清酸及其衍生物的研究于上世纪即已开展。我国对乳清酸的研究起步较晩，由于研究工作越来越受重视，在乳清酸应用方面的研究也取得了一定的成果。因此，随着乳清酸应用研究的不断深入，乳清酸的市场需求会进ー步的扩大。目前国内已经有厂家生产乳清酸，并且已经开始出口。但是基本采用以溴素为原料的传统エ艺方法，生广成本尚，ニ废多，广品中漠残留尚，严重限制了广品在闻端市场的应用。目前新开发的无溴法生产乳清酸エ艺从根本上解决了溴残留高的问题，5-烷氧基甲叉こ内酰脲是无溴法生产乳清酸的中间体，也是无溴法合成乳清酸エ艺的关键一歩，但是现有技术采用浓硫酸作为催化剂，浓硫酸使用量大，同时催化剂不能回收，需要大量水洗涤，造成废水排放量大，本发明开发的催化体系使得催化剂可以回收，循环使用，可以明显降低生产5-烷氧基甲叉こ内酰脲的成本，降低生产中三废的排放量。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于提供ー种乳清酸中间体5-烷氧基甲叉こ内酰脲的合成方法，以解决现有清酸生产过程中浓硫酸消耗量过大，污染严重，后处理复杂等技术缺陷。本发明的技术构思是这样的以固体超强酸为催化剂，将固体超强酸、尿素加入到苯类溶剂中，加热，滴加2-酮-丁ニ酸酯至反应液，搅拌反应，反应完成后，过滤出固体超强酸催化剂循环使用。母液经蒸馏回收溶剤，溶剂可循环使用，得粗产品，洗涤后即得目标产物。所述的乳清酸中间体5-烷氧基甲叉こ内酰脲的合成方法，包括以下步骤将2_酮-丁ニ酸ニ酯加热溶于苯类溶剂中，再缓慢滴入尿素与苯类溶剂、固体超强酸的混合液中，反应温度20-180°C，反应2-24小时(延长反应时间对反应结果无影响)。反应结束后，将反应液冷却至室温，过滤，将固体不溶物滤出继续循环使用，母液浓缩，除去溶剂，粗产品用こ醇洗涤，即得5-烷氧基甲叉こ内酰脲，收率50-80%。其中，上述制备方法中，所述的2-酮-丁ニ酸酯的结构如下
OO
O
R=CH; X12H^n-Pr ふ Pr,"."所述的2-酮-丁ニ酸ニ酷、尿素、固体超强酸三者的摩尔比为1-4:1-5: I。所述的苯类溶剂选自苯、甲苯、ニ甲苯。所述的固体超强酸为锆系或铁系固体超强酸(市售，购于曲阜市圣泉催化应用科技有限公司，锆系主要是S042_/Zr02，SO42VZrO2-Al2O3, Zr (OH) 4_A1203，铁系主要是S042_/Fe2O3, SO42VFe3O4, SO42VFe2O3-Al2O3, SO42VFe3O4-Al2O3 等)。与现行的生产技术相比，本发明用固体超强酸替代了浓硫酸做5-烷氧基甲叉こ内酰脲合成时的酸催化剂，相比浓硫酸做催化剂的反应，该方法由于催化剂可以循环使用，节省了催化剂的使用量，而且由于不使用浓硫酸，后期处理上就断绝了污水的产生，这样不仅减少了污染，而且极大降低了成本，因为催化剂是固体超强酸，在生产过程中，运输，储藏，投料也更加安全，改善了工人的操作环境。并且，本发明后处理工艺简单经济，三废少，收率高等优点，是ー种新型的合成5-烷氧基甲叉こ内酰脲的生产方法。
具体实施例方式以下结合具体实施例进ー步详细描述本发明的技术方案，但所述实施例不限制本发明的保护范围。实施例I取200g 2-酮-丁ニ酸ニ甲酯加热溶于IL ニ甲苯，再将113g尿素、20gS0427Zr02，投入2L ニ甲苯中，开始加热搅拌，将2-酮-丁ニ酸ニ甲酯(R=CH3)的ニ甲苯溶液缓慢滴入尿素、固体超强酸、ニ甲苯的混合物中，油浴温度控制在130°C，反应8-24小吋。待反应结束时，冷却至室温，过滤，滤出的固体超强酸继续使用，将母液浓缩，即得5-甲氧基甲叉こ内酰脲，反应收率72%。用こ醇洗涤两次，直接用于下一歩乳清酸的反应。
