二芳基乙内酰脲衍生物、其制备方法、药物组合物和应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开了二芳基乙内酰脲衍生物、其制备方法、药物组合物和应用。本发明提供了一种如式I所示的二芳基乙内酰脲衍生物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢产物、立体异构体、互变异构体、多晶型物或其药物前体，本发明的二芳基乙内酰脲衍生物对于治疗雄激素受体相关疾病，特别是去势耐受型前列腺癌有着良好的效果。
【专利说明】二芳基乙内酰脲衍生物、其制备方法、药物组合物和应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药化学领域，尤其涉及二芳基乙内酰脲衍生物、其制备方法、药物组 合物和应用。
【背景技术】
[0002] 雄激素受体（AR)是一种11万道尔顿（IlOKDa)的蛋白质，是类固醇受体（steroid receptor)的一个成员。和其它类固醇受体相似，AR含有三个结构域：N-端结构域，位于 中央的DNA结合位点和包含核转移信号的结构域，以及含有配体结合位点的C-端结构域。 N-端结构域含一个被称为激活活性Uactivationfunction1)的转录功能位点，不需 要其它结构区，这一转录位点本身就能激活目标基因的转录。C-端含有被称为激活活性 2(activationfunction2)的转录位点，在其配体的激活下能激活其目标基因的转录。无 配体结合的AR主要分布于细胞质中，和热休克蛋白形成复合物。当与雄激素（如睾酮和二 氢睾酮等）结合后，AR从热休克蛋白形成的复合体中被释放出来，进行磷酸化反应，形成二 聚体，并转移到细胞核内，结合到与它相关的DNA片段上，从而刺激其目标基因的转录。配 体结合所激活的雄激素受体的转录活性被认为是由一群被称为共活化子（coactivators) 如SRC-1、TIF-2和AIB-I的蛋白质协调而完成。共活化子能修饰核染色体结构，有助于吸 引和稳定转录子到目标基因上进行转录。而当与抑制剂结合时，共抑制子（corepressors) 如NCoR或SMRT会被吸引来，导致转录受到抑制。
[0003] 具有选择性的AR拮抗剂的主要作用是直接阻止睾酮或二氢睾酮与雄激素受体结 合，阻断雄激素对细胞的作用，使得细胞产生"饥饿"现象，最终促使细胞凋亡。其可用于： 1) 预防、阻止或消除PC(Pr〇StateCancer，前列腺癌）、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、膀胱癌等； 2) 治疗包括良性前列腺肿大、青春痘、秃顶和毛发增生等疾病；3)男性避孕；4)治疗一系列 与男性荷尔蒙相关的失调如性欲过强和性欲失调；5)防止与雄激素减少相关的症状如去 势后的发热；6)专门用于预防或抑制妇女在转性治疗过程中的肌肉增长。
[0004] 治疗PC是AR拮抗剂在临床上的一个最重要的应用。PC在男性恶性肿瘤中高居发 病率第一、死亡率第二，仅2008年美国就有186320个PC新增病例，另有26660病人死亡。 中国的发病率虽低于西方，但随着生活节奏、生活水平和诊断水平的不断提高，PC正呈不断 上升的趋势。此癌是一种进展比较迅速的恶性肿瘤，得不到早期诊治，从发现症状开始，平 均存活期只有3-5年。早期PC能通过手术或化疗得到有效的控制。但对于晚期PC，其一般 治疗策略是基于雄激素及其受体（AR)的抗雄激素疗法，即手术去势治疗（如双侧睾丸切除 术等）和抗雄激素药物治疗。但绝大多数患者经此治疗后，在18-24周会出现病情恶化，即 出现去势耐受型前列腺癌（Castration-ResistantProstateCancer，CRPC)。此时，现有 临床上所使用的抗雄激素药物不再对CRPC具有抑制作用，反而有些药物如氟他胺和比卡 鲁胺对CRPC具有激动作用，有80%的患者最终因CRPC而死亡。进一步的研究表明，雄激素 和它的结合的配体对CRPC的生长是必需的，表明雄激素受体仍是此疾病的重要靶点。但由 于AR表达增加及AR突变等原因，导致现有的抗前列腺癌药物仅有弱的拮抗活性。因此，需 要发展具有更高拮抗活性AR拮抗剂来治疗CRPC。