实施例2取50g 2-酮-丁ニ酸ニ甲酯加热溶于200ml甲苯，再将28. 3g尿素、5gS0427Fe2O3-Al2O3,投入500ml甲苯中，开始加热搅拌，将2-酮-丁ニ酸ニ甲酯(R=CH3)的甲苯溶液缓慢滴入尿素、固体超强酸、甲苯的混合物中，油浴温度控制在130°C，反应8-24小吋。待反应结束吋，冷却至室温，过滤，滤出的固体超强酸继续使用，将母液浓缩，即得5-甲氧基甲叉こ内酰脲，反应收率68%。用こ醇洗涤两次，直接用于下一歩乳清酸的反应。实施例3取84. 9g尿素、15g固体超强酸S042_/Zr02-Al203，投入IL ニ甲苯中，并滴入2_酮-丁 ニ酸ニこ酯(R=C2H5) 165g，开始加热搅拌，ニ甲苯的混合物中，油浴温度控制在1300C，反应8-24小吋，待反应结束吋，冷却至室温，过滤，滤出的固体超强酸继续使用，将·母液浓缩，即得5-こ氧基甲叉こ内酰脲，反应收率74%。用こ醇洗涤两次，直接用于下一歩乳清酸的反应。实施例4取113g尿素、20g固体超强酸SO42YFe2O3，投入I. 5L甲苯中，并滴入2_酮-丁ニ酸ニこ酯(R=C2H5) 218. 5g，开始加热搅拌，甲苯的混合物中，油浴温度控制在130°C，反应8-24小吋。待反应结束时，冷却至室温，过滤，滤出的固体超强酸继续使用，将母液浓缩，即得5-こ氧基甲叉こ内酰脲，反应收率78%。用こ醇洗涤两次，直接用于下一歩乳清酸的反应。最后应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管參照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围中。
权利要求
1.一种乳清酸中间体5-烷氧基甲叉乙内酰脲的合成方法，包括如下步骤将2-酮-丁二酸二酯加热溶于苯类溶剂中，再缓慢滴入尿素与苯类溶剂、固体超强酸的混合液中，反应温度20-180°C，反应2-24小时；反应结束后，将反应液冷却至室温，过滤，将固体不溶物滤出继续循环使用，母液浓缩，除去溶剂，粗产品用乙醇洗涤，即得目标产物5-烷氧基甲叉乙内酰脲。
2.根据权利I所述的合成方法，其特征在于，所述的2-酮-丁二酸酯的结构如下
3.根据权利I所述的合成方法，其特征在于，所述的固体超强酸为锆系或铁系固体超强酸。
4.根据权利1、2或3所述的合成方法，其特征在于，2-酮-丁二酸二酯尿素固体超强酸的摩尔比为1-4:1-5: I。
5.根据权利I所述的合成方法，其特征在于，所述的苯类溶剂选自苯、甲苯、二甲苯。
全文摘要
本发明公开了一种乳清酸中间体5-烷氧基甲叉乙内酰脲的合成方法，以固体超强酸为催化剂，将固体超强酸、尿素加入到苯类溶剂中，加热，滴加2-酮-丁二酸酯至反应液，搅拌反应，反应完成后，过滤出固体超强酸催化剂循环使用。母液经蒸馏回收溶剂，溶剂可循环使用，得粗产品，洗涤后即得目标产物。与现有技术相比较，本发明具有后处理工艺简单经济，三废少，收率高等优点，是一种新型的合成5-烷氧基甲叉乙内酰脲的方法。
文档编号C07D233/96GK102786478SQ20121031046
公开日2012年11月21日 申请日期2012年8月28日 优先权日2012年8月28日
发明者代立, 廖本仁, 张传好, 顾慧娟, 黄晓云 申请人:上海华谊(集团)公司