[0005]近几年来，对二芳基乙内酰脲类AR拮抗剂的研究取得了里程碑式进展，如 MDV3100 (IC5Q = 40nM,LNCaPcell)、ARN-509 等，MDV3100 和ARN-509 的结构式如下所示。
【权利要求】
1. 一种如式I所示的二芳基乙内酰脲衍生物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢产 物、立体异构体、互变异构体、多晶型物或其药物前体，
其中，A环为6?10元芳基或6?10元杂芳基； B环为7?12元稠合杂芳基或氧代的7?12元稠合杂芳基，该7?12元稠合杂芳基 中的杂原子至少有一个为氮原子，R3与该7?12元稠合杂芳基中的氮原子连接； m为A环上取代基Ra的个数,且m个Ra各自独立地为氰基、硝基X1?C4烧基、卤素取 代的C1?C4烧基或卤素，m为2、3或4,且m个Ra彼此之间不完全相同； n为B环上取代基Rb的个数,且n个Rb各自独立地为氢、卤素或C1?C4烧基,n为0、 1、2 或 3 ;
其中R4为氢、羟基、卤素、羧基或C 1?C4烷氧基； 或者，R1、R2和标记为8位的碳相连组成3?6元环烧基或4?6元杂环烧基； R3为氢、卤素、硝基、氰基、氨基、羧基?C4烷基、C1?C4烯基、C 1?C4炔基、C3?C6环烧基、3?6兀杂环烧基、6?10兀芳基、6?10兀杂芳基、
其中R5和R6各自独立地为C1?C4烷基、C 1?C4烯基、C1?C4炔基、C3?C 6环烷基、3? 6元杂环烷基、6?10元芳基或6?10元杂芳基，W为卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、
C3?C6环烧基、3?6兀杂环烧基、6?10 元芳基或6?10元杂芳基，p为1、2、3或4, R7和R8各自独立地为C1?C4烷基； D为氧或硫。
2. 如权利要求1所述的如式I所示的二芳基乙内酰脲衍生物、其药学上可接受的盐、溶 剂化物、代谢产物、立体异构体、互变异构体、多晶型物或其药物前体，其特征在于，所述的A 环中所述的6?10元芳基为苯基；所述的A环中所述的6?10元杂芳基为杂原子为1个 氮原子的6?10元杂芳基。
3. 如权利要求2所述的如式I所示的二芳基乙内酰脲衍生物、其药学上可接受的盐、溶 剂化物、代谢产物、立体异构体、互变异构体、多晶型物或其药物前体，其特征在于，所述的A 环中所述的6?10元杂芳基为吡啶基。
4. 如权利要求1所述的如式I所示的二芳基乙内酰脲衍生物、其药学上可接受的盐、溶 剂化物、代谢产物、立体异构体、互变异构体、多晶型物或其药物前体，其特征在于，所述的B 环中所述的7?12元稠合杂芳基中杂原子为氮，且杂原子的个数为1?3个。
5. 如权利要求4所述的如式I所示的二芳基乙内酰脲衍生物、其药学上可接受的盐、溶 剂化物、代谢产物、立体异构体、互变异构体、多晶型物或其药物前体，其特征在于，所述的B 环中所述的7?12元稠合杂芳基为吲唑基、异喹啉基、喹啉基、喹唑啉基或氮杂吲唑基；所 述的B环中所述的氧代的7?12元稠合杂芳基为异喹啉酮基或喹唑啉酮基。
6. 如权利要求5所述的如式I所示的二芳基乙内酰脲衍生物、其药学上可接受的盐、溶 剂化物、代谢产物、立体异构体、互变异构体、多晶型物或其药物前体，其特征在于，所述的B 环为吲唑基、异喹啉基、喹啉基、异喹啉酮基、喹唑啉酮基、喹唑啉基或氮杂吲唑基。
7. 如权利要求6所述的如式I所示的二芳基乙内酰脲衍生物、其药学上可接受的盐、溶 剂化物、代谢产物、立体异构体、互变异构体、多晶型物或其药物前体，其特征在于，所述的
8. 如权利要求7所述的如式I所示的二芳基乙内酰脲衍生物、其药学上可接受的盐、 溶剂化物、代谢产物、立体异构体、互变异构体、多晶型物或其药物前体，其特征在于，所述
9. 如权利要求1所述的如式I所示的二芳基乙内酰脲衍生物、其药学上可接受的盐、溶 剂化物、代谢产物、立体异构体、互变异构体、多晶型物或其药物前体，其特征在于，所述的 卤素取代的C1?C4烷基为三氟甲基。
10. 如权利要求1所述的如式I所示的二芳基乙内酰脲衍生物、其药学上可接受的盐、 溶剂化物、代谢产物、立体异构体、互变异构体、多晶型物或其药物前体，其特征在于，所述 的m个Ra为至少2个Ra在A环上相邻取代，且其中一个Ra与如式I所示的二芳基乙内酰 脲衍生物中标记为10位的氮形成对位取代。
11. 如权利要求10所述的如式I所示的二芳基乙内酰脲衍生物、其药学上可接受的盐、 溶剂化物、代谢产物、立体异构体、互变异构体、多晶型物或其药物前体，其特征在于，当其 中一个Ra与如式I所示的二芳基乙内酰脲衍生物中标记为10位的氮形成对位取代时，该 Ra为氰基或氯。
12. 如权利要求1所述的如式I所示的二芳基乙内酰脲衍生物、其药学上可接受的盐、 溶剂化物、代谢产物、立体异构体、互变异构体、多晶型物或其药物前体，其特征在于，所述 的n个Rb各自独立地为氟、氯、溴或C1?C4烷基，n为0、1或2。
13. 如权利要求12所述的如式I所示的二芳基乙内酰脲衍生物、其药学上可接受的盐、 溶剂化物、代谢产物、立体异构体、互变异构体、多晶型物或其药物前体，其特征在于，Rb中 所述的C1?C4烧基为甲基。
14. 如权利要求1所述的如式I所示的二芳基乙内酰脲衍生物、其药学上可接受的盐、 溶剂化物、代谢产物、立体异构体、互变异构体、多晶型物或其药物前体，其特征在于，如式I 所示的二芳基乙内酰脲衍生物中标记为7位的氮与所述的B环中不含杂原子的芳香环或者 含最少杂原子的环连接。
15. 如权利要求1所述的如式I所示的二芳基乙内酰脲衍生物、其药学上可接受的盐、 溶剂化物、代谢产物、立体异构体、互变异构体、多晶型物或其药物前体，其特征在于，所述 的R4中所述的C1?C4烷氧基为甲氧基或乙氧基。
16. 如权利要求1所述的如式I所示的二芳基乙内酰脲衍生物、其药学上可接受的盐、 溶剂化物、代谢产物、立体异构体、互变异构体、多晶型物或其药物前体，其特征在于，当R1、 R2和标记为8位的碳相连组成3?6元环烷基或4?6元杂环烷基时，所述的3?6元环 烷基为环丙基、环丁基或环戊基，所述的4?6元杂环烷基为氧杂环丁基、氮杂环丁基、四氢 呋喃基、吡咯烷基、二氧六环基、哌啶基或N-甲基哌啶基。
17. 如权利要求1所述的如式I所示的二芳基乙内酰脲衍生物、其药学上可接受的盐、 溶剂化物、代谢产物、立体异构体、互变异构体、多晶型物或其药物前体，其特征在于，所述 的R3、R5、R6或W中所述的6?10元芳基为苯基；所述的R 3、R5、R6或W中所述的6?10元 杂芳基为杂原子为1个氮原子的6?10元杂芳基。
18. 如权利要求17所述的如式I所示的二芳基乙内酰脲衍生物、其药学上可接受的盐、 溶剂化物、代谢产物、立体异构体、互变异构体、多晶型物或其药物前体，其特征在于，所述 的R3、R5、R6或W中所述的6?10元杂芳基为吡啶基。
19. 如权利要求1所述的如式I所示的二芳基乙内酰脲衍生物、其药学上可接受的盐、 溶剂化物、代谢产物、立体异构体、互变异构体、多晶型物或其药物前体，其特征在于，所述 的R3、R5或R6中所述的C1?C4烷基为甲基、乙基、丙基或叔丁基。
20. 如权利要求1所述的如式I所示的二芳基乙内酰脲衍生物、其药学上可接受的盐、 溶剂化物、代谢产物、立体异构体、互变异构体、多晶型物或其药物前体，其特征在于，所述 的R3、R5或R6中所述的C1?C4烯基为乙烯基、丙烯基或烯丙基。
21. 如权利要求1所述的如式I所示的二芳基乙内酰脲衍生物、其药学上可接受的盐、 溶剂化物、代谢产物、立体异构体、互变异构体、多晶型物或其药物前体，其特征在于，所述 的R3、R5或R6中所述的C1?C4炔基为乙炔基或丙炔基；所述的R 3、R5、R6或W中所述的C3? C6环烷基为环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基或环己烷基；所述的R3、R5或R 6中所述的3?6元 杂环烷基为氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基；所述的W中3?6元杂环烷基
22.如权利要求1所述的如式I所示的二芳基乙内酰脲衍生物、其药学上可接受的盐、 溶剂化物、代谢产物、立体异构体、互变异构体、多晶型物或其药物前体，其特征在于，所述 的如式I所示的二芳基乙内酰脲衍生物为如式II、III、IV-i、IV-ii、V、VI、VII、VIII、IX、 X或XI所示的化合物：
其中，各取代基的定义均同权利要求1?21中任一项所述。
23.如权利要求1所述的如式I所示的二芳基乙内酰脲衍生物、其药学上可接受的 盐、溶剂化物、代谢产物、立体异构体、互变异构体、多晶型物或其药物前体，其特征在于， 所述的如式I所示的二芳基乙内酰脲衍生物为如式XII-i、XII-ii、XII-iii、 XII-iiiii>XII-iiiiii>XII-iiiiiii>XII-iiiiiiiiiiJcXII-iiiiiiiii ：
者，化合物T为酰化试剂或者磺酰化试剂；其他各基团的定义均同权利要求1?24中任一 项所述。
26. 如权利要求1?24中任一项所述的如式I所示的二芳基乙内酰脲衍生物、其药学 上可接受的盐、溶剂化物、代谢产物、立体异构体、互变异构体、多晶型物或其药物前体在制 备治疗雄激素受体相关疾病的药物中的应用。
27. 如权利要求26所述的应用，其特征在于，所述的雄激素受体相关疾病为前列腺癌、 乳腺癌、前列腺增生、多毛症、粉刺、秃头、肌肉衰竭、性腺功能衰弱、骨质疏松症、胆固醇过 高、男性不育、男性性功能不良、贫血肥胖、性欲望低下和忧郁症中的一种或多种。
28. 如权利要求27所述的应用，其特征在于，所述的前列腺癌为去势耐受型前列腺癌。
29. -种药物组合物，其特征在于含有治疗有效量的如权利要求1?24中任一项所述 的如式I所示的二芳基乙内酰脲衍生物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢产物、立体 异构体、互变异构体、多晶型物或其药物前体，以及药学上可接受的一种或多种药用辅料； 所述的治疗有效量为质量百分含量为1 %?99% ;所述的质量百分含量为如式I所示的 二芳基乙内酰脲衍生物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢产物、立体异构体、互变异构 体、多晶型物或其药物前体，占药物组合物总质量的百分比；所述的药物组合物中各组份的 质量百分含量之和为100%。
【文档编号】A61K31/444GK104341396SQ201410389711
【公开日】2015年2月11日 申请日期:2014年8月8日 优先权日:2013年8月8日
【发明者】万惠新, 夏广新, 沈竞康, 许志勇, 许振民, 石辰, 马珂, 段文虎, 林逸鹏, 姚珊燕 申请人:上海医药集团股份有限公司, 中国科学院上海药物研究所